抗疟药磷酸伯氨喹中间体n-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法
【专利摘要】本发明提出一种抗疟药磷酸伯氨喹中间体N?(4?溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法。N?(4?溴戊基)邻苯二甲酰亚胺是抗疟药磷酸伯氨喹的一个重要中间体。本发明以5?氯?1?戊烯与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行缩合反应,缩合产物5?(邻苯二甲酰亚氨基)?1?戊烯再与溴化氢加成得到最终产物。本发明工艺具有原材料成本低、转化率高、最终产品纯度高等优点，且每一步反应条件温和、反应过程简单易控。
【专利说明】
抗疟药磷酸伯氨喹中间体N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合 成方法
技术领域
[0001 ]本发明提出抗疟药磷酸伯氨喹中间体N-( 4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的一种新的 合成方法。
【背景技术】
[0002] 磷酸伯氨喹属于8-氨基喹啉类衍生物，其抗疟作用可能与干扰疟原虫DNA合成有 关。它能抑制线粒体的氧化作用，使疟原虫摄氧量减少。磷酸伯氨喹在体内的代谢物喹啉醌 衍生物有较强氧化性，能将红细胞内的还原型谷胱甘肽转变为氧化性谷胱甘肽，干扰疟原 虫红外期三磷酸吡啶核苷酸的还原过程，影响疟原虫的能量代谢和呼吸而导致死亡。主要 用于根治间日疟和控制疟疾传播，常与氯喹或乙胺嘧啶合用。磷酸伯氨喹原料药的药效、纯 度取决于其关键中间体N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的质量。
[0003] N-( 4-逭戊某）邻茏二甲酰亚胺的分子结构式为：
[0004]
[0005] 目前公开的关于N-(4_溴戊基）邻苯二甲酰亚胺的合成方法均是由邻苯二甲酰亚 胺钾盐和1，4-二溴戊烷进行盖布瑞尔反应。英国专利GB695159及美国专利US2604474在上 世纪50年代初期均报道这条合成路线，而且都是采用过量的1，4-二溴戊烷和邻苯二甲酰亚 胺钾在丙酮中回流的反应条件。瞿德浩等人在1956年《药学学报》中证明了这条合成路线， 并完成了磷酸伯氨喹的全合成。上述文献都没有提到中间体N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺 在合成过程中的纯度。
[0006] 上述工艺所采用的1，4_二溴戊烷可由2-甲基四氢呋喃与氢溴酸反应制得(《精细 有机化工原料及中间体手册》徐克勋编著、1-64)，也可由葡萄糖经水解制得4-酮基戊酸、然 后用金属钠经两步还原得到1，4_戊二醇，再与三溴化磷反应制得(《药学学报》(4)，1956， 197-199)。以葡萄糖为原料的路线繁杂冗长，两步还原的收率极低、成本高昂，不具备大规 模生产的可能性。
[0007] 2-甲基四氢呋喃路线制得的1，4_二溴戊烷里含有多种杂质，包括1，5_二溴戊烷、 1，3-二溴戊烷、I，1-二溴戊烷等等。这些杂质与1，4_二溴戊烷的沸点都很高而且非常接近， 无法提纯。只能带入到下一步缩合反应中，这就造成了N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的含 量低、杂质多等无法解决的问题。
[0008] 英国专利GB695159指出N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺沸点极高，在0.25mmHg的真 空度下167°C初馏，同时伴随着分解。因此无法采用蒸馏的方法提纯。另一方面，由这条合成 路线制得的N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺含有大量杂质，熔点低于零下20°C，不能采用重 结晶的方法提纯。
