一种高收率孟鲁司特钠的合成新方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机化学和药物化学领域，具体设及孟鲁司特钢新的制备方法。
【背景技术】
[0002] 孟鲁司特钢(Montelucast Sodium)的化学名称是：l-(((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2- 哇嘟基）乙締基)苯基)-3-(2-(1-?基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基）甲基)环丙基乙酸钢， 常用于治疗哮喘，也可用作抗敏剂。该化合物首先由加拿大默克公司开发生产，药物商品名 "顺尔宁"，于1998年在欧美上市，在2002年进入中国市场，通过抑制白Ξ締的生物合成，起 到抑制哮喘的作用。孟鲁司特钢结构式如下：
[0003]
[0004] 专利CN1420113A报道了一种^2-(3-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基）苯基)-3-径 基丙基)苯甲酸甲醋为原料合成孟鲁司特钢的方法，其合成路线如下：
[0005]
[0006] 此路线甲横酷醋在格氏试剂的作用下生成目标产物（1)的同时还生成了大量的副 产物(2 )，极大的降低了目标产物的收率。
[0007] 另外，专利EP0737186B1报道了一种^2-(3-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基）苯 基)-3-径基丙基)苯甲酸甲醋为原料的制备孟鲁司特钢的方法，其制备路线如下：
[000引
[0009] 此路线除了用到-25°C低溫外，还用到易燃和危险的化学品，如正下基裡，不适于 生产化。
[0010] 虽然孟鲁司特钢合成路线很多，大多路线繁杂，使用催化剂造成环境污染，经济成 本高，不利于大规模生产。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于提供一种反应简单，却能得到高收率、高纯度的孟鲁司特钢盐 制备方法，采用一锅法反应，适用于工业化生产。
[0012] 本发明所述孟鲁司特钢盐制备方法，具体步骤为：
[OOU] 第一步，向体系中加入I 2-(2-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基）苯基)-3-氧代丙 基)苯基)丙醇与横化试剂，发生横酷化反应；
[0014] 第二步，在第一步的反应后，向体系中加入III 1-(琉甲基)-环丙基乙酸甲醋，发 生亲核取代反应；
[0015] 第Ξ步，在第二步的反应后，向体系中加碱的水溶液，然后加入相转移催化剂或醇 类溶剂，反应即得孟鲁司特钢盐。
[0016] 第四步，在第Ξ步的反应后，向体系中加入弱酸，孟鲁司特钢盐与弱酸反应生成孟 鲁司特酸，有机溶剂萃取，浓缩得孟鲁司特酸固体。
[0017] 第五步，将第四步浓缩所得孟鲁司特酸碱反应生成孟鲁司特钢，干燥即为最终产 品。
[0018] 第Ξ步加入相转移催化剂和/或醇类溶剂，使反应前Ξ步反应不需要经过提纯处 理中间体，省去繁杂的操作过程，节约成本和时间，即可较快的发生反应，减少杂质生成，提 高反应收率，得到90 %~95 %的高收率、99.0 % W上高纯度的孟鲁司特钢盐。
[0019] 具体合成路线如下：
[0020]
[0021 ]所述体系中的溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的至少一种。
[0022] 第一步中，所述的横化试剂为甲横酸、对甲苯横酸、甲横酷氯或对甲苯横酷氯，优 选为甲横酷氯。横化试剂与I的物质的量之比为（1~3)mol: Imol，优选为（1~1.5)mol: Imol。反应溫度范围为-35~15°C，优选溫度为-25~-15°C。反应时间控制在2~lOh，优选反 应时间4~化。
[0023] 第二步中，反应溫度为10~50°C，优选15~25°CdIII与I的物质的量之比为（1~2) mol: Imol，优选（1~1.5)mol: Imol。反应时间为2~化，优选反应时间为3~地。
[0024] 第Ξ步中，所述的碱优选为氨氧化钢、碳酸钢、碳酸氨钢中的至少一种。所述的碱 的加入量为调节溶液抑范围为11.0~13.0，优选11.5~12.0。反应溫度控制在10~30°C，优 选15~25°C。所述相转移催化剂为四下基漠化锭、苄基Ξ乙基漠化锭、四下基氯化锭、四下 基硫酸氨锭、Ξ辛基甲基氯化锭中的一种或几种，优选为四下基漠化锭。相转移催化剂加入 量优选为I的0.02~0.05倍。所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
[0025] 第四步中，所用弱酸为醋酸、异辛酸、草酸、酒石酸、苹果酸、巧樣酸中的一种。所述 的有机溶剂为乙酸乙醋或正己烧。
[0026] 第五步中，孟鲁司特酸与碱的反应溫度为10~60°C，优选35~45°C。
[0027] 本发明的技术效果：
[0028] 1)本发明提供的孟鲁司特钢盐的制备方法中第Ξ步加入相转移催化剂或醇类溶 剂，使反应前Ξ步反应不需要经过提纯处理中间体，即可较快的发生反应，减少杂质生成， 提高反应收率。从而得到90%~95%的高收率、99.0%?上高纯度的孟鲁司特钢盐。
[0029] 2)本发明提供的孟鲁司特钢盐的制备方法所用原料来源易得，反应条件溫和，中 间体无需分离，操作简单易控，后处理过程简便，节约成本和时间，适用于工业化生产。
【具体实施方式】
[0030] 现通过W下实施例来进一步描述本发明的有益效果，未具体说明之处均为现有技 术，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明 所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
