用于牙釉质防护的嵌段共聚物的制作方法
【专利说明】用于牙釉质防护的嵌段共聚物
[0001]相关申请交叉引用 本申请请求于2012年11月9日提交的美国临时申请序列号61/724736和于2013年3月13 日提交的美国临时申请序列号61/780199的权益。以上申请的公开内容以引用方式并入本 文。
[0002] 背景 对提供优良的牙釉质酸溶解防护，超过传统氯化物方法的口腔护理产品存在需求，因 为牙科从业者和他们的病人中对于侵蚀和饮食习惯影响的意识提高。外在和内在的酸为控 制去矿化的两个最重要的因素，其中前者由于显著增大的软饮消耗而普遍存在。A. Wiegand等人，"Review on fluoride-releasing restorative materials-fluoride release and uptake characteristics, antibacterial activity and influence on caries formation"（释放氟化物的恢复材料综述-氯化物释放和吸收特征，抗菌活性和对 龋齿形成的影响），Dental Materials，2007,23(3): 343-62。使用软饮侵蚀牙釉质的有趣 实验表明在软饮中釉质的损失速率高达每年3mm。!?· H. Selwitz等人，"Dental caries" (龋齿），The Lancet，2007,369(9555):51-9。例如，在可口可乐侵蚀仅100秒后可减少的釉 质硬度为初始釉质硬度的639LS· Wongkhantee等人，"Effect of acidic food and drinks on surface hardness of enamel, dentine, and tooth-colored filling materials"（酸性饮食对釉质、牙质和牙齿着色填充材料的表面硬度的影响）Journal of Dentistry，2006，34:214-220。饮食酸如柠檬酸特别损坏牙釉质，因为这些酸不但具有酸性 PH，并且它们还具有增强釉质溶解的钙螯合能力。因此，得到易于涂敷，生物学合适并可涂 布牙釉质和防止釉质被食物如饮食酸侵蚀和腐蚀的新的防护剂是重要的。
[0003]当前，氟化物化合物广泛用于防止龋齿形成且在正确条件下配制时被视为防止酸 侵蚀的矿物质。A. Wiegand等人，"Review on fluoride-releasing restorative materials-fluoride release and uptake characteristics, antibacterial activity and influence on caries formation"（释放氟化物的恢复材料综述-氯化物释放和吸收 特征，抗菌活性和对龋齿形成的影响），Dental Materials，2007,23(3):343-62。!?. H. Selwitz等人，"Dental caries"（?禹齿），The Lancet，2007,369(9555) :51_9DC. Hjortsjo 等人，"The Effects of Acidic Fluoride Solutions on Early Enamel Erosion in vivo"（酸性氟化物溶液对体内早期釉质侵蚀的影响），Caries Research，2008,43:126- 131。但高氣化物负载可诱发牙氣中毒DWH0, "Fluorides and Oral Health: Report of A WHO Expert Committee On Oral Health Status and Fluoride Use"（氣化物和 口腔健 康:关于口腔健康状况和氟化物使用的WHO专家委员会报告），WH0技术报告系列846,瑞士日 内瓦，世界卫生组织，1994DA. K. Mascarenhas，"Risk factors for dental fluorosis: A review of the recent literature"（牙氟中毒的风险因素:近期文献综述），Pediatric Dentistry 2000,22(4) :269-277。也已突出非氟化物功能剂来递送抗侵蚀益处。Ganss等 人，"Efficacy of the stannous ion and a biopolymer in toothpastes on enamel erosion/abrasion"（牙膏中的亚锡离子和生物聚合物对釉质侵蚀/磨蚀的功效），J. of Dentistry，2012,40:1036-1043。存在许多同样突出了再矿化过程的出版物。已采用纳米羟 基磷灰石用于牙釉质的再矿化丄· Li等人，"Bio-Inspired Enamel Repair via Glu- Directed Assembly of Apatite Nanoparticles: an Approach to Biomaterials with Optimal Characteristics"（经由磷灰石纳米颗粒的谷氨酸定向装配的生物-激发的釉质 修复:通向具有最佳特性的生物材料），Advanced Materials，2011，23(40) :4695-4701丄. Li等人，"Repair of enamel by using hydroxyapatite nanoparticles as the building blocks"（通过使用羟基磷灰石纳米颗粒作为构建块来修复釉质），Journal of Materials Chemistry，2008，18:4079-4084〇Y. Cai等人，"Role of hydroxyapatite nanoparticle size in bone cell proliferation"（羟基磷灰石纳米颗粒尺寸在骨细胞 增殖中的作用）Journal of Materials Chemistry，2007，17:3780_3787DP· Tschoppe等 人，"Enamel and dentine remineralization by nano-hydroxyapatite toothpastes'， (通过纳米-羟基磷灰石牙膏使釉质和牙质再矿化），Journal of Dentistry，2011，39(6): 430-7。但增强再矿化的功效高度取决于磷灰石的纳米结构且因不同情况而大幅变化。