[0009] 2005年，堪萨斯大学的Ramaappa Chakrasali博士用纯净的1，4_二溴戊烧与邻苯 二甲酰亚胺钾反应，并在公斤级规模上重复了 8次，最终给出了 N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚 胺液相色谱含量92 · 3% 的试验结果（《chemspider syntheticpage》DOI: 10.1039/SP229)。 [0010]纯净的M-二溴戊烷与邻苯二甲酰亚胺钾反应也会有如下两种副产反应：
[0011]
[0012] 因此，需要一种新的抗疟药磷酸伯氨喹中间体N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合 成方法。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是提供一种新的合成方法，能以较高的收率得到高纯度的抗疟药磷 酸伯氨喹中间体N-(4_溴戊基)邻苯二甲酰亚胺。
[0014] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的，一种抗疟药磷酸伯氨喹中间体N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，
[0015] 其分子结构式如下：
[0016]
[0017]其特征在于，所述合成方法分为缩合、加成两步反应：
[0018] ①，5-氯-1-戊烯与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行缩合反应，生成5-(邻苯二甲酰亚氨 基)_1_戊稀；
[0019] ②，5-(邻苯二甲酰亚氨基)-1-戊烯与溴化氢进行加成反应得到最终产物N-(4-溴 戊基)邻苯二甲酰亚胺；
[0020] 所述合成方法的化学反应式如下：
[0021]
[0022]优选的，所述缩合反应中，5-氯-1-戊烯与邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为（1-5): 1〇
[0023]优选的，所述缩合反应中，采用三苯基甲基氯化膦、三苯基甲基溴化膦或者三苯基 乙基氯化膦为催化剂，催化剂的用量是邻苯二甲酰亚胺钾质量的〇.5%-5%。
[0024]优选的，所述缩合反应中，采用硫酸镍、醋酸锰或者醋酸钴作为阻聚剂，阻聚剂用 量是邻苯二甲酰亚胺钾质量的1 %-5 %。
[0025] 优选的，所述缩合反应的反应温度在100_200°C之间，反应时间为3-8小时。
[0026] 优选的，所述缩合反应采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或者六甲基磷酰三胺(HMPA) 为反应溶剂，反应溶剂的用量是邻苯二甲酰亚胺钾质量的3-10倍。
[0027]优选的，所述加成反应中，溴化氢与5_(邻苯二甲酰亚氨基）-1_戊烯的摩尔比为 (1-3):1〇
[0028] 优选的，所述加成反应的反应时间为1-10小时，反应温度在零下10°C_50°C之间。 [0029] 优选的，所述加成反应采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或者六甲基磷酰三胺(HMPA) 为反应溶剂，反应溶剂的使用量为5-(邻苯二甲酰亚氨基)-1-戊烯质量的10-20倍。
[0030]与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0031]本发明具有每步反应的选择性、转化率都大幅提高的优点。更重要的是，采用本发 明步骤能彻底避免生成1，4-二(邻苯二甲酰亚氨基)戊烷、4-邻苯二甲酰亚氨基-1 -溴戊烷 等现有工艺所不可避免的副广物。本发明每步中间广物易提纯、含量尚；成本更加低廉;反 应操作简单，转化率高;最终产品含量可达98 %以上，两步合成总收率最高达到93.78 %。
