一种5-叔丁氧羰基八氢呋喃[3,2-c]并吡啶-7-羧酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的化合物5-叔丁氧羰基八氢呋喃[3, 2-C]并吡啶-7-羧酸的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 化合物5-叔丁氧羰基八氢呋喃[3, 2-c]并吡啶-7-羧酸（CAS :1445951-87-0和 1314399-22-8)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-叔丁氧羰 基八氢呋喃[3, 2-c]并吡啶-7-羧酸合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方 便，反应易于控制，总体收率适合的合成方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的 5-叔丁氧羰基八氢呋喃[3, 2-c]并吡啶-7-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业 化合成方法的技术问题。
[0004] 本发明的技术方案：5_叔丁氧羰基八氢呋喃[3, 2-C]并吡啶-7-羧酸的合成方 法，本发明分四步，首先由化合物1和溴氯乙烷发生一个烷基化反应得到化合物2,然后是 分子内关环反应生成化合物3,氢化还原化合物3的双键后得到化合物4,化合物4水解得 到化合物5。
[0005] 上述反应中，溶剂：四氢呋喃，二氯甲烷，乙醇，乙腈，甲苯乙酸乙酯、甲醇、二氧六 环、二氯甲烷、三乙胺、水等，催化剂为钯碳等，第一、二步反应四氢呋喃作溶剂；第三步反 应乙醇作溶剂；第四步反应甲醇作溶剂。碱为叔丁醇钾，钠氢，氢氧化钠，氢氧化钾等。第二 步反应钠氢作碱；第四步反应氢氧化钠作碱。
[0006] 本发明的有益效果：本发明提供了一种合成5-叔丁氧羰基八氢呋喃[3, 2-c]并吡 啶-7-羧酸的方法，该方法路线短，收率可高达58. 9%，反应易于放大，操作方便。
【具体实施方式】
[0007] 本发明反应式如下：
[0008] 实施例1 :将化合物1 (8.0 g，0.0295 mol)溶于四氢呋喃（60 mL)，冷却到-20 摄氏度加入叔丁醇钾（8.8 g，0.0738 mol)，搅拌半小时，然后在氮气保护下滴加溴氯乙烷 (6.3 g，0.0443 mol)，加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比 =5/1，Rf = 0.5 )显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化铵溶液（30 mL)淬灭，乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比 例为（石油醚：乙酸乙酯体积比=20/1)，除去溶剂后得到黄色油体的化合物2 (9.8 g)， 收率100%。
[0009] 将化合物2 (9.8 g，0.0295 mol)溶于四氢呋喃（80 mL)，在氮气保护和0摄氏 度下加入钠氢（1.77 g，0.0441 mol)，加完后加热回流过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积 比=5/1，Rf = 0.2 )显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液（30 mL)淬灭，乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比 例为（石油醚：乙酸乙酯体积比=20/1)，除去溶剂后得到黄色油体的化合物3 (6.4 g)， 收率73%。
[0010] 将化合物3(6. 4 g，0· 0215 mol)溶于乙醇（150 mL)，加入钯炭（含钯重量百分含 量10%，lg)，加热到50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体 积比=3/1，Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油 状的化合物4 (5. 5 g)，收率85%。
[0011] 将化合物4(5. 5 g，0.0185 mol)溶于甲醇（50 mL)中，加入氢氧化钠（2.3 g， 0.0550 mol)和水（10 mL)，然后室温搅拌过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比=3/1，Rf =0.4)显示反应完毕。浓缩反应液，除去甲醇。剩余物加水（50 mL)稀释，让后用固体柠 檬酸酸化，直到pH〈5。然后用乙酸乙酯（20 mL X 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓 缩，得到黄色固体的化合物5 (4.8 g，）收率95%。
[0012] 4 NMR: CDC13，δ 1. 454 (S，9 Η) 1. 626-1. 682 (m，1 H) 2. 027 - 2. 059 (m， 1 Η) 2.501 (m, 1 Η) 2. 732 - 2. 762 (m, 1 Η) 3.045 - 3. 341 (m, 1 Η) 3. 571 (m, 1 Η) 3. 840 - 4. 191 (m, 3 Η) 4. 248 - 4. 256 (m, 1 H)。
[0013] 实施例2 :将化合物1 (80 g，0. 295 mol)溶于四氢呋喃（600 mL)，冷却到-20摄 氏度加入叔丁醇钾（88 g，0.738 mol)，搅拌半小时，然后在氮气保护下滴加溴氯乙烷（63 g，0.443 mol)，加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比=5/1， Rf = 0. 5 )显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化铵溶液（300 mL)淬灭，乙酸乙酯（200 mL X 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为（石 油醚：乙酸乙酯体积比=20/1)，除去溶剂后得到黄色油体的化合物2 (98 g)，收率100%。
[0014] 将化合物2 (98 g，0.295 mol)溶于四氢呋喃（800 mL)，在氮气保护和0摄氏 度下加入钠氢（17.7 g，0.441 mol)，加完后加热回流过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积 比=5/1，Rf = 0.2 )显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液（300 mL)淬灭，乙酸乙酯 (200 mL X 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比 例为（石油醚：乙酸乙酯体积比=20/1)，除去溶剂后得到黄色油体的化合物3 (64 g)，收 率 73%。
