一种2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明提供一种2?硫乙酰胺苯并咪唑类化合物及其制备方法和用途，所述2?硫乙酰胺苯并咪唑类化合物具有式I所示结构，其对HCV病毒具有明显的抑制作用，抗HCV病毒治疗指数高于现临床药物干扰素α?1b(IFNα?1b)和利巴韦林(Ribavirin)，可作为抗HCV药物候选物，并且本发明的制备方法简单、产率高，适用于工业生产。
【专利说明】
一种2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物及其制备方法和用途
技术领域
[0001 ]本发明属于药物制备技术领域，涉及一种2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物及其制备 方法和用途。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)是于1989年由Choo等首次成功克隆非肠 道传播的非甲非乙型肝炎病病毒，研究表明HCV是引起慢性肝炎的主要病原体之一，一般为 血液传播。丙型肝炎是继乙型肝炎、艾滋病之后又一引起全球关注的重要传染病，全球有 1.2~1.8亿人为HCV感染者，占总人口的2~3 %，且每年有300万~400万新增病例，70 %~ 90%成为慢性感染，约30%发展为进展性肝病，包括肝硬化或肝癌。我国普通人群中的HCV 感染率为2.5-4.9%，估计感染人数超过4000万人。
[0003] 由于HCV病毒自身的生物学特征，目前临床上尚无有效疫苗来预防。国内治疗慢性 丙型肝炎(CHC)主要采用干扰素类药物与广谱抗病毒药物利巴韦林联合治疗的策略，但该 疗法有一定的毒副作用，抗病毒疗效受到基因型、病毒载量等多种因素的影响，治疗有效率 不到50%。直接抗病毒药物(DAA)可特异、靶向抑制HCV的复制，已成为抗HCV治疗的研究热 点。已发现的DAA靶点主要有内源性核糖体进入位点（IRES)、结构蛋白（El、E2)和非结构蛋 白NS2、NS3、NS5A和NS5B等。近年来，直接抗病毒药物(DAA)发展迅猛，已有多种DAA通过美国 FDA批准上市，DAA具有免于注射可以口服、持续病毒学应答(SVR)率高、疗程较短等优势，给 不能耐受干扰素（IFN)治疗的患者带来了希望。但至今DAA的临床使用经验有限，一些问题 如对药物的耐受性、联合使用及耐药、价格昂贵等限制了DAA的推广使用，仍需不断寻找具 有新作用机制、副作用小、价格适中的直接抗HCV药物。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种2-硫乙酰胺苯并咪唑类化 合物及其制备方法和用途。
[0005] 为达此目的，本发明采用以下技术方案：
[0006] -方面，本发明提供一种2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物，其具有式I所示结构：
[0007]
[0008] 式I中，Ri为H、囟素、-N〇2、-S〇2NH2、取代的或未取代的Cl-ClO烷基或取代的或未取 代的Cl-ClO烷氧基中的任意一种或至少两种的组合;R 2为环己甲基或苄基。
[0009] 在本发明中式I所示化合物可以命名为2-(1-苄基或环己甲基-IH-苯并咪唑-2-硫 基)-N-(苯基或取代苯基）乙酰胺化合物。优选地，所述卤素为F、Cl、Br或I中的任意一种或 至少两种的组合。
[0010] 在本发明中，R1连接的苯环可以是单取代的或多取代的，SPR1并非仅仅表示在苯环 上仅有一个取代基，其还可以是两个或两个以上取代基。
[0011] 在本发明中，所述取代的或未取代的Cl-ClO烷基可以为取代的或未取代的Cl、C2、 C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或ClO烷基，具体地可以为甲基、乙基、丙基、丁基或三氟甲基，优选 甲基或三氟甲基。
[0012] 在本发明中，所述取代的或未取代的Cl-ClO烷氧基可以为取代的或未取代的Cl、 〇2、03、04、05、06、07、08、09或(：10烷氧基，具体地可以为甲氧基、乙氧基或丙氧基等，优选甲 氧基。
[0013] 优选地，本发明所述2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物为具有表1所示结构的化合物 中的任意一种或至少两种的组合。
[0014] 表1
[0017] 另一方面，本发明提供了如第一方面所述的2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物的制备 方法，所述方法包括以下步骤：
[0018] (1)式II所示苯胺与式X所示酰卤化合物反应得到式III所示α-卤代-芳香酰胺，反 应式如下：
[0019]
[0020] (2)将步骤（1)得到的α-卤代-芳香酰胺与2-巯基苯并咪唑反应得到式IV所示2-(IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-苯基乙酰胺，反应式如下：
[0021]
[0022] (3)步骤(2)得到的2-( IH-苯并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基乙酰胺与溴甲基环己烷或苄 基溴反应得到式I所示2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物，反应式如下：
[0023]
[0024] 其中，心为!1、卤素、-N02、-S02NH2、取代的或未取代的Cl-ClO烷基或取代的或未取 代的Cl-ClO烷氧基中的任意一种或至少两种的组合;R2为环己甲基或苄基，R和R'为卤素。
[0025]在本发明的制备方法中，步骤(1)所述取代苯胺与式X所示酰卤化合物的摩尔比为 1: (1-1.5)，例如1:1、1:1·1、1:1·2、1:1·3、1:1·4或1:1.5。
[0026]优选地，式X所示酰卤化合物为溴乙酰溴或氯乙酰氯。
[0027] 在上述制备方法的步骤(1)中，R和R '为卤素，所述卤素为F、Cl、Br或I，优选为Br或 C1，R和R'可以为相同的卤素，也可以为不同的卤素，优选地R和R'为相同的卤素，当R和R'同 时为溴时，式X所示酰卤化合物为溴乙酰溴，当R和R'同时为氯时，式X所示酰卤化合物为氯 乙酰氯。
[0028] 优选地，步骤(1)在弱碱性试剂存在下进行。
[0029]优选地，所述弱碱性试剂为碳酸氢钠、碳酸钾或三乙胺中的任意一种或至少两种 的组合。
[0030] 优选地，所述弱碱性试剂与式II所示苯胺的摩尔比为（1-4):1，例如1:1、1.3:1、 1.5:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.8:1或4:1〇
[0031] 优选地，步骤(1)所述反应中所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮中的任意一种 或至少两种的组合。