[0032] 5-氯-1-戊烯与邻苯二甲酰亚胺钾的反应属于盖布瑞尔反应。反应速度主要取决 于5号位的碳正离子稳定性及氯原子的离去能力。由于有碳-碳双键的存在，其对氯原子的 诱导效应导致5号位的碳正离子稳定性较普通的伯碳要好，氯原子更易离去。影响反应速度 的其它因素包括反应底物的浓度、反应温度、催化剂及溶剂的选择。本发明选择5-氯-1-戊 烯过量，这样有利于反应平衡向右移动。同时考虑到原料成本的问题，实际操作时采用5- 氯-1-戊烯与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为（1-5)/1。反应温度越高越有利于邻苯二甲酰亚 胺负离子进攻5号位的C原子。但是温度太高又会引起α位的碳-碳双键聚合副反应，造成焦 油状副产物的生成。本发明通过添加过渡金属的盐类化合物作为阻聚剂，有效地避免了聚 合副反应的发生。本发明选择的过渡金属盐包括有硫酸镍、醋酸锰及醋酸钴，其用量是邻苯 二甲酰亚胺钾质量的1 %-5%。反应温度在100-200°C之间，反应时间为3-8小时。
[0033]反应历程无论是按SNl还是按SN2进行亲核取代，溶剂的选择是反应的关键因素。 强极性溶剂可以加快取代的速度。本发明选用非质子强极性溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 六甲基磷酰三胺(HMPA)为反应溶剂，溶剂的用量是邻苯二甲酰亚胺钾质量的3-10倍。这步 反应为固-液两相反应，添加合适的相转移催化剂可以大大提高反应速度及最终收率。应用 在本步反应中，本发明发现季膦盐的催化性能远远优于季铵盐及其它类型的相转移催化 剂，本发明选择三苯基甲基氯化膦、三苯基甲基溴化膦、三苯基乙基氯化膦为催化剂，催化 剂的用量是邻苯二甲酰亚胺钾质量的0.5 %-5 %。
[0034]第一步缩合反应的产物，即5_(邻苯二甲酰亚氨基)-1_戊烯，它与溴化氢反应制得 N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的反应属于双键的亲电加成反应，溴原子的加成位置符合马 尔科夫尼科夫规律。
[0035] 均相反应有利于提高亲电加成的反应收率，因此反应所需要的溶剂要能对溴化氢 及5_(邻苯二甲酰亚氨基)-1_戊烯均有较好的溶解度。另外，如果采用质子化溶剂会导致溴 化氢与亚胺环发生如下开环副反应：
[0036]
[0037] 故而本发明选用非质子溶剂作为亲电加成反应的溶剂。考虑到前步反应溶剂回收 套用，这里选择同前一步反应相同的溶剂，即N，N_二甲基甲酰胺（DMF)、六甲基磷酰三胺 (HMPA)。它们都对溴化氢有较高溶解度。溴化氢过量有利于反应平衡向右移动，综合溴化氢 在溶剂中的溶解度，溶剂的使用量为5_(邻苯二甲酰亚氨基)-1_戊烯质量的10-20倍。溴化 氢与5_(邻苯二甲酰亚氨基)-1_戊烯的摩尔比为(1_3)/1。
[0038] 亲电加成反应为放热反应，及时移走反应放出的热量有利于反应向右进行。本发 明采用冰水浴将反应温度控制在零下1 〇 °C -50 °C之间。反应时间选择为I -10小时。
【具体实施方式】
[0039]本发明实际操作时，首先将计量好的邻苯二甲酰亚胺钾、5-氯-1-戊烯、催化剂、阻 聚剂及溶剂一并投入到反应瓶中，升温到一定温度后保温反应一段时间。反应结束后，过滤 掉催化剂、阻剂聚及生成的氯化钾，滤液经高真空减压蒸馏以去除未反应的5-氯-1-戊烯及 溶剂，得到的残留物为浅黄色粘稠液体，即为5_(邻苯二甲酰亚氨基)-1_戊烯。
[0040]将计量好的5_(邻苯二甲酰亚氨基)-1_戊烯及溶剂一并加入到反应瓶中，在一定 温度下滴加溴化氢的DMF溶液、或者溴化氢的HMPA溶液。滴加结束后在一定温度下保温一段 时间。保温结束后，将反应液倒入大量水中，分出油层。油层相继用碳酸钠水溶液、去离子水 洗涤。最后减压脱水，得浅黄色油状物，即是目标产品。
[0041 ]溴化氢的DMF或HMPA溶液没有市售商品，试验室制取方法如下：
[0042]在装有温度计、滴加漏斗、电动搅拌器及气体导管的500ml四口烧瓶中，加入100g 三溴化磷，导管的另一端伸入装有1000 mlDMF的三口瓶的液面下方。三口瓶用冰水浴降温， 吸收过程中保证三口瓶内温度不超过l〇°C。从滴加漏斗中小心缓慢的将150g质量分数为 20 %的氢溴酸水溶液滴加到瓶中，控制滴加速度以确保发生的溴化氢气体完全被吸收、不 逸出，同时控制四口烧瓶内温度不超过60°C，必要时用水浴冷却。滴加结束后，标定溴化氢 的DMF溶液的质量浓度为7.54%。
[0043]用同样的方法得到质量分数为6.89%的溴化氢的HMPA溶液。
