+n)/nh(2n+1)/nt
[0090] 其中α是表面波振幅，％是初始振幅，λ是表面粗糙度的波长，而"n"和"K"均 为粘度幂律指数。在该示例中，流平性能与粘度相关，其随η的减小而提高，并且随Κ的增 大而下降。
[0091] 优选地，本发明的薄膜或成膜组合物具有非常快速的结构恢复性，S卩，因为薄膜是 在加工过程中形成的，其不会瓦解或在其结构和组成均匀性中产生不连续性。所述非常 快速的结构恢复性延迟了颗粒沉降和沉积。此外，本发明薄膜或成膜组合物优选地是剪 切-释化假塑性流体。此类考虑了性质（例如粘度和弹性）的流体能够促进薄膜的形成和 均匀性。
[0092] 因此，组分混合物中的均匀性取决于多个变量。如本文所述，组分的粘度、混合技 术，以及所得的混合组合物和湿铸薄膜的流变性质是本发明的重要方面。此外，还考虑对于 颗粒尺寸和颗粒形状的控制。优选地，颗粒尺寸的粒径是150微米或更小，例如100微米或 更小。而且，这种颗粒可为球形，大致球形，或者非球形，例如不规则形状的颗粒或椭圆形颗 粒。优选椭圆形颗粒或椭圆体，因为与球形颗粒相比它们的沉降可能性较小而能够在成膜 基质中维持均匀性。
[0093] 混合阶段中可采用多种技术以防止在最终薄膜中纳入气泡。为了提供在终产品中 基本无气泡形成的组合物的混合状态，采用消泡或表面张力减小剂。此外，优选地控制混合 的速度以防止混合中的空穴现象（混合物中拌入空气的方式）。最后，气泡的减少还可通过 如下方式实现：允许混合物静置一段足够长的时间，供于气泡逸出，然后再使薄膜干燥。优 选地，本发明方法首先形成成膜组分的母料，所述母料不含活性成分（例如药物颗粒）或挥 发性材料（例如调味油）。在铸造之前即刻，向母料的较小混合物添加活性剂。由此，可允 许母料预混物静置一段较长的时间，而无需担心药物或其它成分的不稳定性。
[0094] 当形成除任何添加剂和活性成分以外包含成膜聚合物和极性溶剂的基质时，该过 程可以多个步骤完成。例如，可一起添加全部成分，或者可制备预混物。预混物的优势在于， 可将除了活性剂以外的所有成分提前合并，而在薄膜形成之前即刻添加活性剂。这对于在 长期暴露于水、空气或另一种极性溶剂之下可能会降解的活性剂而言尤其重要。
[0095] 图6显示适合于制备预混物、添加活性剂和后续形成薄膜的装置20。向母料进料 罐24添加预混物或母料22,其包含成膜聚合物、极性溶剂和任何其它添加剂但不含药物活 性剂。优选地，在搅拌器（未显示）中形成预混物或母料22的组分，然后将其添加进入母 料进料罐24。然后，通过第一计量栗26和控制阀28,将预定量的母料可控地送入第一和/ 或第二搅拌器30, 30'。然而，本发明不限于采用两个搅拌器30, 30'，可采用任何合适数量 的搅拌器。此外，本发明不限于任何具体的顺序的搅拌器30,30'，例如图6中所示的并行 顺序，以及搅拌器的其它顺序或排列，例如串行或并行和串行相结合的形式，均可合适地被 采用。通过各个搅拌器30,30'中的开口 32,32"，向所需的搅拌器添加所需量的药物或其 它成分（例如调味料）。优选地，使预混物或母料22在搅拌器30,30'中的滞留时间最小 化。尽管药物完全分散进入预混物或母料22是优选的，过长的滞留时间会导致药物的浸出 或溶解，尤其是对于可溶性药物。因此，相较于用于形成预混物或母料22的主搅拌器（未 显示），搅拌器30,30'通常较小，即较短滞留时间。在药物已与母料预混物掺混了一段足够 的时间以提供均匀基质之后，将特定量的均匀基质通过第二计量栗34, 34'送入盘36。计量 辊38测定薄膜42的厚度，并将其施加至施用辊。最后，薄膜42在基材44上形成，并通过 支承辊46被带走。
