任意部分中活性剂的含量大致没有差异。
[0253] 先将薄膜切割成单独剂型后测定其均匀性。在整片薄膜的随机位置，从本发明组 合物（E)的薄膜切割25个大小基本相同的剂型。然后随机选择其中8个剂型并累积称重。 8个随机选择的剂型的累积重量如表2所示。
[0254]表 2
[0255]
[0256]
[0257] 各个剂型一致地为0. 04克，表明薄膜内组分的分布一致且均匀。这是基于各种组 分具有唯一密度的简单原理。因此，将不同密度的组分以均匀方式组合在薄膜中时，如本发 明所述，来自同一薄膜的大致相等大小的各个剂型将包含相同的质量。
[0258] 确定活性剂均匀性的另一种方法是将薄膜切割成单位剂量。然后将单位剂量溶 解，并测定具体大小的薄膜中活性剂的含量。结果表明，从同一薄膜不同位置切割得到的大 小基本类似的薄膜包含大致相同含量的活性剂。
[0259] 将由本发明组合物A-Η形成的薄膜置于舌头上，薄膜快速溶解，释放活性成分。类 似地，将薄膜置于水中时薄膜快速溶解，如果选择的活性剂是芳香剂则提供芳香饮料。
[0260]实施例T-L：
[0261] 大致根据表3所示用量制备薄膜，该薄膜具有受控的降解时间，包含水溶性和不 溶于水的聚合物的组合，并且水溶性薄膜能实现活性剂的受控释放。
[0262]表 3
[0263]
[0264]
[0265] 1得自美国ICI公司（ICIAmericas)
[0266] 2得自FMC的30重量％乙基纤维素水分散体
[0267] 合并本发明组合物J-L的组分，采用上述制备本发明组合物A-Ι的方法形成薄膜。 同样，这些薄膜柔韧，具有自支持性，并且活性剂均匀分布，以允许精确给药。
[0268] 由本发明组合物J-L制备的薄膜的均勾性也可通过以可视手段（visualmeans) 测量单位剂量薄膜的重量的方式进行，或者如上所述溶解薄膜并测定活性剂含量进行测 试。
[0269]实施例M-0
[0270] 提供精确给药的薄膜的另一种制备方法也可用于本发明组合物A-Ι中的任一种。 该方法从首先通过混合合并各成分开始。然后将成分组合物分到各个模孔或模具中。以这 种方式，由单独模孔防止干燥期间各组分的聚集。
[0271]表 4
[0272]
[0273] 1 以MethocelK35 获自陶氏化学公司
（DowChemicalCo.)
[0274] 2获自美国ICI公司（ICIAmericas)
[0275] 3以PureCoteB792 获自谷物加工公司（GrainProcessingCorporation)
[0276] 4获自MC公司（McCormick)
[0277]5以Karo糖衆获自贝斯食品有限公司（Bestfoods,Inc.)
[0278] 合并上表4所示成分，将各成分的组合物浇铸到玻璃表面上并在薄膜底面施加热 而形成薄膜。如此提供了本发明组合物M-0。
[0279] 干燥前后检查组合物Μ的薄膜中红色染料形成的暗影的变化。在阳光和白炽灯光 下检查薄膜。未观察到色泽或色强度的差异。
[0280] 组合物Μ的薄膜的进一步测试包括测定与浓度直接相关的吸收。将薄膜切割成 1. 0英寸Χ0. 75英寸的条带，连续编号。将约40毫克切割条带所得的边角料溶解在约10 毫升蒸馏水中，然后定量转移至25毫升容量瓶中定容。溶液离心并以3nm的间隔从203nm 到1200nm进行扫描。最大吸收频率为530nm。然后在较高转速下再次离心（离心时间相 同）再次扫描，证实透射百分率或频率无变化。
[0281] 分别称取0. 1毫克条带，然后溶解在10毫升蒸馏水中并定量转移至25毫升容量 瓶，用蒸馏水定容。然后如上所述离心各个条带溶液，先从203nm到1200nm进行扫描，然后 从500nm到550nm以lnm的扫描速度进行扫描。记录的值为最低波长处（大多数情况是 530nm)的透射百分率。