[0031] 实施例1
[0032] 氮气保护下，避光，向反应瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-哇 嘟基）乙締基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0 g(43.7mmol)，揽拌下，控溫-20°C，缓慢滴 加甲横酷氯3.7mL(48. Immol)，加入N，N-二异丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反应5小时结 束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(琉甲基)- 环丙基乙酸甲醋13.2g(101.3mmo 1)，将反应溶液升溫至20°C，揽拌反应2小时，得到中间体 l-(((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基)苯基)-3-(2-(1-?基-1-甲基乙基)苯基）丙 基)硫基）甲基)环丙基乙酸甲醋。继续保溫20°C，加入新配置的1M氨氧化钢水溶液20mL，加 入四下基氯化锭〇.6g，并用氨氧化钢水溶液调节，保持抑为11.5~12.0,水解反应1小时，即 得到粗品孟鲁司特钢溶液。
[0033] 将上述反应液加入醋酸6血，加入乙酸乙醋lOOmL，揽拌，分相，收集乙酸乙醋相。有 机相用纯化水50mL洗涂两次，用lOg无水硫酸钢干燥化。浓缩有机相，得孟鲁司特酸固体。将 氨氧化钢的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟鲁司特酸，边加边揽拌至全部溶解，抑为7.2,加 入活性炭2g，揽拌反应30min，抽滤，浓缩滤液，得孟鲁司特钢盐固体。收率93.1%，纯度 99.3%。
[0034] 实施例2:
[0035] 氮气保护下，避光，向反应瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-( 2-(3-( 2-( 7-氯-2-哇 嘟基）乙締基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0 g(43.7mmol)，揽拌下，控溫-20°C，缓慢滴 加甲横酷氯3.7mL(48. Immol)，加入N，N-二异丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反应5小时结 束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(琉甲基)- 环丙基乙酸甲醋13.4g(91.8mmol)，将反应溶液升溫至25°C，揽拌反应2小时，得到中间体1- (((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基)苯基)-3-(2-(1-?基-1-甲基乙基)苯基)丙基） 硫基）甲基)环丙基乙酸甲醋。继续保溫25°C，加入新配置的1M氨氧化钢水溶液30mL，加入节 基Ξ乙基漠化锭0.3g和乙醇5mL，并用4M的氨氧化钢水溶液调节，保持pH为11.5~12.0，水 解反应1小时，即得到粗品孟鲁司特钢溶液。
[0036] 将上述反应液加入醋酸6血，加入乙酸乙醋lOOmL，揽拌，分相，收集乙酸乙醋相。有 机相用纯化水50mL洗涂两次。用lOg无水硫酸钢干燥1。浓缩有机相，得孟鲁司特酸固体。将 氨氧化钢的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟鲁司特酸，边加边揽拌至全部溶解，抑为7.2,加 入活性炭2g，揽拌反应30min，抽滤，浓缩滤液，得孟鲁司特钢盐固体。收率85.2%，纯度 99.5%。
[0037] 实施例3:
[003引氮气保护下，避光，向反应瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-( 2-(3-( 2-( 7-氯-2-哇 嘟基）乙締基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0 g(43.7mmol)，揽拌下，控溫-20°C，缓慢滴 加对甲苯横酷氯48. Immol，加入N，N-二异丙基乙基胺8.5血(58.9mmol)，反应5小时结束，停 氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(琉甲基)-环丙 基乙酸甲醋12.8g(87.4mmo 1)，将反应溶液升溫至25 °C，揽拌反应2小时，得到中间体1 - (((l-(R)-(3-(2-(7-氯-2-哇嘟基）乙締基)苯基)-3-(2-(1-?基-1-甲基乙基)苯基)丙基） 硫基）甲基)环丙基乙酸甲醋。继续保溫25°C，加入新配置的1M氨氧化钢水溶液20mL，加入四 下基硫酸氨锭0.7g，并用4M的氨氧化钢水溶液调节，保持抑为11.5~12.0，水解反应1小时， 即得到粗品孟鲁司特钢溶液。
[0039] 将上述反应液加入醋酸6血，加入乙酸乙醋lOOmL，揽拌，分相，收集乙酸乙醋相。有 机相用纯化水50mL洗涂两次。用lOg无水硫酸钢干燥化。浓缩有机相，得孟鲁司特酸固体。将 氨氧化钢的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟鲁司特酸，边加边揽拌至全部溶解，抑为7.2,加 入活性炭2g，揽拌反应30min，抽滤，浓缩滤液，得孟鲁司特钢盐固体。收率87.3%，纯度 99.4%。
[0040] 实施例4:
[0041] 氮气保护下，避光，向反应瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-哇 嘟基）乙締基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)