一种潘库溴铵药物中间体2-溴丙烯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种潘库溴铵药物中间体2-溴丙烯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 本品为类固醇铵类中长时间显效的非去极化型肌肉松弛药，能与递质乙酰胆碱竞 争神经肌肉接头的N2胆碱受体，从而产生骨骼肌的松弛，强度为氯化筒箭毒碱的5~7倍，时 效较之为短或与之近似。由于抗迷走神经作用及儿茶酚胺释放作用，用药后有轻度心率加 快，外周阻力增加与血压升高。临床剂量无神经节阻断作用，组胺释放作用较弱，不引起低 血压。能解除肌肉成束收缩、强直、阵挛或惊厥，便于机械通气管理。可用于剖腹产，其透过 胎盘之量少，不影响新生儿的Apgar评分、肌肉张力及心肺适应性。静脉注射后4~6分钟起 效，维持临床肌松时间约120分钟。血浆蛋白结合率约10%。约20%经肝脏降解，其代谢物为 3-OH，17-OH和3，17-OH衍生物，无明显的神经肌肉阻断作用。主要由肾脏排泄，约40 %~ 50%以原形由尿中排出，泮库溴铵及代谢物的40%由胆汁排泄。tl/2(消除半衰期）为107分 钟，肝、肾功能不全者，其消除时间延长。本品可引起呼吸肌松弛，应给病人使用机械呼吸， 直至自主呼吸恢复为止;本品使用过程中过敏反应的发生率不高，但应密切注意，并采用相 应的防范准备和措施；（4)妊娠毒血症患者用硫酸镁治疗时，可加强神经肌肉阻断作用，此 时使用该药，用量要减少;梗阻性黄疸病人、神经肌肉性疾病(肌病、严重肥胖、脊髓灰质炎 史者等）患者应慎用；具有高血压倾向者如嗜铬细胞瘤患者或肾脏疾病引起的高血压应慎 用；电解质紊乱(低血钾、高血镁、低血钙等）、pH值改变以及脱水时慎用，上述情况的出现要 求在必要时预先加以纠正;采取低温技术实施手术时，神经肌肉阻断作用下降。相反，当恢 复正常体温时，神经肌肉阻断作用恢复正常。本品不能与其他药物或溶液混合使用。2-溴丙 烯作为潘库溴铵药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含 量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种潘库溴铵药物中间体2-溴丙烯的合成方法，包括如下 步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入2-硝基苯酚溶液（3) 1.3mol，亚硫酸钾溶液1.7mol，1-溴-2-氨基丙烷（2) 1.7-2 . lmol，控制搅拌速度130- 170rpm，升高溶液温度至60-65°C，保持回流3-5h，降低温度至40-45°C，加入乙腈500ml， 继续反应70-90min，降低溶液温度至10--16Γ，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，硝基甲烷洗 涤，减压蒸馏，收集30--35Γ的馏分，在对二甲苯中重结晶，得晶体2-溴丙烯（1);其中，步骤 (i)所述的2-硝基苯酚溶液质量分数为55-60%，步骤(i)所述的亚硫酸钾溶液质量分数为 35-40%，步骤(i)所述的乙腈质量分数为65-70%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、碘化 钠中的任意一种，步骤（i)所述的硝基甲烷质量分数为75-80%，步骤（i)所述的减压蒸馏 所处压力为1.7-1.9kPa，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为90-95%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006]
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种潘库溴铵药物中间体2-溴丙烯的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为55%的2-硝基 苯酚溶液(3) 1.3mol，质量分数为35%的亚硫酸钾溶液1.7mol，1-溴-2-氨基丙烷(2) 1.7- 2. lmol，控制搅拌速度130rpm，升高溶液温度至60°C，保持回流3h，降低温度至40°C，加入质 量分数为65%的乙腈500ml，继续反应70min，降低溶液温度至10°C，析出固体，抽滤，溴化铵 溶液洗涤，质量分数为75 %的硝基甲烷洗涤，1.7kPa减压蒸馏，收集30-35 °C的馏分，在质 量分数为90 %对二甲苯中重结晶，得晶体2-溴丙烯127.41 g，收率81 %。