[0282] 吸收值如下表5所示。
[0283]表 5
[0284]
[0285]
[0286] *条带8丢失
[0287]总的平均吸收为1. 724。在测试的15个条带中，最高值和最低值之间的差异为 0.073单位，或基于均值的差异为4%。该结果表明，很好地控制了组合物内染料的均匀性， 因为吸收度与各个条带内染料的浓度直接成比例。
[0288] 本发明组合物N的薄膜提供了非常柔韧的薄膜。该薄膜能够延展并具有非常高的 抗拉强度。
[0289] 形成本发明组合物0的薄膜后，用剃刀沿薄膜长轴快速剥离而从玻璃上取下薄 膜。这就提供了缠结紧密度非常高的"牙签样"剂型。每个剂型一致地重0.02克。该结果 表明剂型均一并且薄膜具有优异的自支持性质。
[0290]实施例P-W：
[0291]制备组合物P-W以证明与本发明有关的薄膜制备过程中各种条件间的相互作用。 合并下表6所示各成分，采用下表7所列工艺参数形成薄膜，在设计成纳入薄膜底部干燥的 6m烘道中制备。各实施例显示了不同成分配方和加工技术对所得薄膜产品的影响。
[0292]表 6
[0293]
[0294]表 7
[0295]
[0296]
[0297] 1第一加热器区段（3m)
[0298] 2第二加热器区段（3m)
[0299]表7 (续）
[0300]
[0301]
[0302] 1第一加热器区段（3m)
[0303] 2第二加热器区段（3m)
[0304] 在表7中，各工艺参数分别导致不同的薄膜特性。薄膜厚度是指在逆转辊涂布设 备中刀片与辊之间的距离。底速率和顶速率分别表示薄膜底面和顶面上气流的速率。膜重 是100cm2的基材和薄膜的圆形部分的重量的量度。
[0305] 组合物P-R显示了粘弹性对将薄膜组成混合物涂布到基材上以形成薄膜的能力 的影响。组合物P显示粘弹性。润湿的薄膜不能保持水平，涂布不均匀且薄膜不干燥。在 组合物Q中，采用与P基本相同的配方，只是不含黄原胶。将该产品涂布到基材上，但由于 润湿泡沫的粘弹性改变而不能保持水平。采用基本相同的配方制备组合物R，只是黄原胶用 量是组合物P的一半。该配方提供了能够均匀涂布的组合物。组合物P-Q证明了适当配方 对薄膜基质适应特定涂布技术的能力的重要性。
[0306] 由组合物S制备的薄膜在薄膜中包含大量空气。这表现为虽然如表7所示涂布厚 度不同但干燥薄膜厚度相同。薄膜显微镜检查揭示薄膜中存在大量气泡。为了校正薄膜中 加入空气，混合过程中必须小心以避免掺入气体。
[0307] 组合物T将溶剂更换为60/40水乙醇。将组合物T缓慢搅拌45分钟以排出混合 物中的气体。薄膜产品T1和T2的干重与T1到T2的固体增加相一致。薄膜更快干燥，含 水量小于5%。采用组合物T各成分的特定组合，用部分乙醇取代部分水以使薄膜更快干 燥。缓慢搅拌消除薄膜中的空气也有助于最终薄膜产品的均匀性和更快干燥。
[0308] 组合物U中只采用水作为溶剂。U1-U3的干重根据涂布厚度的变化而相应变化，表 明不存在气泡。然而，与包含部分乙醇且完全干燥的组合物T的薄膜不同，上述这些薄膜从 炉中取出时包含20%水。
[0309] 组合物VI和V2中固体含量增加而含水量降低。由于固体含量增加，其干重大于 U1-U3,但是类似于组合物U，从炉中取出时薄膜仍包含20%水分。
[0310] 组合物V3的涂布线性速度降低以防止裸露的薄膜顶面过早干燥。将该薄膜产品 干燥至含水量6%。
[0311] 在增加固体含量提高膜重的同时，需要较长的干燥时间。这是因为薄膜表面密封 而阻碍了水分的轻易去除。因此，对于组合物W1-W3,降低干燥器第一 3m区段的温度。这可 防止薄膜顶面过早干燥。即使是较大的薄膜厚度，即便以较快的涂布线性速度，薄膜也可干 燥至含水量5%。
[0312]实施例X-AA：
[0313]表 8
