一种柳氮磺吡啶的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及柳氮横化晚的技术领域，尤其设及一种柳氮横化晚的合成方法。
【背景技术】
[0002] 柳氮横化晚（SASP)，又名为5-[对-(2-化晚胺横酷基）苯]偶氮水杨酸。分子式 为。化4N4O5S，分子量：398. 39。其分子结构式如下：
[0003]
[0004] SASP主要用于治疗非特异性溃瘍性结肠炎，本品对结缔组织有特别的亲和力，并 W肠壁中释放横胺化晚和5-氨基水杨酸而起治疗作用，临床还用于治疗风湿性关节炎。该 产品尽管是老产品，但市场需求仍很大，尤其是对其质量要求越来越高。 阳0化]现有技术中，但对其制备方法的研究披露甚少。英国专利GB11296655公开了一 种柳氮横化晚的合成方法，该方法W4- (4-乙酷氧基-3-幾基甲氧基苯基偶氮）-苯横酷氯 (化合物5)为起始原料，在化晚作用下和2-氨基化晚缩合生成化合物6,然后化合物6在 盐酸作用下水解生成1，合成路线具体如下：
[0006]
[0007] 此方法的起始原料4- (4-乙酷氧基-3-幾基甲氧基苯基偶氮）-苯横酷氯目前没 有市售且合成较为困难方法，来源较少；另外，该方法由于存在水解反应，其收率和产品的 纯度不够理想。
【发明内容】
[0008] 有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于针对现有技术所存在的不足而提供一 种柳氮横化晚的制备方法，经该制备方法原料易得并且得到的提纯产品的纯度较高和收 率。
[0009] 本发明所要解决的技术问题可W通过W下技术方案来实现：
[0010] 一种柳氮横化晚的制备方法，包括W下步骤： W11] (1)将横胺化晚在溶解有催化剂盐酸和重氮化试剂亚硝酸钢的水溶液中发生重氮 化反应，得到重氮盐（A)，反应式如下，
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I: I：
[0013] (2)将所述化合物A与水杨酸在氨氧化钢水溶液中发生偶合反应，得到柳氮横化 晚粗品度）
[0014]
[0015] (3)向柳氮横化晚粗品度）中加入由二甲基亚讽和水所组成的混合液，而后加入 碱，使其溶解形成第一溶液；所述柳氮横化晚粗品、二甲基亚讽、水的质量比为1 :6~9 : 2~3 ;所述碱的加入量为W使得所述第一溶液的抑值为8~10的用量；
[0016] (4)向步骤（3)中的第一溶液中加入酸W调节第一溶液的抑值为1~3,保溫，而 后冷却至0~5°C，过滤，在25~35°C条件下得到第一晶体；
[0017] 妨将步骤妨的粗晶体加入于水中，在加入碱的条件下使其溶解，得到抑值为 8~10的第二溶液，第二溶液经脱色，过滤后，加入酸至抑值为1~3,在25~35°C条件下 析出第二晶体，干燥第二晶体，得到柳氮横化晚纯品。
[0018] 前述步骤（1)中，催化剂盐酸和重氮化试剂亚硝酸钢的用量在本发明中无特殊限 定。例如，较佳地，W横胺化晚的物质量为1计，盐酸的物质量为3~5,亚硝酸钢的物质量 为1.06~1.14。为提供该反应的收率，反应溫度控制在ο~5°C。溫度过高容易导致产物 重氮化盐不太稳定。于此溫度下，反应时间W15~30min为宜。时间超过30min收率几乎 不会继续增大。
[0019] 重氮化反应结束后，可不对反应液进行分离操作。可将反应得到的混合液直接添 加至下步的反应中。
[0020] 前述步骤似中，基于提高总收率之目的，W横胺化晚的物质量为1计，水杨酸的 物质量为1~1. 5,优选为1. 3。氨氧化钢的用量根据水和反应抑的不同而做出相应的调 节。运里，反应抑较好地为10~11。偶合反应的溫度W5~10°C为宜，于此溫度下反应 时间为1~化。
[0021] 前述步骤（2)中，还包括采用从偶合反应的反应产物中分离出柳氮横化晚粗品； 所述分离具体为：将所得偶合反应产物液中加入有机溶剂，再加入酸调节抑至酸性，而后 降溫至析出晶体，该晶体为柳氮横化晚粗品。 阳02引所述有机溶剂选自THF、DMF、丙酬中的任意一种或两种W上的混合。
[0023] 所述再加入酸调节pH至酸性的pH为2. 5~3. 5。
