三氟甲基取代的稠合嘧啶类及其用图
【专利说明】三氟甲基取代的稠合嘧啶类及其用途
[0001] 本发明涉及新型三氟甲基取代的稠合嘧啶类、其制备方法、其单独或组合用于治 疗和/或预防疾病的用途，以及涉及其制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/ 或预防心血管疾病的药物的用途。
[0002] 哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷一磷酸（cGMP)。其与一氧化 氮（N0) -起形成NO/cGMP系统，一氧化氮由内皮释放并且传递激素和机械信号。鸟苷酸环 化酶催化从鸟苷三磷酸（GTP)到cGMP的生物合成。目前已知的该族的代表物可以根据结 构特征或根据配体类型分为两组：可由利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶和可由N0激发 的可溶性鸟苷酸环化酶。所述可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元构成，并且极有可能每个 异源二聚体包含一个血红素，其是调节器中心的一部分。这对于活化机制来说是极其重要 的。N0能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加所述酶的活性。相反，不含血红素的制 剂不能被N0所激发。一氧化碳（C0)也能够结合至血红素的铁中心原子，其中C0的激发作 用明显小于N0的激发作用。
[0003] 通过cGMP的形成，以及由于磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的结果调节，鸟苷 酸环化酶在不同生理过程中起到重要作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖中，在血小 板凝集和血小板粘附中和在神经元信号传递中，以及在基于上述过程中断的病症中。在病 理生理条件下，NO/cGMP系统可能受到抑制，这可导致例如高血压、血小板激活、增加的细 胞增殖、内皮功能障碍、动脉硬化、心、绞痛、心、力衰竭、心、肌梗死、形成血栓、中风和性功能障 碍。
[0004] 由于可预期的高效率和低水平的副作用，针对影响生物体内的cGMP信号途径的 用于这类病症的可能的N0非依赖性治疗是一种有前景的方法。
[0005] 迄今，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗刺激，仅使用其作用基于N0的化合物诸如 有机硝酸酯。后者通过生物转化形成，并且通过攻击血红素的铁中心原子来活化可溶性鸟 苷酸环化酶。除了副作用外，耐受性的发展也是这种治疗类型的决定性缺点。
[0006] 若干年前，已经报道了一些直接激发可溶性鸟苷酸环化酶（S卩，不预先释放N0)的 物质，例如3-(5'_羟甲基-2'-呋喃基）-1-苄基吲唑[YC-l;Wu等人，Blood84(1994)， 4226;MUlsch等人，Brit.J.Pharmacol. 120(1997)，681]。最近的可溶性鸟苷酸环化酶 的刺激剂主要包括尤其是BAY41-2272、BAY41-8543 和Riociguat(BAY63-2521)(参 见，例如，StaschJ.-P.等人，TfeK.2006; 5: 755-768;StaschJ.-P. 等人，2009; 4: 853-865.StaschJ.-P.等人，2011; 123: 2263-2273)〇
[0007] 作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，W0 00/06568和W0 00/06569描述了稠合吡 唑衍生物，和W0 03/095451描述了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。Ε·M.Becker 等人，層1 (13)，2001中描述了具有苯基酰胺取代基的3-嘧啶基吡唑并吡 啶。W0 2004/009590描述了用于治疗ZNS病症的具有取代的4-氨基嘧啶类的吡唑并吡啶类 化合物。W0 2010/065275和W0 2011/149921公开了取代的吡咯并-和二氢吡啶并嘧啶类作 为sGC激活剂。作为sGC刺激剂，W0 2012/004259描述了稠合氨基嘧啶类，W0 2012/004258、 TO2013/004785和WO2013/030288描述了稠合嘧啶类和三嗪类。WO2012/28647描述了 用于治疗心血管疾病的具有各种氮杂杂环的吡唑并吡啶类化合物。
[0008] 本发明的目的是提供作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂并且与现有技术已知的 化合物相比具有相同或改进的治疗特性(例如在它们的体内性质方面，例如它们的药物代 谢动力学和药效学行为和/或它们的代谢性质和/或它们的剂量-活性关系，和/或他们 的副作用性质）的新物质。
[0009] 本发明提供具有以下系统命名和结构式（I)的化合物：2-{5_氟-l-[(3-氟吡 啶-2-基）甲基]-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-3-基}-5-甲基-5-(三氟甲基）-4-[(3, 3, 3-三 氟丙基）氨基]-5, 7-二氢-6H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-6-酮
及其N-氧化物、盐类、溶剂合物、所述N-氧化物的盐类，以及所述N-氧化物和盐类的 溶剂合物。
[0010] 本发明的化合物是式（I)、（Ι-A)和（I-B)的化合物及其盐类、溶剂合物以及盐类 的溶剂合物，由下文中所述式的式（I)、（Ι-A)和（I-B)所涵盖的化合物及其盐类、溶剂合物 以及盐类的溶剂合物，以及由下文中作为实施方案所述的式（I)、（Ι-A)和（I-B)所涵盖的 化合物及其盐类、溶剂合物以及盐类的溶剂合物，条件是下文中所述式（I)、（I-A)和（I-B) 所涵盖的化合物并非已经为盐类、溶剂合物以及盐类的溶剂合物。
[0011] 在本发明上下文中优选的盐类为本发明化合物的生理上可接受的盐类。还包括不 仅其自身适于药物用途，而且还可用于，例如本发明化合物的分离或纯化的盐类。