[0314]
[0315]
[0316] 用Glatt涂布器和EudragitE-100聚甲基丙稀酸酯聚合物作为包衣对表8的组 合物X、Y和Z进行味道掩蔽包衣。包衣液以20%的水平喷涂。因此，10毫克药物的最终干 燥产品必然重12. 5毫克。
[0317] 小心混合除了药物添加剂之外的基本配方以避免掺入空气。最初混合之后，缓慢 混合配方30分钟以去除气泡。该过程期间，称取药物并准备好添加到基本混合物中。
[0318] 对于组合物X，搅拌的同时将氯雷他定（80%药物）缓慢加入混合物中。搅拌5分 钟后，将总混合物加入设置在30微米涂布厚度的三辊涂布器（逆转辊涂布器）的盘中。
[0319] 加工底部温度设置在90°C，顶部无加热或空气，底部空气速率设置在40米/秒，线 性速度设置在1. 3米/分钟。薄膜总的干燥时间为4. 6分钟。
[0320] 涂布30微米的液体，在干燥箱中干燥不到5分钟。薄膜柔韧，Γχ. 75"大小的片材 重70毫克，包含10毫克氯雷他定。
[0321] 组合物Υ和Ζ，分别用佐米格和帕罗西汀重复该实验。分别得到目标重量70毫克 包含5毫克佐米格的柔性薄膜和目的重量70毫克包含10毫克帕罗西汀的柔性薄膜。
[0322] 该产品味甜且没有任何明显的药物余味。
[0323] 混合组合物ΑΑ的成分以减少液体基质中俘获的空气。混合45克以80 %活性剂 水平和20%采用EudragitΕ-100的包衣液包衣的氯雷他定之后，缓慢加入该混合物，混合 约5分钟直到药物均匀分布。然后，使液体沉积到3辊涂布器（逆转辊涂布器）上，在1. 3 米/分钟的线性速度下以30微米的厚度进行涂布。炉温设定为90°C，仅在底面施加空气和 热量，空气流速设定为40米/秒。干燥薄膜厚度为0. 005英寸（5密耳），切割成重70毫 克+/_〇. 7毫克、1英寸X0. 75英寸的片材，表明薄膜组成的均匀性。薄膜具有柔性，含水 量5%，不含气泡，光学显微镜下可见药物均匀分布，薄膜片大致相同的重量测定结果也指 示该结果。
[0324]实施例BA-BI：
[0325] 添加防泡剂/去泡剂（即西甲硅油）制备薄膜，不仅能提供薄膜产品中气泡显著 减少或消失的均匀薄膜，而且具有其他优点。薄膜表现为更理想的感官特性。薄膜质地改 善，消费者使用时"纸样"程度较小而口感更佳。
[0326] 制备表9中的组合物（包括在本发明组合物BA-BG中加入西甲硅油），真空混合以 去除气泡。
[0327] 本发明组合物BA-BG所得未切割的薄膜中含量均匀，尤其相对于不溶性活性剂， 由此切割所得3/4"X1"X5密耳的单位剂量同样如此。本发明组合物还具有光滑表面，没 有气泡。本发明组合物BF-BG中显著较高含量西甲硅油的存在还提供了非常均匀的薄膜， 但并不显著优于本发明组合物BA-BE。
[0328] 相反，观察到对比例BH-BI的表面较粗糙，显示所得薄膜中包含气泡而导致质地 和成分分布的均匀性不高。
[0329]表 9
[0330]
[0331] 1获自美国ICI公司（ICIAmericas)
[0332] 2获自OSI
[0333] 3获自辉瑞公司（Pfizer,Inc.)，包含麝香草酚（0· 064% )、桉叶脑（0· 092% )、水 杨酸甲酯（0.060% )、薄荷醇（0.042% )、水（最高达72.8% )、乙醇（26.9% )、苯甲酸、泊 洛沙姆407、苯甲酸钠和焦糖着色剂。
[0334] 4以PureCoteB792 获自谷物加工公司（GrainProcessingCorporation)
[0335] 5以Claritin获自先灵公司（ScheringCorporation)
[0336] 6获自日本的HBL有限公司（HayashibaraBiochemicalLaboratories,Inc.)
