一种含有4-氨基吡唑结构的jak激酶抑制剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有4-氨基吡唑结构的JAK激酶抑制剂及其制备方法和应用， 属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
【背景技术】
[0002] JAK激酶是一组细胞内的非受体的酪氨酸激酶，在炎症调节、血液生成、及肿瘤发 生中起到了很重要的生理作用。在JAK-Stat信号通路中，JAK激酶作为一种重要的媒介 将上游的信号因子如干扰素、细胞因子、生长因子、G蛋白偶联受体等反馈的生物信息传 递到下游的信号通路中去从而调苄基因的表达。JAK激酶含有4种亚型，即JAK1，JAK2， JAK3,TYK2.其中，JAK1和JAK3能够调节与免疫功能相关的白介素因子（ILs)，JAK2则能 调节与骨髓细胞及红细胞生成相关的各种细胞因子和生长因子如巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)、红细胞生成素（ΕΡ0)等，TYK2则主要调节与病毒及细菌感染相关的多种细胞因 子如干扰素（INF)及各种白介素等。在临床疾病中，JAK2的表达异常会导致严重的骨髓增 生瘤，JAK3的过度表达则会引发各种免疫系统的疾病，如严重联合免疫缺陷（SCID)，TYK2 的异常表达则会部分损害抗病毒和细菌的免疫力。
[0003] 因此，JAK激酶抑制剂在血液紊乱、骨髓增生及免疫缺陷等疾病中作为一种非常重 要的治疗方法。迄今为止，JAK激酶抑制剂上市的仍然不多。最早上市的是辉瑞（Pfizer) 公司研发的托法替尼（Tofacitinib)于2012年被FDA批准上市用于治疗风湿性关节炎，继 而Incyte公司研发的鲁索替尼（Ruxolitinib)于2013年上市用于治疗骨髓纤维化。礼来 公司（Lilly)和Incyte公司共同研发的Baricitinib有望在2015年上市。尽管鲁索替尼 和托法替尼的成功上市，但是这两种药物都具有严重的与免疫和血液相关的副作用。
[0004]
[0005] 为此我们以鲁索替尼作为先导化合物，在此基础上合成了一系列含有4-氨基吡 唑环骨架的JAK激酶抑制剂。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术的不足，本发明提供了一种含有4-氨基吡唑结构的JAK激酶抑制 剂，本发明还提供了上述化合物的制备方法和用途。
[0007] 本发明的技术方案为：
[0008] -、含有4-氨基吡唑结构的JAK激酶抑制剂
[0009] 本发明含有4-氨基吡唑结构的JAK激酶抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构 体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，具有如下通式I或II所示的结 构：
[0010]
[0011] 其中：
[0012] 是氣、环烷基、烷基或芳基；
[0013] R2是氣、环烷基、烷基或芳基；
[0014] R3是氢、环烷烃、烷基或芳基；
[0015] 芳杂环主要包括啼啶环、啦略并啼啶环、噪呤环、啦唑并啼啶环、咲喃并啼啶环、噻 吩并嘧啶环或喹唑啉。
[0016] *是立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。
[0017] 优选的，&是氢、C1-C6烷基、环丙烷、环戊烷或环己烷；R2是氢、C1-C6烷基、环丙 烧、环戊烧或环己烧；私是C1-C6烷基或芳基；
[0018] 更为优选的，上述化合物是下列之一：
[0019] 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环戊烷基丙腈（16a)、
[0020] 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙腈（16b)、
[0021] 2-(4-(1-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑））-环己烷基乙腈（16c)、
[0022] 2-(4-(1-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑））-环戊烷基乙腈（16d)、
[0023] 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环戊烷基丙酰胺（17a)、
[0024] 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17b)、
[0025] 2-(4-(1-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑））-环己烷基乙酰胺（17c)、
[0026] 2-(4-(1-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑））-环戊烷基乙酰胺（17d)、
[0027] 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基-N-正丙基丙酰胺 (17e)、
[0028] 3- (4- (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基-N-异丁基丙酰胺 (17f)、
[0029] 3-(4-喹唑啉-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17g)、
[0030] 3- (4-9H-嘌呤-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17h)、
[0031] 3-(4-(7H-噻吩并[2,3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17i)、
[0032]3-(4-(1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17j)、
[0033]3-(2-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17k)、
[0034] 3-(2-(4-甲胺基-5-氯嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（171)、