[0032] 优选地，步骤（1)所述反应的温度为0-30 °C，例如0 °C、5 °C、8 °C、10 °C、12 °C、15 °C、 18。(：、20。(：、22。(：、25。(：、28。(：或30。(：。
[0033] 优选地，步骤（I)所述反应的时间为I-8小时，例如I小时、1.5小时、2小时、2.5小 时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、7.5小时或8小 时。
[0034] 优选地，步骤(2)所述α-卤代-芳香酰胺与2-巯基苯并咪唑的摩尔比I: (1-4)，例如 1:1、1:1·3、1:1·5、1:1·8、1:2、1:2·3、1:2·5、1:2·8、1:3、1:3·3、1:3·5、1:3·8或1:4。
[0035] 优选地，步骤(2)所述反应在弱碱性试剂存在下进行。
[0036]优选地，所述弱碱性试剂为碳酸氢钠、碳酸钾或三乙胺中的任意一种或至少两种 的组合。
[0037] 优选地，所述弱碱性试剂与2-巯基苯并咪唑的摩尔比为（1-4): 1，例如1: 1、1.3:1、 1.5:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.8:1或4:1〇
[0038] 优选地，步骤(2)所述反应中所用溶剂为DMF、丙酮或四氢呋喃中的任意一种或至 少两种的组合。
[0039] 优选地，步骤(2)所述反应的温度为60-90°C，例如60°C、63°C、65°C、68°C、70°C、73 cC、75°C、78°C、8(TC、83°C、85°C、88°C 或 9(TC。
[0040] 优选地，步骤(2)所述反应的时间为5-24小时，例如5小时、6小时、小时、8小时、10 小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时。
[00411 优选地，步骤(3)所述2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基)-N-苯基乙酰胺与溴甲基环己烷或 苄基溴的摩尔比为1:(1-2)，例如1:1、1:1·2、1:1·3、1:1·4、1 :1·5、1:1·6、1:1·7、1:1·8、1: 1.9 或 1:20
[0042]优选地，步骤(3)在弱碱性试剂存在下进行。
[0043]优选地，所述弱碱性试剂为碳酸氢钠、碳酸钾或三乙胺中的任意一种或至少两种 的组合。
[0044] 优选地，所述弱碱性试剂与2-(I H-苯并咪唑-2-硫基)-N-苯基乙酰胺的摩尔比为 (1-4):1，例如1:1、1.3:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.8:1 或 4:1〇
[0045] 优选地，步骤(3)所述反应中所用溶剂为吡啶、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意 一种或至少两种的组合。
[0046] 优选地，步骤(3)所述反应的温度为50-100°C，例如50°C、53°C、55°C、58°C、60°C、 63°C、65°C、68°C、7(TC、73°C、75°C、78°C、8(TC、83°C、85°C、88°C、9(TC、95°C 或 10(TC。
[0047] 优选地，步骤（3)所述反应的时间为3-6小时，例如3小时、3.4小时、3.8小时、4小 时、4.5小时、4.8小时、5小时、5.3小时、5.5小时、5.8小时或6小时。
[0048]作为本发明的优选技术方案，所述2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物的制备方法包括 以下步骤：
[0049] (1)摩尔比为1:(1-1.5)的式II所示苯胺与式X所示酰卤化合物在弱碱性试剂存在 下，于0-30°C反应1-8小时，得到式III所示α-卤代-芳香酰胺；
[0050] (2)将摩尔比1:(1-4)的步骤（1)得到的α-卤代-芳香酰胺与2-巯基苯并咪唑在弱 碱性试剂存在下，于为60-90°C反应5-24小时，得到式IV所示2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基乙酰胺；
[0051] (3)摩尔比为1:(1-2)的步骤(2)得到的2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基乙酰胺 与溴甲基环己烷或苄基溴，在弱碱性试剂存在下，于50-100°C反应1-8小时，得到式I所示2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物。
[0052]另一方面，本发明提供了如第一方面所述的2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物在制备 抗丙型肝炎病毒药物中的用途。
[0053]本发明的2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物可作为抗丙型肝炎病毒药物的活性成分 候选物，具有明显的抗HCV活性。
[0054]相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0055]本发明制备的2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物对HCV病毒具有明显的抑制作用，抗 HCV病毒治疗指数高于现临床药物干扰素 a-lb(IFNa-lb)和利巴韦林(Ribavirin)，可作为 抗HCV药物候选物，并且本发明的制备方法简单、产率高，适用于工业生产。
【具体实施方式】
[0056]下面通过【具体实施方式】来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明 了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0057] 实施例1
[0058]在本实施例中，通过以下制备式I-I化合物，具体包括以下步骤：
[0059] (1)在500ml的干燥烧瓶中加入苯胺（0 · Imol)、IOOmL无水CH2CI2和无水NaHCCb (8.4g，0.1 mo 1)，搅拌片刻，于冰水浴中缓慢滴加溶于50mLCH2Cl2溶液的溴乙酰溴（20.18g， O.lmol)，滴加完毕，室温下搅拌3h。薄层色谱(TLC)跟踪反应至原料点消失，减压蒸除溶剂 后加水搅拌析出固体，抽滤得各溴代-芳香酰胺。
[0060] (2)在IOOmL烧瓶中加入2-巯基苯并咪唑（0.01mol，l .50g)、20mL DMF和K2⑶3 (0.01mol，1.38g)，搅拌片刻，加入各种α-溴代-苯乙酰胺(O.Olmol)，在80°C搅拌12小时。 TLC跟踪反应至原料点消失，停止反应，将反应液倒入冰水中搅拌析出沉淀物，抽滤，冰水洗 涤，烘干得2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基)-N-苯基乙酰胺粗品，本品可不加纯化直接用于下一步 反应。
