一种盐酸纳洛酮晶型化合物的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及药物领域，涉及一种盐酸纳洛酮晶型化合物。
【背景技术】
[0002] 盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride)是特异性吗啡受体诘抗剂，化学名为17-烯丙基-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐，合成于1960年，美国1971年开始用 于临床，1975年收载在美国药典。该药与阿片受体的亲和力大于吗啡和脑啡呔，能竞争性地 阻断并取代阿片样物质和受体的结合，清除阿片类药物中毒症状，并能迅速诱发阿片成瘾 者的戒断症状。国内由军事医学科学院毒物药物研究所1985年首先合成，于1990年获得纳 洛酮新药证书和生产文号，广泛用于麻醉过量、休克、酒精中毒、脑梗塞、心跳呼吸骤停和呼 吸抑制等。
[0003] 盐酸纳洛酮在临床上的适应症为:麻醉性镇痛药的急性中毒及酒精急性中毒，首 选用于已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等，也可用于阿片类药物成瘾者 的鉴别诊断。盐酸纳洛酮是目前临床应用最广的阿片受体拮抗药。主要用于： (1) 解救麻醉性镇痛药急性中毒，拮抗这类药的呼吸抑制，并使病人苏醒； (2) 拮抗麻醉性镇痛药的残余作用。新生儿受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑 制，可用本品拮抗； (3) 解救急性乙醇中毒:静注纳洛酮0.4~0.6mg，可使患者清醒； (4) 对疑为麻醉性镇痛药成瘾者，静注0.2~0.4mg可激发戒断症状，有诊断价值； (5) 促醒作用，可能通过胆碱能作用而激活生理性觉醒系统使病人清醒，用于全麻催醒 及抗休克和某些昏迷病人。
[0004] 纳洛酮因其显著的疗效和明确的作用机制，具有广泛的应用前景，众多制药厂商 竞相进行研究开发。目前市场上销售的纳洛酮主要为片剂和注射剂。由于纳洛酮主要在肝 脏中代谢，首过效应明显，所以生物利用度低，口服效果差，临床上主要应用纳洛酮注射剂。
[0005] 纳洛酮的分子结构中有酚羟基结构，易被氧化，在特殊的条件下，比如光照、加热 等，可以加速这一氧化过程，由于纳洛酮容易受外界环境的影响而变质，给纳洛酮的生产、 运输和储存都带来了很多的不便。
[0006] 目前，有很多的研究在改进盐酸纳洛酮原料药合成工艺，获得高纯度产品，或者改 进制剂的处方及工艺，使得获得制剂更稳定。但是盐酸纳洛酮原料药如果在储存的过程中 出现变质或降解，无论合成或制剂的工艺多么优异，均不能保证制剂产品的质量。 CN103304570A公开了一种盐酸纳洛酮晶型，用以解决其溶解性问题，但是现有技术中的盐 酸纳洛酮产品在水溶液中溶解性很好，制剂的复溶性也不存在较大问题，且该晶型也没有 解决现有技术中盐酸纳洛酮存储稳定的问题。张雅军等在"盐酸纳洛酮晶型分析"（《药物分 析杂志》，2007.27(02) 169~170页）中给出了三种盐酸纳洛酮的三种晶型，并对三种晶型的 物理参数进行了分析，但是没有给出三种晶型的稳定性数据，也没有给出三种晶型的具体 制备方法。因此仍需进行相关研究来解决盐酸纳洛酮原料药存在的不稳定性问题。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种盐酸纳洛酮晶型化合物，该晶型化合物是盐酸纳洛酮 的一种新晶型结构，该晶型结构具有改善的存储稳定性。
[0008] 同时，本发明的目的还在于提供所述的盐酸纳洛酮晶型化合物的制备方法。 为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案： 一种式(I)所示的盐酸纳洛酮晶型化合物，其中，
式(I) 所述的盐酸纳洛酮晶型化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1 所示。
[0009] 更进一步地，该盐酸纳洛酮晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图数据如下：
一些实施方式中将本发明所述盐酸纳洛酮晶型化合物制备成了的药物组合物。
[0010] -些实施方式中将本发明所述的药物组合物，所述药物组合物为液体制剂。
[0011] -些实施方式中将本发明所述的药物组合物，所述药物组合物为粉针剂、小容量 注射液或大容量注射液。
[0012] -些实施方式中将本发明所述盐酸纳洛酮晶型化合物可以应用于制备解救麻醉 性镇痛药急性中毒药物、拮抗麻醉性镇痛药、解救急性乙醇中毒药物中。