[0035] 3-(2-(4-甲胺基-5-三氟甲基嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17m)、
[0036]3-(2-(4-对氯苯胺基-5-氯嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基丙酰胺（17η)、
[0037] 3- (4- (7Η-噻吩并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基-Ν-异丁基丙酰胺 (17〇)、
[0038]3- (4-喹唑啉-4-氨基吡唑）-3-环己烷基-N-异丁基丙酰胺（17p)、
[0039] 3-(2-(4-甲胺基-5-氯嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环戊烷基丙酰胺（17q)或
[0040] 3- (2- (4-甲胺基-5-氯嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环己烷基-N-正丙基丙酰胺 (17r)〇
[0041] 二、含有4-氨基吡唑结构的JAK激酶抑制剂的制备方法
[0042] 本发明含有4-氨基吡唑环骨架的JAK激酶抑制剂的制备方法，为下列方法之一：
[0043]( -）以4-氯-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶为起始原料，经三甲基硅基乙氧甲基保护 基保护生成中间体2,中间体2与4-氨基吡唑的发生亲核取代得到中间体3,不同的醛或者 酮与氰甲基磷酸二乙酯通过维蒂希反应反应得到中间体5,中间体5和中间体3通过迈克尔 加成得到中间体6 ;中间体6在路易斯酸中温和地脱去三甲基硅基乙氧甲基保护基得到终 产物16。
[0044] 反应式如下：
[0045]
[0046] 其中，&，R2如上述通式I中所述；
[0047] 上述反应式中的试剂和条件：（a)，2-氯甲氧基乙基三甲基硅烷，N，N-二甲基乙酰 胺，0°(：，411;〇3)，4-氨基吡唑州，1二异丙基乙胺，正丁醇，150°(：，2-31 1，微波；（(3)，叔丁 醇钾，四氢呋喃，室温，反应过夜；（d)，1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，乙腈，65°C，5-6 天；（e)，四氟硼基锂，乙腈/水，90°C，5-6天。
[0048] 以化合物16a为例，具体制备步骤如下：
[0049] 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基吡唑）-3-环戊烷基丙腈（16a)的制备 方法，步骤如下：
[0050] (1)4-氯-7-((2-三甲基硅基乙氧基）甲基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶（2)的制 备
[0051] 在冰浴条件下，将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2. 0g溶于N，N-二甲基乙酰胺 50mL中，将NaH0. 58g分批多次加入到溶液中搅拌15分钟，然后再在反应液中加入2-氯甲 氧基乙基三甲基硅烷2. 2g，并保持温度在5°C以下继续反应4h ;用氯化铵的饱和溶液终止 反应，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用水，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫 酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物；用石油醚：乙酸乙酯=50:1体积比的硅 胶柱层析纯化即可得到中间体2.为无色液体2. 6g，收率：70% ;
[0052] (2) 4- (1H-吡唑-4-胺基）-7- ((2-三甲基硅基乙氧基）甲基）-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶（3)的制备
[0053] 将中间体20. 2g及4-胺基吡唑0.llg溶于正丁醇，在溶液中加入0. 27g的N，N-二 异丙基乙胺，在微波150°C下反应2h，反应结束后，将溶剂用减压旋转蒸发仪蒸干即得到 粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇=20:1体积比得到化合物3,为黄色固体 〇· 15g,产率：65% ;
[0054] (3) 3-环己烷丙烯腈（5a)的制备
[0055] 在冰浴条件下，将氰甲基磷酸二乙酯5. 9g溶于无水四氢咲喃100mL，再在溶液中 分批多次加入叔丁醇钾5. 6g，在室温条件下搅拌三小时；再将温度降到0°C，向上述反应 液滴环戊烷甲醛，室温反应过夜；TLC检测反应完全后，加入氯化铵的饱和溶液100ml淬灭 反应，蒸除溶剂后，将残余物用乙酸乙酯萃取，用水、饱和氯化钠溶液各100mL洗涤有机相 3次；有机相用无水无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂即得到粗品；粗品用石油醚： 乙酸乙酯=80:1体积比的硅胶柱层析纯化即可得到中间体5a，为无色液体2. 5g，收率： 67% ；
[0056] (4) 3-(4-(7-((2-三甲基硅基乙氧基）甲基）-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4-氨基 吡唑）-3-环戊烷基丙腈（6a)的制备
[0057] 将化合物30. 15g与化合物5a0. 14g溶于乙腈30mL，向上述溶液中加入1，8_二氮 杂二环十一碳-7-烯0. 10g后65°C反应5-6天，蒸除溶剂后用乙酸乙酯溶解，用水，柠檬酸 水溶液，饱和氯化钠溶液各100mL洗涤3次；有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除 溶剂；粗品经柱纯化二氯甲烷/甲醇80:1后得到化合物6a，为黄色固体0. 10g，产率：37%;
[0058] (5) 3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶）-4_氨基吡唑）-3_环戊烷基丙腈（16a)的制 备
[0059] 将化合物6a0. 10g溶于20mL