[0012] 本发明化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐 酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、 甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马 来酸盐和苯甲酸盐。
[0013] 本发明化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并且优选碱金属盐 (例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及衍生自氨或含有1至16个碳原子的 有机胺的铵盐，例如并且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、 三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨 酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
[0014] 在本发明上下文中，溶剂合物指的是本发明化合物的以下形式：其（固态或液态） 通过与溶剂分子配位而形成络合物。水合物是其中所述配位与水进行的特定形式的溶剂合 物。在本发明上下文中，优选的溶剂合物为水合物。
[0015] 本发明化合物可以以不同的立体异构体形式存在，S卩，以构型异构体形式存在。因 此，本发明包括对映异构体和它们的混合物。可用已知方式从所述对映异构体的此类混合 物中分离出立体异构上一致的成分；为此，优选使用色谱法，特别是基于手性相的HPLC色 谱法。
[0016] 如果本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在，则本发明包括所有的互变异 构体形式。
[0017] 本发明还包括本发明化合物的所有适合的同位素变体。在本文中，本发明化合物 的同位素变体应被理解为意指如下的化合物：其中在本发明化合物内的至少一个原子被交 换为具有相同原子序数的另一原子，但是与在自然界中通常或主要存在的原子质量相比， 该另一原子具有不同的原子质量。可结合入本发明化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、 磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2h(氖)、3H(氣)、13C、14C、15N、170、1s0、32P、33P、33S、34S、35S、 36S、18F、36Cl、S2Br、123I、124I、129I和1311。本发明化合物的特定同位素变体，例如，特别是其中 已经结合一种或多种放射性同位素的同位素变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的 活性组分分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有 3H或14C同位素的化合物特别 适用于此目的。此外，由于所述化合物的更高的代谢稳定性，同位素(例如氘)的结合可导致 特定的治疗性益处，例如延长体内的半衰期或减少需要的活性剂量；因此，在一些情况下， 本发明的化合物的此类修饰也构成本发明的优选实施方案。通过使用各个反应物和/或起 始化合物的对应同位素修饰，根据本领域技术人员已知的方法，例如根据下文中描述的方 法以及在具体实施例中描述的方法可制备本发明化合物的同位素变体。
[0018] 此外，本发明还包括本发明化合物的前药。本文的术语"前药"表示如下的化合 物：其本身可有生物学活性或无活性，但是其在体内停留期间可以被转化为(例如通过代谢 或水解）本发明的化合物。
[0019] 在本发明的上下文中，术语"治疗(名词或动词）"包括抑制、延迟、阻碍、缓和、减 弱、限制、减轻、阻止、抵御或治愈疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类状态和/或 这类状态的症状的发生、病程或进展。术语"疗法（therapy)"在本文中应被理解为与术语 "治疗"同义。
[0020] 在本发明的上下文中，术语"防治"、"预防"或"防止"作为同义词使用，并且是指 避免或减小以下风险：感染、经历、患有或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题，或者这类 状态和/或这类状态的症状的发生或进展。
[0021] 疾病、病症、障碍、损伤或健康问题的治疗或预防可以是部分的或完全的。
[0022] 在本发明上下文中，优选具有以下系统命名和结构式（Ι-A)的化合物（I)的 对映异构体：（5R) -2- {5-氟-1- [ (3-氟吡啶-2-基）甲基]-1H-吡唑并[3, 4-b]吡 啶-3-基} -5-甲基-5-(三氟甲基）-4- [ (3, 3, 3-三氟丙基）氨基]-5, 7-二氢-6H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶-6-酮
及其盐类、溶剂合物和盐类的溶剂合物。
[0023] 在本发明上下文中，优选具有以下系统命名和结构式（I-B)的化合物（I)的 对映异构体：（5S) -2- {5-氟-1- [ (3-氟吡啶-2-基）甲基]-1H-吡唑并[3, 4-b]吡 啶-3-基} -5-甲基-5-(三氟甲基）-4- [ (3, 3, 3-三氟丙基）氨基]-5, 7-二氢-6H-吡咯 并[2, 3-d]嘧啶-6-酮
及其盐类、溶剂合物和盐类的溶剂合物。
[0024] 本发明还提供用于制备本发明式（I)的化合物的方法，其特征在于，使用亚硝酸 异戊酯和卤素等价物在惰性溶剂中将式（Π)的化合物
转化为式（III)的化合物
然后在惰性溶剂中，任选在合适的碱的存在下，使式（III)的化合物与式（IV)的化合 物反应
以获得式（I)的化合物
和任选将得到的式（I)的化合物任选地用合适的（i)溶剂和/或（ii)酸或碱转化为 其溶剂合物、盐类和/或盐类的溶剂合物。
[0025] 方法步骤（II) - (III)在有或没有溶剂下实施。合适的溶剂是在反应条件下为 惰性的所有有机溶剂。优选的溶剂是二噁烷。
[0026] 反应（II) - (III)通常在+20°C至+100°C的温度范围内实施，优选在+50°C至 +KKTC的范围内，任选在微波中实施。所述反应可以在标准、升高或降低的压力(例如在0.5 至5巴的范围内）下实施。通常使用标准压力。
[0027] 在反应（II) - (III)中，合适的卤素源为，例如，二碘甲烷或碘化铯、碘和碘化亚 铜（I)或溴化酮（II)的混合物。
[0028] 用于方法