[0096] 尽管混合物中的合适粘度均匀性以及颗粒的稳定悬液，以及铸造方法在组合物与 薄膜的形成的初始步骤中对于促进均匀性是重要的，湿薄膜的干燥方法也具有重要性。这 些参数和性质有助于初始均匀性，但受控的快速干燥法才能确保该均匀性保持直至薄膜干 燥。
[0097]然后，采用受控的底部干燥或受控的微波干燥来使湿薄膜干燥，优选地，如本文所 述，在薄膜48的顶（暴露的）表面不存在外部气流或热量。受控的底部干燥或受控的微波 干燥有利于允许汽体从薄膜释放，且没有现有技术中的缺点。不采用传统的自顶部的对流 空气干燥法，因为该方法在薄膜的最上方顶部开始干燥，由此形成阻碍流体流（例如蒸发 性蒸汽）和热流（例如用于干燥的热能）的屏障。在下方的部分被干燥时，该干燥的上方 部分成为进一步汽体释放的屏障，这导致不均匀的薄膜。如前文所述，可利用一些顶部空气 气流来协助本发明薄膜的干燥，但其必须不产生将会造成薄膜中颗粒移动或波纹效应（这 两者都会导致非均匀性）的条件。如果利用顶部空气，将其与底部空气干燥平衡，以避免非 均匀性，且防止薄膜在传送带上掀起。平衡的顶部和底部空气气流在底部空气气流作为主 要干燥源且顶部空气气流作为次要干燥源的情况中可能是合适的。一些顶部空气气流的好 处是，使正在逸出的汽体从薄膜移开，由此协助整个干燥过程。然而，任何顶部空气气流或 顶部干燥的应用，必须与许多因素平衡，包括但不限于，组合物的流变性质，以及所述加工 的机械方面。任何顶部流体流（例如空气），也必须不胜过成膜组合物的固有粘度。换言 之，顶部空气气流不可使所述组合物的表面发生破裂、扭曲或其它物理上的扰乱。此外，优 选地，空气速度低于薄膜的屈服值（yieldvalue)，S卩，低于能够使成膜组合物中的液体移 动的任何力的水平。对于稀的或低粘度组合物，必须采用低空气速度。对于稠厚或高粘度 的组合物而言，可采用较高空气速度。此外，优选地采用低空气速度，从而避免由所述组合 物形成的薄膜发生任何升高或其它移动。
[0098] 此外，本发明的薄膜可包含对温度敏感的颗粒（例如调味料），其可能是挥发性 的，或包含药物、蛋白质或抗原，其可能具有低降解温度。该情况中，可降低干燥温度，同时 延长干燥时间，以使本发明的均匀薄膜充分干燥。此外，相比顶部干燥，底部干燥还趋于导 致较低的内部薄膜温度。相较于顶部干燥，在底部干燥中，蒸发的汽体更易于将热量从薄膜 带走由此降低内部薄膜温度。如此降低的内部薄膜温度常使得药物降解减少，和某些挥发 性物质（例如调味料）的损失减少。
[0099] 在制备薄膜的过程中，可以优选地以高温干燥薄膜。高热干燥产生均匀薄膜，并使 薄膜生成的效率更高。然而，包含敏感性活性组分的薄膜可能面临在高温下降解的问题。 降解是"化合物的分解……其显示明确确定的中间产物"。《美式传统英语语言字典》（The AmericanHeritageDictionaryoftheEnglishLanguage)(第 4 版· 2000) 〇 活性组分 的降解通常是不合乎希望的，因为其会导致不稳定性、失活和/或使活性组分的效力降低。 例如，如果活性组分是药物或生物活性材料，则这可能会对最终药物产品的安全或功效产 生负面影响。此外，在暴露至传统干燥法后，高度挥发性材料将趋于从该薄膜快速释放。
[0100] 通常，在制造过程中，使湿薄膜在移动通过具有受控温度、气流和湿度的烘道时连 续干燥。烘道中空气的加热通常通过气道中的加热线圈来实现。采用特定量的电流或蒸汽， 使空气加热至特定温度和湿度。
[0101] 在薄膜干燥过程中，如下等式描述干燥过程：
[0102] Q=M*Cp*pAT