[0015] 将化合物3(64 g，0.215 mol)溶于乙醇（1500 mL)，加入钯炭（含钯重量百分含 量10%，10g)，加热到50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯 体积比=3/1，Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色 油状的化合物4 (55 g)，收率85%。
[0016] 将化合物4(55 g，0.196 mol)溶于甲醇（500 mL)中，加入氢氧化钠（23 g，0.588 mol)和水（100 mL)，然后室温搅拌过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比=3/1，Rf = 0) 显示反应完毕。浓缩反应液，除去甲醇。剩余物加水（500 mL)稀释，让后用固体柠檬酸酸 化，直到pH〈5。然后用乙酸乙酯（200 mL X 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得 到黄色固体的化合物5 (48 g，）收率95%。
[0017] 4 NMR: CDC13，δ 1. 454 (S，9 Η) 1. 626-1. 682 (m，1 H) 2. 027 - 2. 059 (m， 1 Η) 2.501 (m, 1 Η) 2. 732 - 2. 762 (m, 1 Η) 3.045 - 3. 341 (m, 1 Η) 3.571 (m, 1 Η) 3. 840 - 4. 191 (m, 3 Η) 4. 248 - 4. 256 (m, 1 H)。
[0018] 实施例3 :将化合物1 (400 g，1.475 mol)溶于四氢呋喃（4.0 L)，冷却到-20 摄氏度加入叔丁醇钾（440 g，3.69 mol)，搅拌半小时，然后在氮气保护下滴加溴氯乙烷 (315 g，2. 215 mol)，加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比 =5/1，Rf = 0.5 )显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化铵溶液（1.0 L)淬灭，乙酸乙酯 (1.0 L X 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比 例为（石油醚：乙酸乙酯体积比=20/1)，除去溶剂后得到黄色油体的化合物2 (490 g)， 收率100%。
[0019] 将化合物2 (490 g，1.475 mol)溶于四氢呋喃（4.0 L)，在氮气保护和0摄氏度 下加入钠氢（177 g，4.41 mol)，加完后加热回流过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1，Rf = 0.2 )显示反应完毕。反应液用饱和氯化铵溶液（500 mL)淬灭，乙酸乙酯（300 mL X 3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为 (石油醚：乙酸乙酯体积比=20/1)，除去溶剂后得到黄色油体的化合物3 (320 g)，收率 73%。
[0020] 将化合物3(320 g，1. 077 mol)溶于乙醇（6. 4 L)，加入钯炭（含钯重量百分含量 10%，40 g)，加热到50摄氏度，通入50Psi的氢气，反应过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体 积比=3/1，Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，减压下浓缩得到黄色油 状的化合物4 (275 g)，收率85%。
[0021] 将化合物4(275 g，0· 92 mol)溶于甲醇（2. 0 L)中，加入氢氧化钠（115 g，2. 94 mol)和水（700 mL)，然后室温搅拌过夜。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比=3/1，Rf = 0) 显示反应完毕。浓缩反应液，除去甲醇。剩余物加水（2.0 L)稀释，让后用固体柠檬酸酸 化，直到pH〈5。然后用乙酸乙酯（500 mL X 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得 到黄色固体的化合物5 (240 g，）收率95%。
[0022] 4 NMR: CDC13，δ 1. 454 (s，9 Η) 1. 626-1. 682 (m，1 H) 2. 027 - 2. 059 (m， 1 Η) 2.501 (m, 1 Η) 2. 732 - 2. 762 (m, 1 Η) 3.045 - 3. 341 (m, 1 Η) 3. 571 (m, 1 Η) 3. 840 - 4. 191 (m, 3 Η) 4. 248 - 4. 256 (m, 1 H)。
【主权项】
1. 一种5-叔了氧撰基八氨巧喃巧，2-c]并化巧-7-駿酸的合成方法，其特征是包括W 下步骤：首先由化合物1和漠氯己焼发生一个烷基化反应得到化合物2,化合物2分子内关 环反应生成化合物3,氨化还原化合物3的双键后得到化合物4,化合物4水解得到化合物 5 ;反应式如下：2. 根据权利要求1所述的5-叔了氧撰基八氨巧喃巧，2-C]并化巧-7-駿酸的合成方 法，其特征是：第一步反应四氨巧喃作溶剂，将化合物1用叔了醇钟处理后，氮气保护下滴 加漠氯己焼，维持15C反应过夜。3. 根据权利要求1所述的5-叔了氧撰基八氨巧喃巧，2-C]并化巧-7-駿酸的合成方 法，其特征是；第二步反应将化合物2溶于四氨巧喃中，氮气保护下O摄氏度加入钢氨，并反 应过夜。4. 根据权利要求1所述的5-叔了氧撰基八氨巧喃巧，2-C]并化巧-7-駿酸的合成方 法，其特征是；第H步反应己醇作溶剂，将化合物3与铅碳在50摄氏度下，加压50Psi的氨 气处理。5. 根据权利要求1所述的5-叔了氧撰基八氨巧喃巧，2-C]并化巧-7-駿酸的合成方 法，其特征是；第四步反应将化合物4溶于甲醇中，与氨氧化钢在室温下反应过夜，处理后 得到化合物5。
【专利摘要】本发明涉及一种5-叔丁氧羰基八氢呋喃[3,2-c]并吡啶-7-羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分六步，首先由化合物<b>1</b>和溴氯乙烷发生一个烷基化反应得到化合物<b>2</b>，然后是分子内关环反应生成化合物<b>3</b>，氢化还原化合物<b>3</b>的双键后得到化合物<b>4</b>，化合物<b>4</b>水解得到化合物<b>5</b>。反应式如下：。
【IPC分类】C07D491/048
【公开号】CN105503890
【申请号】CN201410489083
【发明人】陈雅婷, 任文武, 张金宝, 孟庆洪, 邱继平, 刘洋, 邢少廷, 于涵, 赵东, 王庆伟, 孙宝龙, 宁振翠, 靳爱杰, 卫凯龙, 要加军, 袁晓斌, 于凌波, 何振民, 马汝建
【申请人】天津药明康德新药开发有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年9月23日