[0337]实施例CA-CC
[0338] 以下本发明实施例描述了采用乙氧基化蓖麻油作为表面活性剂，或者不含表面活 性剂、增塑剂和/或多元醇的薄膜和成膜组合物。理想地，本发明薄膜或成膜组合物基本上 不含表面活性剂。并且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含表面活性剂。而 且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含增塑剂。而且，本发明薄膜或成膜组合 物优选配制成基本上不含多元醇。并且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含 表面活性剂和增塑剂。并且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含表面活性剂、 增塑剂和多元醇。
[0339] 表 10
[0340]
[0341] 1 以PureCoteB792 获自谷物加工公司（GrainProcessingCorporation)
[0342] 2乙氧基化蓖麻油，获自巴斯夫（BASF)的Cremophor? EL
[0343] 3 丙二醇
[0344] 4娃酮乳剂
[0345] 将上述成分以30%加入70%水中，搅拌45分钟直到聚合物完全水合。然后将混 合物置于真空下以去除俘获的空气。以稳态方式施加真空，从500mm开始，45分钟内上升到 760mm〇
[0346] 解除真空后，用200微米缠绕螺杆和K控制涂布机型号101 (RK印刷涂布装置有限 公司（RKPrintCoatInst.Ltd.))将6克液体加至涂布纸。其上施加涂层的纸质基材是 硅酮涂覆的纸。然后将涂布的纸在90°C干燥直到残余含水量约为5%。配方经涂布和干燥 形成厚度约60微米并在口中快速溶解的薄膜。
[0347]表11
[0348]
[0349] 1 以PureCoteB792 获自谷物加工公司（GrainProcessingCorporation)
[0350] 2 丙二醇
[0351]3聚二甲基硅氧烷乳剂
[0352]4作用是模拟药物加载
[0353] 将上述成分以40%加入水中直到形成均勾混悬液。从50〇1111]1!^开始，66〇1111]1!^结 束，在20分钟内施加真空，直到排出混悬液中的所有空气。如先前实验所述制备薄膜。液 体涂布该硅酮防粘基材，干燥形成均一的柔韧薄膜。薄膜通过180°弯曲测试而没有开裂， 并在口中溶解。
[0354] 表12
[0355]
[0356] 1聚二甲基硅氧烷乳剂
[0357] 2来自VD(VirginiaDare)的Prosweet
[0358] 3作用是模拟药物加载
[0359] 将上述成分以30%加入70%水中，搅拌20分钟直到聚合物完全水合。然后将混 合物置于真空下以去除俘获的空气。以稳态方式施加真空，在35分钟内上升到760mm。
[0360] 解除真空后，用350微米平滑棒和K控制包衣机型号101 (RK印刷包衣装置有限公 司（RKPrintCoatInst.Ltd.))将液体加至涂布纸。其上施加涂层的纸质基材是娃酮涂覆 的纸。然后将涂布的纸在90°C干燥直到残余含水量约为4%。配方涂布并干燥形成薄膜。 薄膜具有可接受的味道并在口中快速溶解。味道掩蔽性调味料是影响味觉受体以掩蔽受体 免于接受各种、通常是不希望的味道的成分。薄膜通过180°弯曲测试而没有开裂，并在口 中溶解。
[0361] 实施例CD：
[0362] 以下本发明实施例描述了采用味道掩蔽的药物活性剂的薄膜和成膜组合物，所述 味道掩蔽的药物活性剂还包含调味料和味道掩蔽辅助剂。味道掩蔽性调味料是影响味觉受 体以掩蔽受体免于接受各种、通常是不希望的味道的成分。
[0363]表 13
[0364]
[0365] 1三氯鹿糖，获自MN营养公司（McNeilNutritionals)
[0366] 2马格纳甜（MagnaSweet)，获自马弗可国际公司（MafcoWorldwideCorp.)
[0367]3Gutte肠溶包衣对乙酰氨基，盖特公司（Gatte，LLC)
[0368] 将除药物活性剂和调味料之外的上述成分以35克的量加入水中，搅拌约20分钟 直到聚合物完全水合。还加入食用着色剂（7滴红色食用着色剂和1滴黄色食用着色剂）。然 后将混合物置于真空下以去除俘获的空气。以稳态方式施加真空，从500_开始，约10-20 分钟内上升到760mm。真空搅拌的同时，在约4分钟内将味道掩蔽的对乙酰氨基酚加入混合 物中。真空搅拌的同时，在约4分钟内将调味料加入混合物中。
[0369] 解除真空后，用350微米的平滑棒将液体溶液施加于涂布纸。其上施加涂层的纸 质基材是硅酮涂覆的纸。然后将涂布的纸在90°C干燥约11分钟直到残余含水量约为3%。
[0370] 配方涂布并干燥形成薄膜。薄膜具有可接受的味道并在口中适当快速溶解。薄膜 静置不卷曲。薄膜通过180°弯曲测试而没有开裂，并在口中溶解。
[0371]实施例CE-CF:
[0372] 用表14所述用量制备本发明的薄膜组合物。
[0373]表 14
[0374]
[0375] 1获自卡吉尔公司（CargillInc.)