[0061 ] (3)在50mL烧瓶中加入2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基）-N-苯基乙酰胺（2mmol)、3mLDMF 和K2C〇3(2mmol，0 · 28g)，搅拌片亥丨」，加入溴甲基环己烧（3mmol，0 · 53g)或苄基溴（3mol， 0.51g)，于70°C搅拌5小时，TLC跟踪反应至原料点消失，停止反应。将反应液倒入冰水中，乙 酸乙酯萃取3次，减压蒸除乙酸乙酯，加乙醇析出固体，抽滤，乙醇洗涤，烘干得式I-I粗品， 经柱层析纯化或用适当溶剂重结晶可得纯品，其为白色晶体，产率：79.1%，!11.? :135.2-135.7。。。
[0062] 对得到的产物进行核磁氢谱和质谱表征，结果如下= 1Hnmikcdci3，4〇ομηζ)，δ (ppm) :1.06-1.23(m，5H,环己基），1.67-1.76(m，6H,环己基），3.92-3.93((1，2H, J = 7.2， CH2-环己基），4.04(8,2!1，5-〇12)，7.06-7.36(111，5!1，？11-!〇,7.6〇-7.62((1，2!1，？11-!〇,7.76-7.78(m，2H，Ph-H)，11.42(s，lH，NH);m/z 380·4(Μ++1)。
[0063] 实施例2
[0064] 在本实施例中，制备式1-2到式1-42的化合物，制备方法与实施例1式I-I化合物的 制备不同之处仅在于，步骤(1)中所述苯胺为式1-2到式1-42化合物结构中对应的带有Rl基 团的苯胺(例如1-2化合物制备时采用苯胺，1-3化合物制备时采用对甲基苯胺，1-5化合物 制备时采用 -9化合物制备时采用 1-36化合物制备时采用
根据式1-2到式1-42化合物结构中R2的不同，而在步骤(3)中采用溴甲基 环己烷或苄基溴（例如1-2化合物制备时采用苄基溴，1-3化合物制备时采用溴甲基环己 烷），除此之外，制备方法与实施例1的式I-I化合物的制备方法相同。
[0065]制备得到的式1-2到式1-42化合物的性状、产率以及结构表征结果如下：
[0066] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-苯乙酰胺（1-2)，白色晶体，产率:53.6%， 1114:130.3-130.91:,^1^(0)(:13,40010?)，S(ppm):4.04(s，2H，S-CH2)，5.31(s，2H，CH 2-Ph),7.06-7.10(m,IH1Ph-H),7.21-7.36(m,9H,Ph-H),7.57-7.59(d,2H,Ph-H),7.77-7.79 (m，2H，Ph-H)，11.25(s，lH，NH);m/z 374.1(M++1)。
[0067] 2- (I -环己基甲基-1H-苯并咪唑-2-硫基）-N-p-甲苯乙酰胺（I -3)，白色晶体，产 率:63.5%，m.p: 127 ·7-128·4Γ ,HNMR(O)Cl3,400MHz)，δ(ρρπ〇 :1.02-1 · 19(m，5H,环己基）， I. 62-1.90(m，6H,环己基），2.27(s，3H，CH3)，3.88-3.89(d，2H，J = 3.2，CH2-环己基），3.99 (s，2H，S-CH2) ,7.06-7.30(m，4H，Ph-H),7.42-7.72(m，4H，Ph-H)，11.22(s，lH，NH);m/z 394.2(M++l)〇
[0068] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基）-N-p-甲苯乙酰胺（1-4)，白色晶体，产率： 12.9% ,m.p :130.1-132.0〇C OiHnmr(Cdci3^OOMHz) ,5(ppm): 2.28(s,3H,CH3),4.01 (s,2H, S-CH2),5.28(s,2H,CH2-Ph),7.07-7.34(m,9H,Ph-H),7.42-7.44(d,2H,Ph-H),7.73-7.75 (d,2H，Ph-H)，11·10(s，lH，NH);m/z 388.1(M++1)。
[0069] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-磺胺苯基）乙酰胺（1-5)，白色晶 体，产率：76.3%，m.p: 206.5-206 .QcCt31HNMR(DMSOdOOMHz)J(Ppm) :1.05-1.13(m，6H，环 己基），1.52-1.65(m，5H,环己基），4.00-4.02(d，2H, J = 7.2，CH2-环己基），4.38(8,2!1，5-CH2)，7·14-7·18(m，2H，Ph-H)，7·27(s，2H，NH 2),7.50-7.53(m，2H，Ph-H),7.72-7.77(m，4H， Ph-H)，10.84(s，ΙΗ,ΝΗ);m/z459.5(M++1)。
[0070] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-磺胺苯基）乙酰胺（1-6)，白色晶体，产 率：11.0% ,m.pJSS.SjSS.g-Cc/HNMI^DMSOJOOMHzhSbpnOMjiKsJH.S-afchSjSb， 2H，CH2-Ph)，7.15-7.18(m，2H，Ph-H)，7.15-7.29(m，5H，Ph-H)，7.26(s，2H，NH2),7.50-7.56 (m,2H,Ph-H),7.72-7.78(m,4H,Ph-H),10.84(s,lH,NH)；m/z453.2(M ++l)〇
[0071] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-氟苯基）乙酰胺（1-7)，白色晶体， 产率：88.0%，m.p:137.卜 137.8Γ C1HMffi(O)Cl3,400MHz)，δ(ρρπ〇 :1.00-1.29(m，5H,环己 基），1.63-1.91(m，6H,环己基），3.89-3.93(d，2H，CH2-环己基），3.98(8,2!1，5-〇12)，6.94-7.51(m，4H，Ph-H)，7.52-7.72(m，4H，Ph-H)，11.44(s，lH，NH);m/z 398·2(Μ++1)。
[0072] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-Ν_(4-氟苯基）乙酰胺（1-8)，白色晶体，产率： 63.9%，m.p: 155.2-156. IcC ,HNMI^CDChJOOMHz)，δ(ρρπ〇 :4.00(s，2H，S-CH2)，5.29(s， 2H, CH2-Ph),6.95-7.34(m,9H,Ph-H),7.50-7.54(m,2H,Ph-H),7.73-7.75(d,2H,Ph-H), II. 32(s,lH,NH)；m/z 392.1(M++l)〇