[0044] 具体参见以下实例：
[0045]①，5_(邻苯二甲酰亚氨基)-1_戊烯的合成 [0046]实例1-1:
[0047]在装有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的1000 ml四口烧瓶中，依次加入50g (0.48mol)5-氯-1-戊烯、50g(0.27mol)邻苯二甲酰亚胺钾盐、2.5g三苯基甲基氯化膦、0.5g 醋酸钴及300gN，N-二甲基甲酰胺。加料结束后，油浴加热至回流，回流温度为152°C，保温8 小时。
[0048] 保温结束后，冷却至室温。过滤，滤饼为反应副产物氯化钾、阻聚剂及催化剂。用 100mL新鲜的DMF淋洗滤饼，合并滤液和洗液。用旋转蒸发器减压旋蒸掉DMF及过量的5-氯-卜戊烯。得到54.5g浅黄色粘稠液体，液相色谱测得含量为98.25 %，收率为93.79 %。
[0049] 实例1-2:
[0050] 在装有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的1000 ml四口烧瓶中，依次加入50g (0 · 48mol )5-氯-1-戊烯、50g(0 · 27mol)邻苯二甲酰亚胺钾盐、0 · 25g三苯基甲基溴化膦、 2.5g硫酸镍及500g六甲基膦酰三胺。加料结束后，油浴加热至200°C，保温反应3小时。
[0051] 保温结束后，冷却至室温。过滤，滤饼为反应副产物氯化钾、阻聚剂及催化剂。用 100mL新鲜的丙酮淋洗滤饼，合并滤液和洗液。用旋转蒸发器减压旋蒸掉丙酮、六甲基膦酰 三胺及过量的5-氯-1-戊烯。得到57g红色粘稠液体，液相色谱测得含量为94.81 %，收率为 98.09%〇
[0052] 实例1-3:
[0053]在装有机械搅拌器、回流冷凝器和温度计的2000ml四口烧瓶中，依次加入200g (1 · 91mol )5_氯-1-戊稀、200g( 1 · 08mol)邻苯二甲酰亚胺钾盐、5g三苯基乙基氯化膦、4g硫 酸镍、4g醋酸钴及SOOg六甲基膦酰三胺。加料结束后，油浴加热至100°C，保温反应8小时。 [0054]保温结束后，按实例1-2后处理操作，得到224g浅黄色粘稠液体，液相色谱测得含 量为99.46 %，收率为96.37 %。
[0055] ②，N-(4_溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合成
[0056] 实例2-1:
[0057]在装有机械搅拌器、滴加漏斗、干燥管、冰盐浴和温度计的1000 ml四口烧瓶中，加 入50g实例1-3的产物(0.23mol)及lOOmlDMF。搅拌下用冰盐浴将体系温度降到零下10°C，此 时用滴加漏斗向体系中滴加500g质量浓度为7.54%的溴化氢的DMF溶液(0.47mol)。控制滴 加速度以保证物料温度不超过〇 °C。滴加结束后，继续在零下10 °C至0°C之间搅拌30分钟。撤 去冰盐浴。自然升到室温，并在室温下搅拌反应1小时。
[0058] 反应结束后，将反应液倒入1000 ml水中，用分液漏斗分出下层油层。油层用质量分 数为5%的碳酸钠水溶液洗至PH为10,再用蒸馏水洗至中性。之后油层用旋转蒸发器减压脱 水，得到61g浅黄色粘稠液体，液相色谱测得含量为98.48%，收率为89.60%。
[0059] 实例 2-2:
[0060]在装有机械搅拌器、滴加漏斗、干燥管、冰盐浴和温度计的2000ml四口烧瓶中，加 入50g实例1-1的产物(0.23mol)及100mL六甲基膦酰三胺。搅拌下用冰盐浴将体系温度降到 零下10 °C，此时用滴加漏斗向体系中滴加8 0 0 g质量浓度为6.8 9 %的溴化氢的HM P A溶液 (0.68mol)。控制滴加速度以保证物料温度不超过(TC。滴加结束后，继续在零下10°C至0°C 之间搅拌60分钟。撤去冰盐浴。自然升到室温，并在室温下搅拌反应5小时。
[0061] 反应结束后，将反应液倒入1000 ml水中，用分液漏斗分出下层油层。油层用质量分 数为5%的碳酸钠水溶液洗至PH为10,再用蒸馏水洗至中性。之后油层用旋转蒸发器减压脱 水，得到67.2g浅黄色粘稠液体，液相色谱测得含量为97.86 %，收率为98.71 %。
