专利名称：基于二联杂环并吡咯基团的近红外氟硼二吡咯化合物及其制法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列基于二联杂环并吡咯基团的近红外BODIPY及其制法和在制备光动力治疗中的光敏剂中的应用。
背景技术：
近年来，光动力治疗(TOT)作为一种治疗各种癌症的微创手段和方法越来越的得到人们的关注。这是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。其过程是，特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，而激发态的光敏剂通过系间窜越过程(ISC)由单重态跃迁到三重态，而后再把能量传递给周围的氧气分子，生成活性很强的单线态氧，单线态氧和相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡。[参见:(a) Dolmans, D.E.J.G.J.; Fukumura, D.R.; Jain, K.Nat.Rev.Cancer2003, 3, 380.(b)Bonnett, R.Chem.Soc.Rev.1995, 24, 19.(c) Sharman, ff.M.; Allen, C.M.; van Lier, J.E.Drug Discovery Today 1999, 4, 507.(d)MacDonald, 1.J.;Dougherty, T.J.J.PorphyrinsPhthalocyanines.2001, 5, 105.(e) Brown, S.B.; Brown, E.A.; Walker, 1.LancetOncol.2004, 5, 497.(f) Cel I i, J.P.; Spring, B.Q.; Rizvi, 1.; Evans, C.L.; Samkoe, K.S.; Verma, S.;Pogue, B.ff.;Hasan, T.Chem.Rev.2010,110，2795.]第一代光敏剂有血卟啉衍生物(HpD)、Porfimer Sodium, 二血卩卜啉酯(DHE)等。但是这类光敏剂存在着很多的不足:(I)结构复杂不易合成分离；(2)在生物组织的透明窗口范围(650-900nm)吸收强度很低；(3)从体内排除较慢，而且对皮肤有持久的光敏反应伤害。[参见:(a)MacDonald，1.J.; Dougherty, T.J.J.Porphyrins Phthalocyanines.2001, 5, 105.(b) Ochsner, M.DrugRes.1997, 47, 1185.(c) Dou gherty, T.J.; Gomer, C.J, ; Henderson, B.ff.; Jori, G.; Kessel, D ; Korbelik, M.;Moan, J.; Peng, Q.J.Natl.Cancer Inst.1998; 90, 889.]目前，已有一组第二代光敏剂问世，包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)、mTHPC、初卟啉锡(SnEtz)、亚甲基兰和亚甲苯兰、苯P卜啉衍生物，以及lutelium texaphyrins (Lu-Tex)。第二代光敏剂部分地克服了第一代光敏剂的缺点，表现为光敏期短，作用的光波波长较长，因而增加作用的深度，产生的单态氧也较多，对肿瘤更有选择性。但是这类化合物还存在以下不足:(I)单线态氧产生效率不是很高；(2)化合物光稳定性极差；(3)暗毒性较大。所以，寻求一种更好的光敏剂仍是人类研究一个的热点和任务。好的光敏剂要满足一下几个要求:(I)光敏剂的最大吸收峰要处在生物的光学窗口(650-900nm)，这个区域的光对生物组织有更好的穿透性；(2)较闻的二重态效率，进而提闻单线态氧效率；(3)没有暗毒性，只有较闻的光毒性。因此，作为卟啉类家族的近亲氟硼二吡咯类化合物(BODIPY或者BDP )，得到了人们的广泛关注。氟硼二吡咯亚甲基类化合物是由两个吡咯环通过硼桥键和亚甲基桥键连接起来，这种连接方式把该类染料的母体部分固定在同一平面上，使分子具有高度的刚性。BODIPY的分子母核结构如下:
权利要求
1.一类基于二联杂环并吡咯基团的近红外氟硼二吡咯化合物，其特征是:它有如下结构:
2.一种制备权利要求1所述的氟硼二吡咯化合物(BODIPY)的方法，其特征是它包括下列步骤: 在反应容器中加入2-(2-噻吩基)_噻吩并[3，2-b]吡咯，芳香醛R-CHO和无水二氯甲烷，2-(2-噻吩基)-噻吩并[3，2-b]吡咯与芳香醛摩尔比为2:1，在无水无氧避光条件下放入磁子室温搅拌，然后用微量注射器逐滴加入催化量的三氟乙酸(TFA)，室温下反应12小时后，将与芳香醛R-CHO同摩尔数的2，3- 二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌(DDQ)加入到反应溶液中，反应I小时，之后加入过量的三乙胺(TEA)和BF3*Et20，再反应一个小时，然后用水淬灭反应,用NaHCO3、水和饱和食盐水依次洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂得黑色粉未，用100-140目硅胶装柱、乙酸乙酯-石油醚作为洗脱剂进行层析分离，蒸干溶剂后得到目标化合物:
3.一种制备权利要求1所述的多溴取代的基于二联噻吩并吡咯基团的近红外氟硼二吡咯化合物的方法，其特征是它包括如下步骤: 在反应容器中加入权利要求2所述制得的二联噻吩并吡咯BODIPY和N-溴代琥珀酰亚胺或者Br2和四氢呋喃，室温下搅拌,反应完后用硫代硫酸钠溶液淬灭,之后水,饱和食盐水依次洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂得金色粉未，用300-400目硅胶装柱、乙酸乙酯-石油醚作为洗脱剂进行层析分离，蒸干溶剂后得到各个多溴取代的二联噻吩并吡咯B0DIPY，经氯仿和正己烷重结晶后得到各个多溴取代的二联噻吩并吡咯BODIPY晶体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是:N-溴代琥珀酰亚胺或者Br2与BODIPY的用量比例和反应时间不同，得到不同的溴取代的二联噻吩并吡咯B0DIPY。
5.权利要求1所述的基于二联杂环并吡咯基团的近红外氟硼二吡咯化合物在制备生物成像和光动力治疗药物中 的应用。
全文摘要
一类基于二联噻吩并吡咯基团的近红外氟硼二吡咯化合物(BODIPY)，它有如下结构其中取代基M、N、P、E、F、M’、N’、P’、E’或F’=H或Br。本发明首次合成了二联噻吩并吡咯为母体的大共轭的BODIPY光敏剂，两个噻吩基团的引入使得这类光敏剂的吸收光谱红移到了680-720nm，发射峰716n-750nm，处于生物窗口的范围内(650-900nm)，同时该染料的荧光量子效率较高。另外该光敏剂在溶液中的摩尔吸光系数高达200000M-1cm-1。而且，两个噻吩基团中的S是重原子，这就使得该光敏剂的三重态效率增大了，进而提高了其产生单线态氧的效率，因此，它在生物成像和光动力治疗方面有着诱人的应用前景。
文档编号C09B57/00GK103183697SQ20131005947
公开日2013年7月3日 申请日期2013年2月26日 优先权日2013年2月26日
发明者沈珍, 杨永超 申请人:南京大学