[0073] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3,5-二氟苯基）乙酰胺（1-9)，白色 晶体，产率：72.2%，m. p :149.2-149 · 8°C</HNMR(CDCl3，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 :1.18-1.67(m，5H， 环己基），1.71-1.88(m，6H,环己基），3.90-3.92(d，2H，J = 7.6，CH2-环己基），3.96(8,2!1，5-CH2)，6.47-6.52(m，lH，Ph-H),7.17-7·33(m，4H，Ph-H),7.71-7.74(m，2H，Ph-H)，11.94(s， lH,NH)；m/z 416.2(M++l)〇
[0074] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3，5-二氟苯基）乙酰胺（1-10)，白色晶体， 产率：67.2%，m.p: 400MHz)，δ(ρρπ〇 :3.96(s，2H,S-CH2) ,5.28 (s,2H,CH2-Ph),6.47-6.52(m,IH1Ph-H),7.15-7.35(m,9H,Ph-H),7.73-7.76(m,2H,Ph-H), 11.81(s,lH,NH)；m/z 410.1(M++1)〇
[0075] 2-( I-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N_(4-硝基苯基）乙酰胺（1-11)，白色晶 体，产率：70.7%，m.p: 166.5-167 ·4Γ ,HNMRKDChJOOMHz)，δ(ρρπ〇 :1.04-1.20(m，5H，环 己基），1.64-1.91(m，6H,环己基），3.92-3.95((1,2H, J= 15.2，CH2-环己基），3.96(8,2!1，5-CH2)，7.26-7.36(m，4H，Ph-H),7.72-7.75(m，2H，Ph-H),8.16-8.19(m，2H，Ph-H)，12.31(s， lH,NH)；m/z 425.2(M++l)〇
[0076] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-硝基苯基）乙酰胺（1-12)，白色晶体，产 率：23.9%，m.p :218.9-219 ·8Γ ,HNMR(O)Cl3，400MHz)，S(ppm):4.02(s，2H，S-CH 2) ,5.31-5.33(s，2H，S-CH2)，7.19-7.37(m，8H，Ph-H)，7.72-7.78(m，3H，Ph-H)，8.17-8.19(m，2H，Ph-H)，12·20(s，lH，NH);m/z 419.1(M++1)。
[0077] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N_(2,4-二氟苯基）乙酰胺（1-13)，白色 晶体，产率：84.2%，m.p: 114.6-115.5°C</HNMR(CDC13，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 :1.02-1.18(m，5H， 环己基），1.62-1.71(m，6H,环己基），3.86-3.87(d，2H, J = 7.2CH2-环己基），4.02(8,2!1，5-CH2)，6.76-6.81(m，2H，Ph-H),7.23-7.72(m，4H，Ph-H),8.36-8.37(m，lH，Ph-H)，11.65(s， lH,NH)；m/z 416.2(M++l)〇
[0078] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2,4-二氟苯基）乙酰胺（1-14)，白色晶体， 产率：18.3%，m.p:153.7-154·S tCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)^(Pp m):4.10(s，2H，S-CH2)，5·30 (s,2H,CH2-Ph),6.80-6.88(m,2H,Ph-H),7.21-7.37(m,7H,Ph-H),7.76-7.78(m,2H,Ph-H), 8.36-8.41(m,lH,Ph-H),11.59(s,lH,NH)；m/z410.1(M ++l)〇
[0079] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基）-N-(2-氟苯基）乙酰胺（1-15)，白色晶 体，产率：75.5%，m.p :112.7-113 ·6Γ C31Hnmr(Cdci3JOOMHz)，δ(ρρπι) :1.02-1.19(m，5H，环 己基），1.63-1.88(m，6H,环己基），3.86-3.88(d，2H，J = 7.6，CH2-环己基），4.05(8,2!1，5-CH2)，6.96-7.29(m，5H，Ph-H),7.73-7.75(m，2H，Ph-H),8.38-8.42(m，lH，Ph-H)，11.57(s， lH,NH)；m/z398.2(M++l)〇
[0080] 2-( I-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2-氟苯基）乙酰胺（1-16)，白色晶体，产率： 85.9% ,1114:157.8-158.51:,11^^(0)(:13,40010?)，δ(ρρπ〇 :4.05(s，2H，S-CH2)，5.23(s， 2H, CH2-Ph),6.96-7.31(m,10H,Ph-H),7.75-7.78(m,2H,Ph-H),8.37-8.41(m,IH 1Ph-H), 11.46(s,lH,NH)；m/z 392.1(M++l)〇
[0081 ] 2-( 1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3,5-二甲基苯基）乙酰胺（1-17)，白 色晶体，产率：36.8%，m.p: 104.8-105. StCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)J(Pp m) :1.09-1 ·26(ι?， 5H，环己基），1.69-1.98(m，6H,环己基），2.27-2.37(s，6H，2CH3) ,3.94-3.96(d，2H，J = 7.6， CH2-环己基），4.04(S-CH2)，6·76(s，lH，Ph-H) ,7.25-7.38(m，4H，Ph-H) ,7.783-7.80(m，2H， Ph-H)，11·22(s，1H，NH);m/z 408·3(M++1)。
[0082] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基）-N-(3,5-二甲基苯基）乙酰胺（1-18)，白色晶 体，产率：12.5%，m.p: lSS.S-myCc/HNMI^CDChdOOMHz)，S(ppm):2.23(s，6H，2CH 3)， 3.96-3.97(s,2H, S-CH2), 5.22(s,2H, CH2-Ph), 6.67(s, IH1Ph-H), 7.14-7.30(m,9H,Ph-H), 7.72-7.74(d,2H,Ph-H),11.01(s,lH,NH)；m/z402.3(M ++l)〇
