氟马替尼的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种氟马替尼的合成方法，该方法包括缩合、还原、缩合等步骤。该合成方法原料易得、工艺简单、反应条件温和、适合放大生产，是环境友好型的生产工艺。
【专利说明】
氟马替尼的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体为氟马替尼的合成方法，更确切地说是4-[(4-甲 基-1-哌嗪基）甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶基-3-]-3-(三氟 甲基)-苯甲酰胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 甲磺酸氟马替尼是江苏豪森药业集团有限公司自主设计、开发的创新化合物，其 活性高、毒性低，稳定性良好，现已进入m期临床试验。
[0003] 近年来，Gleevec又名伊马替尼成为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物，但是有些 病人用后产生了耐药性。研究表明，第二代Gleevec可较好解决耐药性问题。甲磺酸氟马替 尼即是在Gleevec基础上开发的新一代白血病治疗药物，主要用于慢性粒细胞白血病的治 疗。
[0004] W02006069525公开了氨基嘧啶类化合物的制备方法，并涉及通过缩合反应来制备 产物的方法，同时公开了一些具体的缩合剂。但通常情况下，要确保产品质量，缩合剂的使 用会导致较繁琐的反应后处理，具体就是通过硅胶柱层析来除去由于缩合剂的使用而产生 的大量副产物，最终会增加生产成本，且影响反应收率，不适合工业化生产。
[0005] CN201110146396.7公开了以羧基化合物与氨基化合物在缩合剂和溶剂存在下形 成酰胺键，反应液加入碱直接析晶得到氟马替尼游离碱，具体如下：
[0006]
[0007] 文献Synthetic Communications ,40: 2564-2570报道了甲横酸氣马替尼的合成路 线，具体如下：
[0009] 上述用缩合剂缩合制备氟马替尼的合成路线，由于缩合剂的使用导致较繁琐的反 应后处理，并且产物质量不稳定。而采用酰氯和氨基化合物缩合形成最后一步共价键的合 成路线，由于酰氯在潮湿环境中降解，对中间体和反应条件的要求非常严格，不利于工业化 生产，也无法保证合成工艺的稳定性和产品收率，制备的氟马替尼产品质量较差。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一条新的氟马替尼合成路线，即以式
[11] 化合物和式(III)化合物为原料经过缩合、还原，得到式(V)化合物，再与式(VI)化合物 缩合得到氟马替尼（I)。
[0011] 本发明合成工艺路线如下：
[0012] a、式（Π )化合物与式(m)化合物反应得到式(IV)化合物，
[0014] b、式(IV)化合物还原得到式（V)化合物，
[0016] c、式（V)化合物与式(VI)化合物反应得到式(I)所示氟马替尼，
[0017]
[0018] 优选的，步骤a的具体操作步骤包括：
[0019] 1、将式（II)和式（III)化合物溶于反应溶剂N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲 烷、三氯甲烷、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1，4_二氧六环、乙腈或吡啶中。
[0020] 2、控制反应体系温度-20~40°C加入碱，TLC监测反应结束，加水，用有机溶剂萃 取、分液，有机层浓缩至干，得式(IV)化合物;所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氨水、 吡啶、DIEA、三乙胺、叔丁醇钾或叔丁醇锂，优选吡啶、DIEA、三乙胺或叔丁醇钾。
[0021] 3、任选的，将式（IV)化合物用二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙 酯重结晶纯化。
[0022]优选的，步骤b的具体操作步骤包括:将式（IV)化合物溶于甲醇或乙醇中，加入金 属催化剂，在一定温度和压强下，加氢气还原，TLC监测反应结束，反应液过滤，滤液浓缩至 干得式(V)化合物。
[0023] 优选的，金属催化剂为钯炭或兰尼镍，更优选钯炭，特别优选10%钯炭。
[0024] 优选的，催化加氢反应的反应温度为10~60°C，更优选20~40°C ;催化加氢反应的 氢气压强为〇. 1~〇. 5MPa，优选0.2~0.5MPa。
[0025] 优选的，步骤c具体操作步骤包括：
[0026] 1、式(V)和式(VI)化合物溶于反应溶剂N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙 酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环或丙酮中，控温-20~40°C加入钠氢，反应1~ l〇h，加水淬灭，用有机溶剂萃取、分液，有机层浓缩至干，得式(I)氟马替尼；
[0027] 2、将式（I)氟马替尼用二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯重结 晶纯化，优选用甲醇重结晶纯化。
[0028] 本发明工艺路线原料易得、且价格低廉，反应条件温和，适合工业化放大生产，制 备氟马替尼质量高，是环境友好型的生产工艺。
【具体实施方式】
[0029] 为了清楚地说明本发明的技术方案及技术效果，以下结合实施例，对本发明做进 一步详细说明。但具体实施例并非是对本发明的限制，凡是依照本发明公开内容所作的任 何本领域的同等替换，均属于本发明的保护范围。
[0030] 实施例一:式(IV)化合物的制备