实例2:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为57%的2-硝基 苯酚溶液（3) 1.3mol，质量分数为37 %的亚硫酸钾溶液1.7mol，1-溴-2-氨基丙烷（2) 1.9mol，控制搅拌速度140rpm，升高溶液温度至62°C，保持回流4h，降低温度至42°C，加入质 量分数为67 %的乙腈500ml，继续反应80min，降低溶液温度至12°C，析出固体，抽滤，碘化钠 溶液洗涤，质量分数为78 %的硝基甲烷洗涤，1.8kPa减压蒸馏，收集30-35 °C的馏分，在质 量分数为92%对二甲苯中重结晶，得晶体2-溴丙烯130.56g，收率83%。
[0013] 实例3:
[0014] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为60%的2-硝基 苯酚溶液（3) 1.3mol，质量分数为40 %的亚硫酸钾溶液1.7mol，1-溴-2-氨基丙烷（2) 2. lmol，控制搅拌速度170rpm，升高溶液温度至65°C，保持回流5h，降低温度至45°C，加入质 量分数为70%的乙腈500ml，继续反应90min，降低溶液温度至16°C，析出固体，抽滤，溴化铵 溶液洗涤，质量分数为80 %的硝基甲烷洗涤，1.9kPa减压蒸馏，收集30-35 °C的馏分，在质 量分数为95%对二甲苯中重结晶，得晶体2-溴丙烯139.99g，收率89%。
【主权项】
1. 一种潘库溴铵药物中间体2-溴丙烯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：（i)在 安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入2-硝基苯酚溶液(3)1.3mol，亚硫酸钾 溶液1 ·7mol，1-溴-2-氨基丙烷(2) 1 · 7-2· lmol，控制搅拌速度130-170rpm，升高溶液温度 至60-65°C，保持回流3-5h，降低温度至40-45 °C，加入乙腈500ml，继续反应70-90min， 降低溶液温度至10--16Γ，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，硝基甲烷洗涤，减压蒸馏，收集 30-35°C的馏分，在对二甲苯中重结晶，得晶体2-溴丙烯（1);其中，步骤（i)所述的2-硝基 苯酚溶液质量分数为55-60%，步骤（i)所述的亚硫酸钾溶液质量分数为35-40%，步骤 (i)所述的乙腈质量分数为65-70%。2. 根据权利要求1所述一种潘库溴铵药物中间体2-溴丙烯的合成方法，其特征在于，步 骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、碘化钠中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种潘库溴铵药物中间体2-溴丙烯的合成方法，其特征在于，步 骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为75-80%。4. 根据权利要求1所述一种潘库溴铵药物中间体2-溴丙烯的合成方法，其特征在于，步 骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1 · 7-1 · 9kPa。5. 根据权利要求1所述一种潘库溴铵药物中间体2-溴丙烯的合成方法，其特征在于，步 骤(i)所述的对二甲苯质量分数为90-95 %。
【专利摘要】一种潘库溴铵药物中间体2-溴丙烯的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入2-硝基苯酚溶液1.3mol,亚硫酸钾溶液1.7mol,1-溴-2-氨基丙烷1.7--2.1mol,控制搅拌速度130--170rpm,升高溶液温度至60--65℃，保持回流3--5h,降低温度至40--45℃，加入乙腈500ml,继续反应70--90min,降低溶液温度至10--16℃,析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，硝基甲烷洗涤，减压蒸馏，收集30--35℃的馏分，在对二甲苯中重结晶，得晶体2-溴丙烯。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C17/35, C07C21/14
【公开号】CN105566056
【申请号】CN201510999285
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月25日