[0083] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基）-N-(2-溴苯基）乙酰胺（1-19)，白色晶 体，产率：54.5%，m.p:107.9-108 jrc/HNMI^CDCh，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 :1.26-1 ·75(ι?，5H，环 己基），1.90-1.96(m，6H,环己基），3.91-3.92(d，2H，J = 7.2，CH2-环己基），4.20(8,2!1，5-CH2 ),6.94-6.98(m,IH1Ph-H),7.24-7.32(m,3H,Ph-H),7.49-7.51(m,2H,Ph-H),7.72-7.74 (m，lH，Ph-H)，8.23-8.25(m，lH，Ph-H)，10.38(s，lH，NH);m/z 458.2(M++1)。
[0084] 2-( I-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2-溴苯基）乙酰胺（1-20)，白色晶体，产率： 71.8%，m.p: 141.4-142.6°C ,HNMI^CDChJOOMHz)，δ(ρρπ〇 :4.17(s，2H，S-CH2)，5.26(s， 2H, CH2-Ph),6.92-6.94(m,IH1Ph-H),7.15-7.29(m,8H,Ph-H),7.44-7.47(m,IH 1Ph-H), 7.70-7.72(m，lH，Ph-H)，8.18-8.21(m，lH，Ph-H)，10.26(s，lH，NH);m/z 452.0(M+-2)。
[0085] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-三氟甲基苯基）乙酰胺（1-21)，白 色晶体，产率:78.2% ,HKp = IHj-IisjtCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)J(Pp m) :1.03-1 ·22(ι?， 5H,环己基），1.63-1 ·92(ι?，6H,环己基），3.89-3.93(d，2H, J= 18.8CH2-环己基），3.98(s， 2H，S-CH2)，7.12-7.32(m，4H，Ph-H),7.58-7·72(m，4H，Ph-H)，11.67(s，lH，NH);m/z 448.2 (M++1)。
[0086] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-三氟甲基苯基）乙酰胺（1-22)，白色晶 体，产率：96.2% ,HKp=Issj-Iss-StCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)J(Pp m) :4.00(s，2H，S-CH2)， 5.28(s,2H, CH2-Ph),7.07-7.33(m,IOH1Ph-H),7.58-7.60(d,2H,Ph-H),7.73-7.75(d,lH, Ph-H), 11.53(s,1H,NH)；m/z 442.1(M++l)〇
[0087] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基）-N-(2-氯苯基）乙酰胺（1-23)，白色晶 体，产率:84.5%，m.p :113.9-114.6Γ C31Hnmr(Cdci3JOOMHz)，δ(ρρπι) :1.02-1.19(m，5H，环 己基），1.63-1.71 (m，6H,环己基），3.86-3.88((1,2H, J = 7.6CH2-环己基），4.15(8,2!1，5-CH2 ),6.96-7.69(m,6H,Ph-H),8.31-8.32(d,IH1Ph-H),8.33-8.34(d,IH 1Ph-H),10.67(s, lH,NH)；m/z 414.1(M++l)〇
[0088] 2-( I-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2-氯苯基）乙酰胺（1-24)，白色晶体，产率： 79.7%，m.p: 139.3-140.7Γ CiHnmr(CdcI3JOOMHz)，δ(ρρπ〇 :4.17(s，2H，S-CH2)，5.27(s， 2H, CH2-Ph),6.97-7.01(m,IH1Ph-H),7.17-7.32(m,IOH 1Ph-H),7.69-7.71(d,IH1Ph-H), 8.31-8.34(d,lH,Ph-H),10.59(s,lH,NH)；m/z408.3(M ++l)〇
[0089] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2,4-二氯苯基）乙酰胺（1-25)，白色 晶体，产率:44.6%，m.p:122.9-123·%~</ΗΝΜΚ(αχη3,400ΜΗζ)，δ(ρρπι):1·17-1·19(πι，6Η， 环己基），1.63-1.92(m，5H,环己基），3.87-3.89(d，2H, J = 7.6CH2-环己基），4.13(8,2!1，5-CH2)，7·18-7.30(m，4H，Ph-H),7.64-7.66(m，2H，Ph-H),8.30-8.32((1,lH，Ph-H)，10.83(s， lH，NH);m/z 449.1(M++2)。
[0090] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2,4-二氯苯基）乙酰胺（1-26)，白色晶体， 产率：73.5%，m.p: 400MHz)，δ(ρρπ〇:4· 15(s，2H，S-CH2)，5.27 (s，2H，CH2-Ph)，7.17-7.34(m，10H，Ph-H)，7.68-7.70(m，lH，Ph-H)，8.30-8.32(d，lH，Ph-H)，10.76(s，lH，NH);m/z 443·0(Μ++2)。
[0091] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2-三氟甲基苯基）乙酰胺（1-27)，白 色晶体，产率:89.4%，m.p: IHj-Iis-OtCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)J(Pp m) :1.04-1 ·18(ι?， 5H,环己基），1.67-1.92(m，6H,环己基），3.88-3.90(d，2H，J = 7.6,CH2-环己基），4.12-4.13 (s，2H，S-CH2)，7·19-7.25(m，4H，Ph-H),7.52-7.66(m，3H，Ph-H),7.94-7·98(ι?，lH，Ph-H)， 10.69(s,lH,NH)；m/z 448.2(Μ++1)〇