[0103]Q是热输入（以BTU为单位）/分钟。Μ是空气的气流速率（以立方英尺为单位）/ 分钟。Cp是特定温度范围和湿度下，空气的热容量。ΔΤ是加热通道的入口和出口温度之 间的差异。P是空气密度。该薄膜通常在加热通道中以特定的移动速度（定义为L英尺/ 分钟）干燥。
[0104] 薄膜产品的干燥失重（L0D)是维持薄膜的柔性和脆性的关键的过程控制（IPC) 参数之一。一般而言，非最优化的L0D将会造成脆性和对薄膜浇铸基质的不粘性，而高L0D 将会造成疲软和粘性的薄膜，这导致薄膜幅材无法经受下游单元的操作，例如，纵剪和包装 操作。L0D可通过热平衡而容易地确定，与奥豪斯（Ohaus)水分分析平衡类似(http:// balances,com/ohaus/moisture-analyzer.html)〇此外，薄膜的L0D与其含水量之间的关 系可通过将L0D结果与卡尔费休（KarlFischer)水分分析结果相关联来建立。干燥失重 (L0D)是控制所得薄膜塑性及其在密封包装中的长期性能的重要因素。-过程控制参数中 的这一关键项通过如下方式控制：改变上述干燥过程来获得特定薄膜产品的所需L0D。
[0105] 当薄膜移动通过烘道时，其薄膜幅材温度曲线通常如图39所示。当该薄膜移动通 过烘道时，可采用IP温度传感器来监测整片薄膜的幅材温度。薄膜幅材温度曲线通常分三 个阶段。第I阶段是初始平衡阶段。在该阶段中，薄膜刚刚进入烘道，受到加热，且薄膜温 度上升。第II阶段是湿球温度阶段。在该阶段中，薄膜幅材温度保持在恒定值，这归因于 热输入和溶剂蒸发热之间的平衡。第III阶段（干球）接近干燥的终末，而薄膜中的溶剂 被快速消耗。在该阶段中，热输入大于蒸发热（归因于溶剂损失）。因此，薄膜幅材温度升 尚。
[0106] 在本发明的一个实施方式中，监测干燥的各个阶段的温度。第III阶段干球温度 和第II阶段湿球温度之间的温差可采用IR温度传感器以实时模式监测，以产生温度曲线dT/dt的一阶导数。该一阶导数可以相对于过程时间积分（图41和42)。LOD和dT/dt或 工dT/dt之间存在一定的关系。基于被干燥的特定薄膜，确定所需的目标LOD。通过控制 dT/dt(导数）或丨dT/dt(积分），能够维持所需的LOD。通过对空气温度、气流和幅材速度 (L)的组合进行增加或减小，来控制dT/dt或JdT/dt。
[0107] 在用于使薄膜干燥的装置中，可在薄膜幅材贯穿加热通道的正上方安装IR温度 传感器，如图40所示。所述IR监测器允许监测干燥的所有三个阶段的薄膜幅材的温度。
[0108] 可采用具有比例-积分-微分控制器（PID控制器）能力的可编程逻辑控制器 (PLC)来实时追踪各阶段的温度。
[0109] 现参考图43,当在加热通道终末处的dT/dt(导数）或JdT/dt(积分）偏离产生 所需预设L0D的要求值时，由PID控制器环路产生偏差信号，随后产生反馈控制信号，以对 空气温度、气流和幅材速度（L)输入参数的组合进行增大或减小。然后，L0D经自动化控制 回到针对具体薄膜产品预设的优选L0D。
[0110] 活性组分的降解可通过多种过程发生，例如，水解、氧化和光解，这取决于具体活 性组分。此外，温度对所述反应的速率具有显著影响。通常，温度每升高l〇°C，降解速率加 倍。因此，通常认为将活性组分暴露至高温会起始和/或加速不希望的降解反应。