[0013] -些实施方式中将本发明所述的药物组合物可以应用于制备解救麻醉性镇痛药 急性中毒药物、拮抗麻醉性镇痛药、解救急性乙醇中毒药物中。
[0014] 对于同一种化合物，因为结晶条件如溶剂、反溶剂、温度、冷却速度等的不同，可以 得到不同晶格排列的结晶，即多晶型。不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等 方面可能有显著的差异。本发明通过大量的研究得到了一种存储稳定性改善的盐酸纳洛酮 新晶型。
[0015] 本发明还进一步提供所述的盐酸纳洛酮晶型化合物的制备方法，该方法包括如下 步骤： 1) 取盐酸纳洛酮粗品，加入lmol/L的盐酸水溶液中，加热至50°C~60°C溶解，得到溶液； 2) 向步骤1)所得的溶液中加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液； 3) 室温搅拌条件下，滴加乙醇/四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，待溶液变浑浊后静 置24小时、过滤、洗涤、干燥、得白色粉末。
[0016] 本发明人经过大量的反复的试验，不断改变结晶方法以及包括溶剂、反溶剂、温度 等结晶条件，最终得到了一种盐酸纳洛酮的新晶型，该新晶型的盐酸纳洛酮与现有技术的 盐酸纳洛酮相比具有较好的稳定性。
【附图说明】
[0017]图1:本发明实施例1制得的盐酸纳洛酮晶型化合物的X射线粉末衍射图谱。 具体实施方案
[0018] 下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明 本发明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通 常按照常规条件。
[0019] 实施例1: 1) 取盐酸纳洛酮粗品60mg，加入20mL浓度为lmol/L的盐酸水溶液中，加热至50°C~60°C 溶解，得到溶液； 2) 向步骤1)所得的溶液中加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液； 3) 室温搅拌条件下，滴加乙醇/四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，待溶液变浑浊后静 置24小时、过滤、洗涤、干燥、得白色粉末。
[0020] 将得到的盐酸纳洛酮晶型化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图 谱，如图1所示。
[0021] 元素分析结果： 实测值（计算值），C:62.71(62.72)、H:6.10(6.09)、C1:9.73(9.74)、N :3.83(3.85)、0: 17.60(17.59)。 实施例2: 1) 取盐酸纳洛酮粗品50mg，加入5mL浓度为lmol/L的盐酸水溶液中，加热至50°C~60°C 溶解，得到溶液； 2) 向步骤1)所得的溶液中加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液； 3) 室温搅拌条件下，滴加乙醇/四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，待溶液变浑浊后静 置24小时、过滤、洗涤、干燥、得白色粉末。
[0022]将得到的盐酸纳洛酮晶型化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图 谱，如图1结果相近，图谱数据2Θ差值不超过± 0.2。
[0023]元素分析结果： 实测值（计算值），C: 62.73(62.72)、Η:6· 10(6.09)、C1:9.75(9.74)、N: 3.84(3.85)、0: 17.61(17.59)。 实施例3: 1) 取盐酸纳洛酮粗品l〇〇mg，加入30mL浓度为lmol/L的盐酸水溶液中，加热至50°060 °C溶解，得到溶液； 2) 向步骤1)所得的溶液中加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液； 3) 室温搅拌条件下，滴加乙醇/四氢呋喃体积比为1:4的混合溶液，待溶液变浑浊后静 置24小时、过滤、洗涤、干燥、得白色粉末。
[0024]将得到的盐酸纳洛酮晶型化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图 谱，如图1结果相近，图谱数据2Θ差值不超过± 0.1。
[0025]元素分析结果： 实测值（计算值），C: 62.70(62.72)、Η:6· 10(6.09)、C1:9.72(9.74)、N: 3.84(3.85)、0: 17.58(17.59)。
[0026] 实施例4:冻干粉针 取实施例1制备