[0092] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2-三氟甲基苯基）乙酰胺（1-28)，白色晶 体，产率：62.3%，m.p: 139.0-139 ·7Γ ,HNMR(O)Cl3，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 :4.09(s，2H，S-CH2)， 5.23(s,2H, CH2-Ph),7.14-7.26(m,9H,Ph-H),7.46-7.64(m,3H,Ph-H),7.93(s,IH 1Ph-H), 10.52(s,lH,NH)；m/z 442.1(M++l)〇
[0093] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-甲氧基苯基）乙酰胺（1-29)，白色 晶体，产率：85.5%，m.p:108.0-108.fCcZHNMI^CDCh，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 : 1 ·24(ι?，5H,环己 基），1.63-1.91(m，6H,环己基），3.77(s,3H，0CH3) ,3.88-3.90((1, J = 7.2,2H,CH2-环己基）， 3.99(s，2H，S-CH2)，6.59-6.62(m，lH，Ph-H)，7.03-7.05(m，lH，Ph-H)，7.14-7.18(m，lH，Ph-Η)，7·25-7.33(m，4H，Ph-H)，7·72-7.74(m，lH，Ph-H)，11.44(s，lH，NH);m/z 410.2(M++1)。
[0094] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-甲氧基苯基）乙酰胺（1-30)，白色晶体， 产率：49.6% ,1114:126.5-127.41:,11^^(0)(:13,40010?)，S(ppm):3.79(s，3H，0CH 3)，3.99 (s，2H，S-CH2)，5.24(s，2H，CH2-Ph)，6.59-6.61(m，lH，Ph-H)，7.02-7.04(m，lH，Ph-H) ,7.13-7.33(m，10H，Ph-H)，7.73-7.75(m，lH，Ph-H)，11.310(s，lH，NH);m/z 404·1(Μ++1)。
[0095] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-硝基苯基）乙酰胺（1-31)，白色晶 体，产率：70.7%，m.p:125.6-126 · 5Γ ,HNMRKDChJOOMHz)，δ(ρρπ〇 :1.10-1.18(m，5H，环 己基），1.64-1.89(111，6!1，环己基），3.9卜3.93((1，了 = 7.2,2!1，〇12-环己基），4.00(8,2!1，5-CH2),7.30-7.45(m,4H,Ph-H),7.43-7.45(m,IH 1Ph-H),7.88-7.90(m,2H,Ph-H),8.52(m, IH1Ph-H),12.23(s,lH,NH)；m/z 425.4(M++l)〇
[0096] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-硝基苯基）乙酰胺（1-32)，白色晶体，产 率：71.7%，m.p :189.7-190 · GtCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)J(Pp m) :4.01 (s，2H，S-CH2)，5· 31 (s，2H，CH2-Ph)，7·19-7.46(m，9H，Ph-H)，7·79-7·81(ι?，lH，Ph-H)，7.89-7.92(m，2H，Ph-H)， 8.50-8.51(m,lH,Ph-H),12.09(s,lH,NH)；m/z419.1(M ++l)〇
[0097] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-甲氧基苯基）乙酰胺（1-33)，白色 晶体，产率：73.3%，m.p: 142.0-142.7Γ ,HNMR(O)Cl3，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 :1.06-1.17(m，5H， 环己基），1.63-1.72(m，6H,环己基），3.75(s，3H，0CH3) ,3.88-3.89((1, J = 7.6,2H,CH2-环己 基），3.99(s，2H，S-CH2)，6.80-6.83(m，2H，Ph-H)，7.25-7.31(m，3H，Ph-H)，7.47-7.49(m, 2H，Ph-H)，7.70-7.72(m，lH，Ph-H)，11.22(s，lH，NH);m/z 410.2(M++1)。
[0098] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-甲氧基苯基）乙酰胺（1-34)，白色晶体， 产率：24.8%，m. p :140.1-141 .(TC ,Hnmr(Cdci3JOOMHz)，S(ppm):3.79(s，3H，0CH 3)，4.03 (s，2H，S-CH2)，5.31(s，2H，CH2-Ph)，6.84-6.86(m，2H，Ph-H)，7.21-7.36(m，7H，Ph-H) ,7.48-7.51(m，2H，Ph-H)，7.75-7.77(m，2H，Ph-H)，ll.ll(s，lH，NH);m/z 404·1(Μ++1)。
[0099] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基）乙酰胺（1-35)， 白色晶体，产率：79.6%，m.p:159.6-160 ·4Γ</ΗΝΜΚ(α)α3,400ΜΗζ)，δ(ρρπι) :1.03-1.17(m， 5H，环己基），1.63-1.90(m，6H,环己基），3.82-3.89(s，6H，20CH3) ,3.91-3.94(d，2H,CH2-环 己基），3.99(s，2H，S-CH2) ,6.75-6.77(111，lH，Ph-H) ,6.96-6.99(111，lH，Ph-H) ,7.25-7.35(m, 4H，Ph-H)，7.69-7.71(m，lH，Ph-H)，11.31(s，lH，NH);m/z 440.2(M++1)。
[0100] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基）乙酰胺（1-36)，白色晶 体，产率：40.3%，111.?:133.7-134.9。(：。 1顯]\?(〇0(：13,40010^)，3(??111):3.82-3.87(111，6!1， 20CH 3),4.00(s,2H, S-CH2), 5.28(s,2H,CH2-Ph),6.75-6.82(m, IH1Ph-H), 6.96-7.02(m,lH, Ph-H),7.20-7.38(m,9H,Ph-H),7.72-7.78(m,IH1Ph-H),11.17(s,lH,NH)；m/z 434.I(M++ l)〇