[0111] 蛋白质是一类在高温下暴露一段延长的时间后会降解、变性或者失活的有用的活 性成分。蛋白质在身体中具有多种功能，例如酶、结构元件、激素和免疫球蛋白。蛋白质的 示例包括，例如胰酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶、胰凝乳蛋白酶、透明质酸酶、舒替兰酶、链激酶 (streptokinaw)、尿激酶、阿替普酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、淀粉酶，结构元件例如胶原 和白蛋白，激素例如促甲状腺素释放素、促性腺激素释放素、促肾上腺皮质激素、促肾上腺 皮质素、合成促皮质素、sometrem、生长激素、催乳素、促甲状腺激素、生长激素抑制素，加压 素、苯赖加压素、赖氨酸加压素、胰岛素、胰高血糖素、促胃液素、五肽胃泌素、肠促胰液素、 胆囊收缩素-促胰酶素，和免疫调节剂，其除糖蛋白外还包括多糖，包括可用于抑制和防止 恶性细胞生长（例如肿瘤生长）的细胞因子。产生一些有用糖蛋白的合适方法参见全文纳 入本文的Cannon-Carlson等的美国专利第6, 281，337号。
[0112] 达到100°C的温度通常导致蛋白质以及核酸降解。例如，一些糖蛋白如果接触 70°C的温度30分钟会降解。还知道牛提取物的蛋白质在如此的低温下会降解。在该温度 下，DNA也开始变性。
[0113] 然而，申请人发现本发明薄膜在干燥过程中可接触高温而不用关注薄膜制备和形 成的本发明方法导致的降解、活性丧失或过度蒸发。具体地说，这些薄膜可接触通常导致活 性组分降解、变性或失活的温度，而不会产生这些问题。按照本发明，可控制干燥方式以防 活性组分接近有害的热水平。
[0114] 如本文所述，根据本发明的内容可制备内含物均匀的可流动混合物。可流动物质 形成薄膜并干燥时必须维持均匀性。在本发明的干燥过程中，几个因素能在薄膜内产生均 匀性同时维持活性组分处于安全温度，即低于其降解温度。第一，本发明薄膜的热历史极 短，通常只是分钟级别，因此尽可能降低了总的温度接触时间。可受控地干燥薄膜以防组分 发生聚集和迀移，以及防止在内部累积热量。优选地，从底部干燥薄膜。如本文所述，受控 的底部干燥可防止在薄膜顶表面形成聚合物薄膜或外皮。随着热从薄膜底部向上传导，液 体载体，例如水，升至薄膜表面。不存在表面外皮使得液体载体随温度升高而快速蒸发，因 此同时蒸发冷却薄膜。由于热接触时间短和蒸发冷却，薄膜组分，例如药物或挥发性活性剂 可维持不受高温影响。相反，在顶表面结皮将能量增加的液体载体分子截留在薄膜内，从而 导致薄膜内的温度升高进而使得活性组分接触可能有害的高温。
[0115] 第二，因为底部加热和没有表面结皮而在薄膜内产生热混合。热混合通过薄膜中 的对流产生。随着将热量施加于薄膜底部，接近底部的液体温度升高、膨胀并变稀。因此， 该较热的液体上升而较冷的液体占据其位置。上升时，较热的液体与较冷液体混合并与其 分享热能，即转移热量。随着该循环重复，热能在整片薄膜中传播。
[0116] 本发明的受控干燥方法实现的稳定热混合在整片薄膜产生均匀的热扩散。没有这 种热混合存在下，可产生"热斑点（hotspot)"。薄膜中的热袋（pocket)导致在薄膜内形 成颗粒聚集或危险区域，并且随后形成非均匀性。形成这种团聚或聚集是不利的，因为其导 致其中活性剂可能随机分布的非均匀性薄膜。这种不均匀分布可导致每块薄膜的活性剂的 量差异大，从而产生安全性和效力方面的问题。
[0117] 此外，热混合有助于维持薄膜内的总体温度较低。虽然薄膜表面可接触高于活性 组分发生分解的温度，但薄膜内部可能不会达到该温度。因为这种温度差异，活性剂不降 解。
[0118] 例如，优选干燥本发明薄膜小于或等于10分钟。在80°C干燥薄膜10分钟产生约 5°C的温度差异。这表示干燥10分钟后，薄膜内的温度比外部接触温度低5°C。然而，在许 多情形中，少于10分钟的干燥时间已足够，例如4-6分钟。干燥4分钟可伴有约30°C的温 度差异，干燥6分钟可伴有约25 °C的温度差异。因为温度差异如此大，可在高温下有效干燥 薄膜而不会导致热敏感活性物质降解。
