一种利伐沙班化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化合物及其制备方法，尤其涉及一种利伐沙班化合物及其制备方 法，属于药物化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班(Rivaroxaban，商品名Xarelto)，是全球第一个高选择性直接抑制因子 Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝 血酶的产生和血栓形成。利伐沙班由强生和拜耳公司研制开发，用于择期髋关节或膝关节 置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成(VTE)。利伐沙班是唯一的一种疗效始 终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关 节置换术后患者应连续服用35天。此药物还有预防房颤患者中风和其它临床疾病的潜力。 利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。
[0003]药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物分 子的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从 而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多 晶型问题，全面系统地进行晶型筛选，对晶型进行深入研究，从而找到最合适开发的晶型。
【发明内容】
[0004]本发明所要解决的技术问题提供一种利伐沙班化合物，与现有技术相比，本发明 提供的利伐沙班化合物，具有流动性、稳定性、引湿性和溶解度均较好的优点。此外，本发明 提供该利伐沙班化合物的制备方法。
[0005] 本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
[0006] 一种利伐沙班化合物，其具有如下式I所述的结构，
[0007]
[0008] 该利伐沙班化合物的X-射线粉末衍射图中在2Θ为11.0±0.2、12.9±0.2、13.3± 0.2、13.6±0.2、14.5±0.2、16.0±0.2、17.7±0.2、18.5±0.2、21.3±0.2、21.7±0.2、 22·5±0·2、22·9±0·2、25·5±0·2、26·3±0·2、26·75±0·2 处有特征吸收峰。
[0009]进一步的，上述利伐沙班化合物，该利伐沙班化合物差示扫描热量法测定利伐沙 班化合物在204.3°C~212.6°C具有吸热峰，其吸热峰峰顶值在207.9°C。
[0010] 上述利伐沙班化合物，该利伐沙班化合物热失重小于1 %的质量损失。
[0011] -种所述利伐沙班化合物的制备方法，包括如下步骤:将利伐沙班粗品溶解在溶 剂中，待完全溶解后，降低体系温度，析晶，过滤，固体在烘箱中干燥至恒重，得到利伐沙班 化合物。
[0012] 所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、水 中的一种或两种以上的混合溶剂，溶剂的用量mL为利伐沙班粗品质量g的3~7倍，优选5倍。
[0013] 优选的，所述溶剂为混合溶剂，该混合溶剂中各组分的体积比为二氧六环/乙腈/ 水=1:2 · 5:1 〇
[0014] 优选的，所述待粗品完全溶解后，降低体系温度时的降温速率为每小时降低10°C ~20°C，优选 15°C。
[0015] 进一步优选的，一种所述利伐沙班化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0016 ]称取利伐沙班粗品，加入到5倍量(mL/g)的二氧六环：乙腈:水=1:2 · 5:1的混合溶 剂中，搅拌，加热至回流，全部溶解，回流20分钟，然后以每小时15°C的降温速度降低反应液 温度至l〇°C，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35°C下 干燥过夜，即得利伐沙班化合物。
[0017] 本发明所述利伐沙班化合物纯度高达到99%以上，并且在高温60°C下放置10天 后、在92.5%相对湿度下放置10天后、在光照4500LX下放置10天后，含量和总杂质均无明显 变化，对高温、高湿、光照稳定。此外，本发明所述利伐沙班化合物休止角均小于30°，流动性 非常好，更适合做原料使用。
【附图说明】
[0018] 图1为实施例1所得利伐沙班化合物的X-射线粉末衍射图
[0019] 图2为实施例1所得利伐沙班化合物的差示扫描量热(DSC)图 [0020]图3为实施例1所得利伐沙班化合物的热重分析(TG)图
【具体实施方式】
[0021]下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明。
[0022]实施例1本发明所述利伐沙班化合物的制备
[0023] 称取利伐沙班粗品10g，加入到50mL的二氧六环：乙腈：水=1: 2.5 :1的混合溶剂 中，搅拌，加热至回流，全部溶解，回流20分钟，然后以每小时15°C的降温速度降低反应液温 度至10°C，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35°C下干 燥过夜，即得利伐沙班化合物9.85g，收率98.5 %。
[0024]本实施例所制备得到的利伐沙班化合物的X-射线粉末衍射图中，在2Θ为11.〇± 0·2、12·9±0·2、13·3±0·2、13·6±0·2、14·5±0·2、16·0±0·2、17·7±0·2、18·5±0·2、 21·3±0·2、21·7±0·2、22·5±0·2、22·9±0·2、25·5±0·2、26·3±0·2、26·75±0·2 处有特 征吸收峰，如图1所示。
[0025]该利伐沙班化合物差示扫描热量法测定利伐沙班化合物在204.3°C~212.6°C具 有吸热峰，其吸热峰峰顶值在207.9°C，如图2所示。
[0026]该利伐沙班化合物热失重小于1%的质量损失，如图3所示。
[0027]实施例2本发明所述利伐沙班化合物的制备
[0028] 称取利伐沙班粗品10g，加入到30mL的二氧六环：乙腈：水=1: 2.5 :1的混合溶剂 中，搅拌，升温至回流，全部溶解，回流20分钟，以每小时10°C的降温速率降低反应液温度至 l〇°C，在此温度下以50转/分钟的搅拌速度搅拌1小时，过滤，所得到的固体于35°C下干燥过 夜，即得利伐沙班化合物9.61g，收率96.1 %。
[0029]本实施例所制备得到的利伐沙班化合