[0101] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基）-N-(4-溴苯基）乙酰胺（1-37)，白色晶 体，产率：76.4% ,HKp = HSj-Hg-ScCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)，δ(ρρπ〇 :1.03-1.29(m，5H，环 己基），1.66-2.08(m，6H,环己基），3.93-3.96((1, J= 12.0,2H，CH2-环己基），4.01(8,2!1，5-CH2 ),7.28-7.36(m,3H,Ph-H),7.39-7.41(m,2H,Ph-H),7.49-7.52(m,2H,Ph-H),7.73-7.75 (m,lH,Ph-H),11.65(s,lH,NH)；m/z457.1(M +-2)〇
[0102] 2-( 1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-溴苯基）乙酰胺（1-38)，白色晶体，产率： 33.2%，m.p: 171.1-172.3°C ,HNMI^CDChJOOMHz)，δ(ρρπ〇 :3.95(s，2H，S-CH2)，5.26(s， 2H，CH2-Ph)，7·17-7.19(m，3H，Ph-H),7.23-7.25(m，3H，Ph-H),7.27-7.40(m，2H，Ph-H)， 7.43-7.47(m,3H,Ph-H),7.72-7.77(m,2H,Ph-H),11.48(s,lH,NH)；MS(ESI):m/z 451.0(M +_2)。
[0103] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2,5-二氯苯基）乙酰胺（1-39)，白色 晶体，产率：89.2%，m.p: 135.4-136.5Γ ,HNMR(O)Cl3，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 :1.09-1.23(m，5H， 环己基），1.63-1.89(m，6H,环己基），3.87-3.89((1, J = 7.2,2H，CH2-环己基），4.13(8,2!1，5-CH2),6.95-6.97(m,IH 1Ph-H),7.19-7.28(m,4H,Ph-H),7.65-7.67(m,IH1Ph-H),8.45(s, IH1Ph-H),10.86(s,lH,NH)；m/z 449.1(M++2)〇
[0104] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2,5-二氯苯基）乙酰胺（1-40)，白色晶体， 产率 ：45.2%，111.口：135.0-135.7。(：。1顯]\?(〇)(：13,4001泡），5( ??111):4.14-4.15(8,2!1，5-CH2),5.26-5.26(s,2H, CH2-Ph),6.95-6.98(m,IH1Ph-H),7.19-7.31(m,9H,Ph-H),7.68-7.70(m，lH，Ph-H)，8.44-8.46(m，lH，Ph-H)，10.78(s，lH，NH) ;m/z443.0(M++2)。
[0105] 2-(1-环己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-三氟甲基-4-氯苯基）乙酰胺（I-41)，白色晶体，产率：83.0%，m.p: 140.0-142.0°C</HNMR(CDCl3,400MHz)，δ(ρρπ〇 : 1.12-1.28(m，5H,环己基），1.67-1.93(m，6H,环己基），3.93-3.95(d，2H, J = 7.6，CH2-环己基）， 4.01(s，2H，S-CH2)，7.33-7.42(m，4H，Ph-H)，7.73-7.81(m，2H，Ph-H)，7.97-7.98(m，lH，Ph- H)，12·17(s，lH，NH);m/z 438.1(M++2)。
[0106] 2-(1-苄基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-三氟甲基-4-氯苯基）乙酰胺（1-42)，白 色晶体，产率:52.5%，111.?:151.0-152.0°(：。 1!1匪1?(〇)(：13,40010^)，3(??111):3.98(8,2!1，5-CH 2),5.29(s,2H, CH2-Ph),7.18-7.20(m,2H,Ph-H),7.24-7.35(m,6H,Ph-H),7.37-7.39(m, lH，Ph-H)，7.73-7.78(m，2H，Ph-H)，7.92(m，lH，Ph-H)，11.99(s，lH，NH);m/z 477·1(Μ++2)。
[0107] 实施例3
[0108] 在本实施例中，对式I-I到式1-35化合物的体外抗HCV活性进行评价，采用人肝癌 细胞株Huh 7.5.1进行体外细胞水平抗HCV活性评价，方法描述如下：
[0109] MTT法检测药物细胞毒性:取对数生长期的Huh 7.5.1细胞，9 X IO3个细胞/孔铺于 96孔板，贴壁5小时后，加入2yL DMSO梯度稀释药物，5倍稀释，5个稀释度，每个梯度设有三 个重复孔，同时设置空白对照（只含培养基）、细胞对照、药物颜色对照、DMSO对照及抗HCV阳 性药物利巴韦林对照，终体积200yL/孔。将培养板置于37 °C、5 %⑶2培养箱进行培养。第三 天于实验孔加入20yL的5mg/mL MTT溶液，37 °C、5 % CO2孵育4小时。弃去上清，加入150yL/孔 的DMSO，振荡溶解10分钟后，于酶标仪上测定0D49Q的值，并以Graphad Prism 5 · 0计算药物 IC5〇(IC5Q:半数抑制浓度，将细胞生长抑制50%所需的浓度)的值。计算公式:细胞生长抑制 率（％ ) = α_试验孔OD值/对照孔OD值）X 100%。
[0110] HCV复制抑制试验:取对数生长期的Huh 7.5.1细胞，以9 X IO3个细胞/孔铺于96孔 板，贴壁5小时后，加入2yL DMSO梯度稀释药物，5倍稀释，5个稀释度，每个梯度设有三个重 复孔，同时加入病毒，设细胞对照、病毒对照、抗HCV阳性对照（IFNa-Ib及利巴韦林）、DMS0对 照，终体积200yL/孔。将培养板置于37 °C、5 % CO2培养箱进行培养，3天后收集上清3000rpm/ min离心10min，取澄清上清进行RNA载量检测。以Graphad Prism 5.0计算HCV复制抑制率及 EC5Q(EC5t):半数效应浓度，引起受试对象50%个体产生一种特定效应的药物剂量）。计算公 式:HCV复制抑制率（％ ) = ( 1-试验孔HCV RNA载量/对照孔HCV RNA载量）X 100 %。
[0?11 ] 抗HCV药效评价:治疗指数(Therapeutic index，TI)为药物对细胞的半数抑制浓 度IC5q和对病毒的半数效应浓度的比值，代表药物的安全性，此数值越大越安全。