[0119] 图8是本发明干燥方法的顺序图示。机械混合后，可将薄膜置于用于干燥过程中 连续热混合的传送带上。如A部分所述，干燥过程开始时，优选在薄膜1经传送带（未显 示）运动时从底部10加热它。可通过加热装置，例如但不限于图7所述的干燥器，将热量 施加于薄膜。随着薄膜被加热，液体载体或挥发性物质（"V"）开始蒸发，如向上的箭头50 所示。随着较热液体（如箭头30所示）上升和较冷液体（如箭头40所示）占据其位置， 热混合也开始。因为薄膜1的顶表面20上未形成外皮，如部分B所示，挥发性液体继续蒸 发50,热混合30/40继续将热量散布于整片薄膜。一旦蒸发掉足够量的挥发性液体，热混合 在整片薄膜1中产生均匀的热扩散。得到的干燥薄膜1是粘弹性固体，如部分C所示。诸 组分优选锁定，在整片薄膜中均匀分布。虽然形成粘弹性（固体）后可能保留少量液体载 体，即水，但如果需要可进一步干燥薄膜而无颗粒运动。
[0120] 此外，将成膜组合物或基质浇铸成薄膜后，可将颗粒或微粒加入该组合物或基质。 例如，可先将颗粒加入薄膜42再干燥薄膜42。将颗粒可控计量加入薄膜并通过合适的技 术，例如利用医生刀片（未显示），置于薄膜上，该刀片是在边缘或柔和地接触薄膜表面并 将颗粒可控地置于薄膜表面的一种器件。其它合适的但非限制性的技术包括利用另一个辊 将颗粒置于薄膜表面，将颗粒喷在薄膜表面上，等等。可将颗粒置于相反薄膜表面的一面或 两面上，即顶部和/或底部薄膜表面。这些颗粒优选可靠地置于薄膜上，例如包埋在薄膜 中。此外，这些颗粒优选不完全嵌入或不完全包埋入薄膜，而是维持与薄膜表面接触，例如 颗粒部分包埋或部分嵌入的情形。
[0121 ] 颗粒可以是任何有用的感官剂、美容试剂、药剂或它们的组合。药剂优选味觉掩蔽 的药剂或控释药剂。有用的感官剂包括调味剂和甜味剂。有用的美容试剂包括呼吸清新剂 或解充血剂，例如薄荷醇，包括薄荷醇晶体。
[0122] 虽然本发明方法不限于用于上述所需干燥的任何特定设备，但图7示出一种特别 有用的设备50。干燥设备50是将热流体（例如但不限于热空气）导向放置在基材44上的 薄膜42底部的喷嘴布置。热空气进入干燥设备的入口端52,如矢量54所示，垂直向上朝 空气偏转器56运动。空气偏转器56使空气运动转向以尽可能降低薄膜42上的向上作用 力。如图7所示，当空气通过空气偏转器56通入并从干燥设备50的室部分58和58'通过 时，空气切向导入（如矢量60和60'所示）。薄膜干燥时发生的上掀现象因热空气流基本 上与薄膜42呈切向而尽可能减少。虽然将空气偏转器56描述成辊，但是用于偏转空气或 热流的其它器件和几何构造也适用。此外，干燥设备50的出口端62和62'向下展开。这 样向下展开能提供向下作用力或向下的速度矢量（如矢量64和64'所示），从而易对薄膜 42提供牵拉或拖拉作用以防薄膜42上掀。薄膜42上掀不仅会导致薄膜不均匀，而且随着 薄膜42和/或基材44从加工设备上掀还会导致无法控制薄膜42的加工。
[0123] 监测和控制薄膜厚度也有助于通过提供厚度一致的薄膜而产生均匀薄膜。可用量 规，例如β量规监测薄膜的厚度。可在干燥设备，即干燥炉或烘道的末端将一量规与另一 量规连接，以通过反馈回路连通来控制和调节涂布设备的开口，从而能控制均匀的薄膜厚 度。