[0062] 实例 2-3:
[0063]在装有机械搅拌器、滴加漏斗、干燥管、冰盐浴和温度计的3000ml四口烧瓶中，加 入100g实例1-3的产物(0.46mol)及200ml六甲基膦酰三胺。搅拌下用冰盐浴将体系温度降 到零下10°C，此时用滴加漏斗向体系中滴加 1000 g质量浓度为6.89 %的溴化氢的HMPA溶液 (0.85mol)。控制滴加速度以保证物料温度不超过(TC。滴加结束后，继续在零下10°C至0°C 之间搅拌60分钟。撤去冰盐浴。自然升到室温，并在室温下搅拌反应5小时。
[0064] 反应结束后，将反应液倒入2000ml水中，按实例3-2操作后处理，得到132.5g浅黄 色粘稠液体，液相色谱测得含量为98.44%，收率为97.31 %。
【主权项】
1. 抗疟药磷酸伯氨喹中间体N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，其分子结构式 如下：其特征在于，所述合成方法分为缩合、加成两步反应： ① ，缩合反应:5-氯-1-戊烯与邻苯二甲酰亚胺钾盐进行缩合反应，生成5-(邻苯二甲酰 亚氨基)_1 _戊稀； ② ，加成反应:5-(邻苯二甲酰亚氨基)-1-戊烯与溴化氢进行加成反应得到最终产物N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺； 所述合成方法的化学反应式如下：2. 根据权利要求1所述的N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述 缩合反应中，5-氯-1-戊烯与邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为(1-5): 1。3. 根据权利要求1或2所述的N-(4-溴戊基）邻苯二甲酰亚胺的合成方法，其特征在于， 所述缩合反应中，采用三苯基甲基氯化膦、三苯基甲基溴化膦或者三苯基乙基氯化膦为催 化剂，催化剂的用量是邻苯二甲酰亚胺钾质量的0.5 %-5 %。4. 根据权利要求3所述的N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述 缩合反应中，采用硫酸镍、醋酸锰或者醋酸钴作为阻聚剂，阻聚剂的用量是邻苯二甲酰亚胺 钾质量的1 %-5%。5. 根据权利要求4所述的N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述 缩合反应的反应温度在100-200°C之间，反应时间为3-8小时。6. 根据权利要求5所述的N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述 缩合反应采用N，N-二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺为反应溶剂，反应溶剂的用量是邻苯二 甲酰亚胺钾质量的3-10倍。7. 根据权利要求6所述的N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述 加成反应中，溴化氢与5-(邻苯二甲酰亚氨基)-1-戊烯的摩尔比为(1-3): 1。8. 根据权利要求7所述的N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述 加成反应的反应时间为I -I O小时，反应温度在零下IO °C -50 °C之间。9.根据权利要求8所述的N-(4-溴戊基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，其特征在于，所述 加成反应采用N，N-二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺为反应溶剂，反应溶剂的使用量为5-(邻苯二甲酰亚氨基)-1-戊烯质量的10-20倍。
【文档编号】C07D209/48GK106008314SQ201610367655
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月30日
【发明人】邹从伟
【申请人】仪征市海帆化工有限公司