[0112] 以抗HCV临床治疗药物利巴韦林(Ribavirin)作为阳性对照。按上述方法对合成的 化合物I进行了药物细胞毒性和抗HCV病毒活性筛选，具体测试数据（IC 5Q、EC5()及TI值)参见 表2,从表2中可见，所有化合物对HCV病毒复制具有明显抑制作用，他们的治疗指数比利巴 韦林高5-10倍，可作为抗HCV的先导化合物及药物候选物进一步研究开发。
[0113] 表2
[0116]
【申请人】声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合 物及其制备方法和用途，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上 述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产 品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和 公开范围之内。
【主权项】
1. 一种2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物，其特征在于，其具有式I所示结构：式I中，Ri为H、卤素、-N02、-S02NH2、取代的或未取代的C1-C10烷基或取代的或未取代的 C1-C10烷氧基中的任意一种或至少两种的组合;R2为环己甲基或苄基。2. 根据权利要求1所述的2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物，其特征在于，所述卤素为F、 Cl、Br或I中的任意一种或至少两种的组合。3. 根据权利要求1或2所述的2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物，其特征在于，所述2-硫乙 酰胺苯并咪唑类化合物为具有以下结构的化合物中的任意一种或至少两种的组合：4.根据权利要求1-3中任一项所述的2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物的制备方法，其特 征在于，所述方法包括以下步骤： (1) 式II所示苯胺与式X所示酰卤化合物反应得到式III所示卤代-芳香酰胺，反应式 如下：(2) 将步骤（1)得到的α-卤代-芳香酰胺与2-巯基苯并咪唑反应得到式IV所示2-(1Η-苯 并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基乙酰胺，反应式如下：(3) 步骤(2)得到的2-( 1Η-苯并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基乙酰胺与溴甲基环己烷或苄基溴 反应得到式I所示2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物，反应式如下：其中，RiSH、卤素、-N02、-S02NH2、取代的或未取代的C1-C10烷基或取代的或未取代的 C1-C10烷氧基中的任意一种或至少两种的组合;R2为环己甲基或苄基，R和R'为卤素。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述取代苯胺与式X所示酰卤 化合物的摩尔比为1: (1-1.5); 优选地，式X所示酰卤化合物为溴乙酰溴或氯乙酰氯； 优选地，步骤(1)在弱碱性试剂存在下进行； 优选地，所述弱碱性试剂为碳酸氢钠、碳酸钾或三乙胺中的任意一种或至少两种的组 合； 优选地，所述弱碱性试剂与式II所示苯胺的摩尔比为（1-4): 1; 优选地，步骤(1)所述反应中所用溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮中的任意一种或至 少两种的组合； 优选地，步骤（1)所述反应的温度为0-30°C ; 优选地，步骤(1)所述反应的时间为1-8小时。6. 根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述α-卤代-芳香酰胺与 2-巯基苯并咪唑的摩尔比1: (1-4); 优选地，步骤(2)所述反应在弱碱性试剂存在下进行； 优选地，所述弱碱性试剂为碳酸氢钠、碳酸钾或三乙胺中的任意一种或至少两种的组 合； 优选地，所述弱碱性试剂与2-巯基苯并咪唑的摩尔比为（1-4): 1; 优选地，步骤(2)所述反应中所用溶剂为DMF、丙酮或四氢呋喃中的任意一种或至少两 种的组合； 优选地，步骤(2)所述反应的温度为60-90°C ; 优选地，步骤(2)所述反应的时间为5-24小时。7. 根据权利要求4-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述2-(1Η-苯并 咪唑-2-硫基)-N-苯基乙酰胺与溴甲基环己烷或苄基溴的摩尔比为1: (1-2)。8. 根据权利要求4-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)在弱碱性试剂存 在下进行； 优选地，所述弱碱性试剂为碳酸氢钠、碳酸钾或三乙胺中的任意一种或至少两种的组 合； 优选地，所述弱碱性试剂与2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基）-N-苯基乙酰胺的摩尔比为（1- 4):1； 优选地，步骤(3)所述反应中所用溶剂为吡啶、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一种 或至少两种的组合； 优选地，步骤(3)所述反应的温度为50-100°C; 优选地，步骤(3)所述反应的时间为3-6小时。9. 根据权利要求4-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步 骤： (1) 摩尔比为1: (1-1.5)的式II所示苯胺与式X所示酰卤化合物在弱碱性试剂存在下， 于0-30 °C反应1_8小时，得到式III所不α-卤代-芳香酰胺； (2) 将摩尔比1:(1-4)的步骤（1)得到的α-卤代-芳香酰胺与2-巯基苯并咪唑在弱碱性 试剂存在下，于为60_90°C反应5-24小时，得到式IV所示2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基 乙酰胺； (3) 摩尔比为1: (1 -2)的步骤(2)得到的2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基乙酰胺与溴 甲基环己烷或苄基溴，在弱碱性试剂存在下，于50-100°C反应3-6小时，得到式I所示2-硫乙 酰胺苯并咪唑类化合物。10. 根据权利要求1-3中任一项所述的2-硫乙酰胺苯并咪唑类化合物在制备抗丙型肝 炎病毒药物中的用途。
【文档编号】A61P31/14GK105859633SQ201610212841
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月7日
【发明人】冯悦, 高凤萍, 何严萍, 夏雪山, 郭琼, 岳蕾, 王子恒
【申请人】昆明理工大学, 云南大学