[0031 ]将式（II)(20kg，130mo 1)和式（III)(45kg，140mo 1)加入二氯甲烷（150L)，降温至0 ~10°C，加入DIEA(25 · 8kg，200mol)，搅拌反应8~10h，TLC监测反应结束，加水(200L)、二氯 甲烷（100L)，萃取、分层，水层用二氯甲烷（100LX2)萃取，合并有机层，减压浓缩至干，将固 体加入乙醇（1OOL)中，加热60~80 °C，搅拌0.5~lh，降温至0~10°C析晶1~2h，过滤得滤 饼，将滤饼再加入乙醇（100L)中，加热60~80°C，搅拌0.5~lh，降温至0~10°C析晶1~2h， 过滤得滤饼，干燥得到式（IV) (48.5kg，收率85% )，ESI-MS(m/z):438.17[M+H] +，HPLC纯度 99.1%〇
[0032]实施例二:式(IV)化合物的制备
[0033] 将式（11)(21^)和式（111)(4.51^)加入四氢呋喃（15〇，降温至0~10°(：，加入0此八 (2.6kgl)，搅拌反应9h，TLC监测反应结束，加入适量水，用二氯甲烷(20L)萃取，有机层水洗 后干燥过滤，减压浓缩至干得式（IV)化合物5.2kg，HPLC检测含量96.1 %。
[0034] 将上步所得式（IV)化合物5.21^用乙酸乙酯（15〇重结晶纯化得4.21^，冊1^(：检测 含量98.1%。
[0035]实施例三:式（IV)化合物的制备
[0036] 将式（II) (2kg)和式（III) (4.5kg)加入吡啶（15L)，常温搅拌反应9h，TLC监测反应 结束，加入适量水，用二氯甲烷(20L)萃取，有机层用水多次洗涤后，干燥过滤后，减压浓缩 至干得式（IV)化合物4.6kg，HPLC检测含量96.1 %。
[0037]实施例四：式(V)化合物的制备
[0038]将式（1乂）（511^，116111〇1)加入甲醇（5001^、10%钯炭（51^)，在20~40。(：、0.2~ 0.5MPa下，加氢反应6~8h，反应结束，过滤，滤液浓缩至干，得到式(V) (46kg，收率97 % )， (ESI-MS(m/z) :408.19[M+H] +，HPLC纯度99.1 %。
[0039]实施例五:式(V)化合物的制备
[0040] 将式（1乂）（511^，116111〇1)加入甲醇（5001^、兰尼镍（0.51^)，在20~40°(：、0.2~ 0.5MPa下，加氢反应6~8h，反应结束，过滤，滤液浓缩至干，得到式(V) (46kg，收率97 % )， (ESI-MS(m/z) :408.19[M+H] +，HPLC纯度98.7%。
[0041] 实施例六:式(I)化合物的制备
[0042] 将中间体式以）（461^，113111〇1)和式（￥1)(171^，75111〇1)溶于11二甲基甲酰胺 (1701^)，将溶液控温0~5°(：加入钠氢（60%、0.91^、225111〇1)、反应3~711，加水淬灭，用三氯 甲烷（170LX3)萃取水层，合并有机溶剂，有机层浓缩至干，得式（I)化合物，HPLC检测含量 95.1%〇
[0043]实施例七:式（I)化合物的重结晶，
[0044]将实施例六所得式（I)化合物加入甲醇（100L)，加热至40~60°C溶解，搅拌0.5~ lh，降温至10~30°C析晶1~2h，过滤得滤饼，滤饼干燥得到式（1)化合物(36kg，收率85%)。
[0045] ESI-MS(m/z):563· 24[M+H]+，HPLC纯度99·8%。
【主权项】
1. 式(I)所示氟马替尼的合成方法，包括以下步骤： a、式（Π )化合物与式(ΙΠ )化合物反应得到式(IV)化合物，2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a的反应溶剂选自N，N-二甲基甲 酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1，4_二氧六环、乙腈或吡啶。3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括将步骤a制备的式(IV)化合物 先在有机溶剂中重结晶纯化后再进行下一步反应。4. 根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、甲醇、 乙醇、异丙醇或乙酸乙酯。5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b的反应溶剂选自甲醇或乙醇。6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b的还原方法为金属催化剂催化 加氢还原。7. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述的金属催化剂选自钯炭或兰尼 镍，优选钯炭，更优选IO %钯炭。8. 根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述的催化加氢的氢源为氢气。9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤c的反应溶剂选自N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1，4_二氧六环或丙酮。10. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，可选的将式（I)所示氟马替尼在有机 溶剂中重结晶纯化。11. 根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮、 乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，优选甲醇。12. 式（V)所示氟马替尼中间体，13. 式(IV)所示氟马替尼中间体，
【文档编号】C07D213/75GK105884746SQ201610293258
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年5月5日
【发明人】金磊, 金爱民
【申请人】江苏豪森药业集团有限公司