[0004] 已知酪蛋白磷肽-非晶磷酸钙(CPP-ACP)络合物结合牙釉质并提供一种釉质再矿 化的途径。Srinivasan等人，"Comparison of the remineralization potential of CPP- ACP and CPP-ACP with 900 ppm fluoride on eroded human enamel：An in situ study"（比较CPP-ACP和具有900ppm氟化物的CPP-ACP对受侵蚀的人釉质的再矿化潜能:原 位研究），Archives of Oral Biology，2010,57:541_544〇E· C. Reynolds， "Remineralization of enamel subsurface lesions by casein phosphopeptide- stabilized calcium phosphate solutions"（通过酪蛋白磷肽-稳定的磷酸钙溶液使釉质 表面下的损伤再矿化），Journal of Dental Research，1997,76:1587_1595DM. Panich等 人，"The effect of casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate and a cola soft drink on in vitro enamel hardness"（酪蛋白磷肽-非晶磷酸钙和可乐软饮 对体外釉质硬度的影响），Journal of American Dental Association，2009，140;455_ 460。然而，CPP和其它乳制品可能具有引起过敏反应的潜在健康风险，所述过敏反应从口腔 较小的肿胀到严重的潜在危及生命的过敏反应^Identification of casein as the major allergenic and antigenic protein of cow's milk"（酪蛋白作为牛奶的主要过 敏原和抗原蛋白的鉴定），A1 lergy，1996,51(6):412-4 16dB. Schou ten 等人，"Acute allergic skin reactions and intestinal contractility changes in mice orally sensitized against casein or whey"（对酪蛋白或乳清口腔过敏的小鼠的急性过敏性皮 肤反应和肠收缩性变化），International Archives of Allergy and Immunology，2008， 147(2): 125-134。鉴于后者的问题，需要替代材料，所述替代材料将不仅提供牙釉质的有效 保护，并且无毒、生物学合适并提供容易可用的合成以提供可有效用于釉质防护的材料。
[0005] 概述 已开发具有疏水嵌段和亲水膦酸化或磷酸化或羧酸化嵌段的嵌段两亲共聚物，其中所 述共聚物有效结合于硬组织，所述硬组织包括羟磷灰石(HA)、釉质和其它磷酸钙相。这些共 聚物结合于硬组织并防护硬组织受酸侵蚀。亲水的膦酸化或磷酸化或羧酸化嵌段有效结合 于硬组织，且在将羟磷灰石暴露于聚合物0.1-10分钟和随后将聚合物涂布的羟磷灰石暴露 于0.3-1%梓檬酸溶液(如在37°C经15分钟)之后，疏水嵌段有效防止硬组织损失至少5%的钙 (相较于没有结合于嵌段共聚物的羟磷灰石）。应注意，其它温度和时期也可用于说明该组 合物的效果。在一些实施方案中，使牙釉质在涂敷嵌段共聚物之前和/或之后暴露于柠檬酸 溶液。在一些实施方案中，亲水的膦酸化或磷酸化或羧酸化的嵌段共聚物有效防止硬组织 损失至少10%的钙。在一些实施方案中，亲水的膦酸化或磷酸化或羧酸化嵌段共聚物有效防 止硬组织损失至少15%的钙。在一些实施方案中，亲水的膦酸化或磷酸化或羧酸化嵌段共聚 物有效防止硬组织损失至少20%的钙。在一些实施方案中，亲水的膦酸化或磷酸化或羧酸化 嵌段共聚物有效防止硬组织损失至少25%的钙。在一些实施方案中，亲水的膦酸化或磷酸化 或羧酸化嵌段共聚物有效防止硬组织损失约30%的钙。在一些实施方案中，亲水的膦酸化或 磷酸化或羧酸化嵌段共聚物有效防止硬组织损失至少30%的钙。
[0006] 在一种形式中，嵌段共聚物的分子量(Μη)的范围为约1000-1000000。根据一种形 式，嵌段共聚物的分子量的范围为1000-10000。亲水嵌段可包括具有侧官能团如膦酸基、磷 酰基、羧基、磺酸基、氨基、羟基或其它亲水基团的嵌段。在一个重要的方面，膦酸化或磷酸 化或羧酸化嵌段的分子量的范围为约200-约1000000。根据一种形式，疏水嵌段的分子量的 范围为约200-约1000000。膦酸化或磷酸化或羧酸化嵌段通常占共聚物的约10-约90重量％ 且疏水嵌段占嵌段共聚物的约10-约90重量％。总之，嵌段共聚物在含水介质中可分散且实 现防止牙釉质酸侵蚀。聚合物可以为具有两个嵌段(二嵌段共聚物）、三个嵌段(三嵌段聚合 物）（其中有两个可疏水的嵌段和一个亲水嵌段或者两个亲水嵌段和一个疏水嵌段)和多臂 嵌段的共聚物。臂从共有的核中伸出且臂可具有一个或多个嵌段。
[0007] -方面，聚合物的分子量为约1000-约1000000且疏水和亲水嵌段的分子量为约 1000-约1000000,这提供了在25°C下，在范围为约0.001-约100g/l的水中良好的溶解度。
[0008] 在另一方面，有效用于口腔卫生的组合物(如包括本文描述的嵌段共聚物的牙膏、 漱口剂、口腔带和含凝胶盘)如本文所述有效地重构牙釉质对酸侵蚀的防护。定期涂敷包括 嵌段共聚物的组合物有效地在第一次涂敷和此后提供牙釉质上的保护层。定期使用该组合 物，如通过刷牙或使用漱口剂、凝胶或口腔带，提供了定期涂敷共聚物的途径用于防止牙釉 质酸侵蚀。组合物可包括任何本文公开的嵌段共聚物和口腔可接受的载体以及任选的氟化 物。
[0009] 在一个重要的方面，膦酸化或磷酸化嵌段共聚物具有以下通式：
在另一方面，羧酸化共聚物具有以下通式：
其中在上式I和II 中，A选自（CH2)P、（CH2CH2〇)q、（苯基）x、（C(=0)-0) y、（C(=0)- 0CH2CH20)b 或它们的任何组合，其中对于取代基 A:p，q=0、l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、ll、12、 13、 14、15、16、17、18、19或2〇3=0、1，7=0或1，匕=0或1; Ri选自Ha、（CH2)P、（CH2CH2〇)q、（苯基）x、（C(=0)-0) y、（C(=0)-OH)c、（C(=0)-0CH3)d、（C( = 0)-0C(CH3)3)e 或它们的任何组合，其中对于