[0024] 所述而后降溫至析出晶体的溫度为25~35 °C。
[00巧]所述酸为盐酸、硫酸或硝酸。 阳0%] 前述步骤（3)中，形成第一溶液的溫度为60~80°C。
[0027] 前述步骤（3)、巧）中，所述碱氨氧化钢或/氨氧化钟。
[0028] 前述步骤（4)中，所述保溫的溫度为60~80°C，时间为0. 5~化。
[0029] 前述步骤（4)、（5)中，所述酸选自硝酸、盐酸、硫酸中的一种或任意两种W上的混 合。
[0030] 前述步骤巧）中，所述脱色的溫度为65~75 °C。
[0031] 前述步骤巧）中，所述脱色采用活性炭脱色，所述活性炭的用量为占第一晶体质 量的5~10%。
[0032] 本发明的合成方法中，W横胺化晚为起始原料，由先至后依次经重氮化反应、偶合 反应，得到柳氮横化晚。重氮化反应-偶合反应具有较高的转化率且副反应较少，由此提高 产品的纯度，保证了收率。同时采用特殊的纯化方法，进一步提高了产品的纯度和收率。另 夕F，横胺化晚来源易得，降低了生产成本，具有较大的工业生产价值。
【具体实施方式】
[0033] 下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
[0034] 实施例1
[0035] 在反应瓶中置入横胺化晚、物质量为3的盐酸（W横胺化晚的物质量为1计），揽 拌使之溶解。控溫至〇°C，开始滴入由物质量为1. 14的亚硝酸钢（W横胺化晚的物质量为 1计）配置的水溶液，使之反应30min，得到含重氮盐中间体的溶液，将此命名为A。
[0036] 在反应瓶中置入物质量为1的水杨酸和部分氨氧化钢（W横胺化晚的物质量为1 计）。待控溫至5°C后，将上述A慢慢开始滴入至上述反应瓶中，并同时滴加剩余氨氧化钢 溶液W控制反应液的抑值为10,使反应启动。该氨氧化钢的用量为2 (W横胺化晚的物质 量为1计）。待反应化，停止反应，向反应混合液中加入丙酬，再加入盐酸调节抑至2. 5,升 溫回流一段时间。再降溫至25°CW析出晶体。过滤出该晶体得到柳氮横化晚粗品。
[0037] 将lOg柳氮横化晚粗品、40g二甲基亚讽、30g水置入250ml烧瓶中，并加入氨氧化 钢固体至混合液抑为8,在加热使得烧瓶中的混合液溫度至60°C，使其充分溶解。待其溶 解后，滴加盐酸W调节该该溶液的抑值为1，在60°C下保溫化后，而后冷却至(TC，过滤，得 到粗晶体。然后，将粗晶体加入至水中，并加入氨氧化钢固体，加热至至60°C，使其溶解W使 得该溶液抑值为8,再由先至后依次进行在65°C采用5g活性炭进行脱色，过滤，再滴加入 盐酸至抑值为1W析出晶体，干燥该晶体即得到柳氮横化晚纯品。
[0038] 本例收集到柳氮横化晚纯品9. 25g，收率为92. 5%，经HLPC测试纯度为99. 3%。
[0039] 实施例2 W40] 在反应瓶中置入横胺化晚、物质量为5的盐酸（W横胺化晚的物质量为1计），揽 拌使之溶解。控溫至5°C，开始滴入由物质量为1. 06的亚硝酸钢（W横胺化晚的物质量为 1计）配置的水溶液，使之反应15min，得到含重氮盐中间体的溶液，将此命名为A。
[0041] 在反应瓶中置入物质量为1. 5的水杨酸和部分氨氧化钢（W横胺化晚的物质量为 1计）。待控溫至10°c后，将上述A慢慢开始滴入至上述反应瓶中，并同时滴加剩余氨氧化 钢溶液W控制反应液的抑值为11，使反应启动。该氨氧化钢的用量为6 (W横胺化晚的物 质量为1计）。待反应比，停止反应。向反应混合液中加入DMF，再加入硫酸调节抑至3. 5， 升溫回流一段时间。再降溫至30°CW析出晶体。过滤出该晶体得到柳氮横化晚粗品。 阳0创将lOg柳氮横化晚粗品、90g二甲基亚讽、20g水置入250ml烧瓶中，并加入氨氧化 钢固体至混合液抑为10,在加热使得烧瓶中的混合液溫度至80°C，使其充分溶解。待其溶 解后，滴加盐酸W调节该该溶液的抑值为3,在80°C下保溫0.化后，而后冷却至5°C，过滤， 得到粗晶体。然后，将粗晶体加入至水中，并加入氨氧化钢固体，加热至至80°C，使其溶解W 使得该溶液抑值为10,再由先至后依次进行在75°C采用lOg活性炭进行脱色、过滤，再滴 加入盐酸至抑值为3W析出晶体，干燥该晶体即得到柳氮横化晚纯品。
[0043]本例收