[0376] 2获自森瑞公司（Sentry)
[0377] 3获自阿马里罗生物科技有限公司（AmarilloBiosciencesInc.)
[0378] 将上述成分通过混合合并直到获得均匀混合物。干燥前薄膜组合物中存在足量水 分（即适量），约为200g到约1000g。组合物中包含的牛提取蛋白是热敏感的蛋白质。混 合后，采用配备有250微米光滑棒的K控制涂布机将组合物浇铸到防粘纸上形成薄膜。
[0379] 在实施例CE中，薄膜在约80°C干燥箱中干燥约6分钟。薄膜干燥至含水量约 4. 3%。在实施例CF中，薄膜在约60°C的干燥箱中干燥约10分钟。薄膜干燥至含水量约 5.06%。干燥后，测定薄膜中包含的源自牛提取物的蛋白质是否基本保持活性。为测定活 性，将该实施例的薄膜剂量单位给予人体。摄取剂量后，对人体血液进行微阵列分析。结果 在附录A(通过引用纳入本文）和图32中示出，表明实施例CE和CF的最终干燥薄膜产品 中蛋白质具有约100%活性。因此，热敏感的活性剂在干燥工艺期间基本上没有降解或变 性。
[0380] 实施例CG:
[0381] 用表15所述用量制备本发明的薄膜组合物。
[0382]表 15
[0383]
[0384] 1获自MN营养公司（McNeilNutritionals)
[0385] 2味道掩蔽性调味料，获自马弗可国际公司（MafcoWorldwideCorp.)
[0386] 3味道掩蔽性调味料，获自VD公司（VirginiaDare)
[0387]4获自森瑞公司（Sentry)
[0388] 将上述CG所列成分用量通过混合合并，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控 制涂布机在防粘纸上浇铸形成两片薄膜。然后根据常规干燥技术而不是本发明的均匀干燥 工艺干燥薄膜。使一片薄膜在金属丝架上于80°C的干燥箱中干燥9分钟。第二片薄膜在金 属丝网上于80°C的干燥箱中干燥9分钟。两片薄膜均干燥至含水量约2. 4%。
[0389] 所得干燥薄膜在干燥后具有金属丝架和丝网的印痕。这些构型包括干燥工艺中常 用的金属丝支架的印痕。如果热量不均匀扩散，金属丝支架在与基材的接触点传导热量更 强烈，导致这些点的蒸发增加。这造成更剧烈的混合，因而迫使更多粒子移动至接触点。结 果是粒子密度增加，表现为在接触点可见聚集体。
[0390] 采用配备有350微米平滑棒的K控制涂布机将溶液浇铸到防粘纸上再形成两片薄 膜。这些薄膜在上述相同时间和温度条件下通过本发明方法干燥。具体而言，薄膜在托盘 上于80°C的热空气烘箱中干燥9分钟，托盘与炉滤器对齐以均匀分散热量。薄膜干燥至含 水量约1.89%。所得薄膜无划痕且均匀。由于薄膜中热量分散均匀，未形成粒子聚集体。
[0391]实施例CH：
[0392] 将表15所列CH成分用量通过混合合并，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控 制涂布机在防粘纸上浇铸形成三片薄膜。薄膜在托盘上于80°C的热空气烘箱中干燥9分 钟，托盘与炉滤器对齐以均匀分散热量。薄膜干燥至含水量约2. 20%。如图17所示，干燥 薄膜200无划痕，均匀，即未形成粒子聚集体。干燥薄膜中活性颗粒保持完整。薄膜具有足 够的强度，通过180°弯曲试验而没有开裂，其中薄膜在压力下对半弯曲。
[0393] 采用配备有350微米平滑棒的K控制涂布机将混合的溶液浇铸到防粘纸上再形成 三片薄膜。类似地，这些薄膜在80°C热空气烘箱中干燥9分钟，只是通过常规顶部和底部干 燥方式。两片薄膜在金属丝架上干燥，第三片薄膜在金属丝网上干燥。所有三片薄膜都干 燥至含水量约2. 65%。干燥薄膜具有金属丝架和丝网的印痕，原因如上文实施例CG所述。
[0394] 更具体地