[0124] 一般通过混合适当选择的聚合物和极性溶剂以及需要的任何活性成分或填充剂 来形成薄膜产品。以总组合的重量计，该组合的溶剂含量优选至少约30重量％。将该组合 形成的基质制成薄膜，优选采用辊涂，然后干燥，优选采用快速和受控干燥方法以保持薄膜 的均匀性，更具体地说，是无自聚集的均匀异质性。得到的薄膜优选含有少于约10重量％ 的溶剂，更优选少于约8重量％的溶剂，甚至更优选少于约6重量％的溶剂，最优选少于约2 重量％的溶剂。溶剂可以是水、极性有机溶剂，包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷 或它们的任何组合。
[0125] 在可选的实施方式中，本发明薄膜产品可通过挤出而非铸膜方法形成。挤出尤其 适用于含有聚环氧乙烷基聚合物组分的薄膜组合物，如下所述。例如，根据本发明可采用单 螺杆挤出方法。根据所述挤出方法，在所述聚合物熔化物中建立压强，从而使其可通过硬模 被挤出或注入模具。
[0126] 作为另一种解释，本发明方法中使用的单螺杆挤出机可包括具有多个区域200的 圆筒300,如图37中描绘的挤出机100所示。这些区域200可具有不同的温度和压力。例 如，可能希望在组合物行进通过圆筒300到达挤出模具400的过程中区域温度增加。根据 本发明可包括任意多个区域。此外，控制挤出速度以实现所需的薄膜性质。例如，可将挤出 组合物长时间保留在螺杆混合室中。虽然所述内容涉及单螺杆挤出机，但本领域技术人员 已知其他形式的挤出，也适用于本发明的范围。
[0127] 对上述参数例如但不限于流变性质、粘度、混合方法、浇铸方法和干燥方法的考虑 也影响对本发明不同组分的材料选择。此外，这样的考虑以及材料的正确选择提供了本发 明的组合物，其包含药物和/或美容剂型或薄膜产品，其中每单位面积药物和/或美容活 性剂的变化不超过10%。换言之，本发明的均匀性如下确定：整个基质中存在不超过10重 量％的药物和/或美容剂变化。优选地，所述变化少于5重量％，少于2重量％，少于1重 量％，或少于0. 5重量％。
[0128] 成腊聚合物
[0129] 聚合物可以具有水溶性、水可溶胀性、水不溶性，或是水溶性、水可溶胀性或水不 溶性聚合物中的一种或多种的组合。所述聚合物可包括纤维素或纤维素衍生物。有用的 水溶性聚合物的具体示例包括但不限于，聚环氧乙烷（ΡΕ0)、支链淀粉、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、羟乙基纤维素（HPC)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、海 藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔豆胶、金合欢胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯 酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明胶，及其组合。有用的水不溶性聚合物的具体例 子包括但不限于：乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟 丙基甲基纤维素和它们的组合。
[0130] 本文所用的短语"水溶性聚合物"及其变体指至少部分可溶于水，最好完全或大部 分溶于水，或吸水的聚合物。吸附水的聚合物常称为水可溶胀聚合物。本发明可用的材料 可以是在室温和其它温度，例如超过室温的温度下，为水溶性或水可溶胀的。此外，这些材 料可以是在低于大气压的压力下为水溶性或水可溶胀的。水溶性聚合物优选是水溶性的或 吸水量至少20重量％的水可溶胀的聚合物。吸水量25重量％以上的水可溶胀聚合物也