合步 骤完成并且薄膜溶液回复至正常气压条件，空气会重新引入至混合物或与混合物接触。在 许多情形中，细小的气泡会再次被截留在该聚合物粘性溶液内。将西甲硅油掺入成膜组合 物可显著减少或消除气泡形成。
[0182] 西甲硅油可作为防泡剂以如下量添加至成膜混合物：约0. 01重量％ -约5. 0重 量％，更优选约〇. 05重量％ -约2. 5重量％，且最优选约0. 1重量％ -约1. 0重量％。
[0183] 可诜组分
[0184] 还可将各种其它组分和填充剂加入本发明薄膜。这些可包括但不限于：表面活性 剂；有助于使混合物中的诸组分相容的增塑剂；多元醇；防泡剂，例如含硅酮化合物，其通 过从薄膜释放氧来促进更平滑的薄膜表面；有助于保持组分的分散的热固性凝胶，例如果 胶、鹿角菜胶和明胶；以及包合化合物，例如环糊精和笼状（caged)分子，其提高某些活性 成分的溶解性和/或稳定性。
[0185] 可掺入本发明组合物的各种添加剂可提供各种不同的功能。添加剂类别的例子 包括赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂（blowingagent)、颜料、着色剂、填充剂、增量 剂、甜味剂、调味剂、香料、释放调节剂、佐剂、增塑剂、流动加速剂、脱模剂、多元醇、粒化剂 (granulatingagent)、稀释剂、粘结剂、缓冲液、吸收剂、助流剂（glidant)、粘合剂、防粘 剂、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体和它们的混合物。这些 添加剂可以与活性成分一起加入。
[0186] 可用的添加剂包括例如明胶；植物蛋白，如葵花蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋 白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、血蛋白、卵蛋白和酰化蛋白；水溶性多糖，如 藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯树胶和相关胶（印度胶、刺梧桐树 胶、黄蓍胶）以及果胶；纤维素的水溶性衍生物：烷基纤维素、羟烷基纤维素和羟烷基烷基 纤维素（如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素），纤维素酯和羟烷基纤维素酯（如邻苯二甲酸乙酸 纤维素（CAP)、羟丙基甲基纤维素（HPMC))，羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维 素酯（如羧甲基纤维素）和它们的碱金属盐；水溶性合成聚合物，如聚丙烯酸和聚丙烯酸 酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯 (PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、PVY/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸；同样适宜的有：邻苯 二甲酸酯化的明胶、琥?明胶、交联化明胶、虫胶、淀粉的水溶性化学衍生物、具有例如叔氨 基和季氨基（如二乙基氨基乙基，必要时可以季铵化）的阳离子化改性的丙烯酸酯和甲基 丙烯酸酯；以及其他类似的聚合物。
[0187] 所述补充剂可选地可以以任何所需的量，理想的是基于全部组分的重量在至多约 80%的范围内、理想地为约3% -50%、更理想为3% -20%的范围进行添加。
[0188] 其他的添加剂可以是无机填料，例如镁、铝、硅、钛等的氧化物，理想地是其浓度基 于全部组分的重量为约0. 02重量％ -约3重量％，理想地为约0. 02% -约1%。
[0189] 添加剂的其他实例是增塑剂，所述增塑剂包括：聚环氧烷，如聚乙二醇、聚丙二醇、 聚乙-丙二醇；低分子量的有机增塑剂，如甘油、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘 油酯、乙酸甘油酯、聚山梨醇酯、鲸蜡醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三 乙酯、柠檬酸三丁酯等；所述增塑剂以基于所述聚合物的重量为约〇. 5% -约30%，理想地 为约0. 5 % -约20 %的浓度进行添加。
[0190] 还可以再加入一些化合物来改善淀粉材料的流动特性，例如动物或植物脂肪（理 想的是其氢化形式），尤其是在室温为固体的那些物质。理想的是这些脂肪具有50°C或以 上的恪点。优选的是具有(^12-、014-、(] 16-、(]18-、(]2。-和(]22-脂肪酸的甘油二酯。这些脂肪可 以在不添加补充剂或增塑剂时单独添加，有利的是其可以单独添加或者与甘油单酯和/或 甘油二酯或磷脂、尤其是卵磷脂一同添加。甘油单酯和甘油二酯理想地源自上述类型脂肪， 即具有c12-、c14-、c16-、c18-、c2。-和c22-脂肪酸的脂肪。
[0191] 所述脂肪、甘油单酯、甘油二酯和/或卵磷脂的总用量占全部组合物为至多约5重 量％，优选在约0. 5重量％ -约2重量％的范围内。
[0192] 还可能有用的是以全部组合物的约0. 02重量％ -约1重量％的浓度添加二氧化 娃、娃酸1丐或二氧化钛。这些化合物可充当调质剂（texturizingagent)。
[0193] 这些添加剂以足以达到得其所需目的的量使用。一般而言，这些添加剂中某些的 组合将改变活性成分的总体释放特性，从而可用于调节，即阻止或加速释放。
[0194] 卵磷脂是用于本发明中的一种表面活性剂。卵磷脂可以以约0.25重量％~约 2.〇〇重量％的量包含在母料中。其他的表面活性剂（即表面活性试剂）包括但不限于鲸蜡 醇、十二烷基硫酸钠、可从ICI美国公司商购得的Spans?和Tweens?。还可用的是乙氧基 化油，包括乙氧基化的蓖麻油，例如可由BASF商购得的Cremophor忠EL。Carbowax?是在 本发明中极为有用的另一种改性剂。Tweens?或与表面活性试剂的组合可用于实现所需的 亲水-亲油平衡（"HLB"）。然而，本发明并不要求必须使用表面活性剂，而且本发明的薄 膜或成膜组合物可基本上不含表面活性剂，而同时仍然提供本发明理想的均匀性特征。
[0195] 由于确定了能够增强本发明方法和产品的其它调节剂，申请人意在包括本文请求 保护的本发明范围内的此类其它调节剂。
[0196] 其他的组分包括对薄膜形成的便易性和薄膜的总体品质有贡献的粘合剂。粘合剂 的非限制性实例包括淀粉、预糊化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮和聚乙烯醇。
[0197] 其他可能的添加剂包括增溶剂，例如与活性成分形成包合化合物的物质。此类试 剂可用于改善极不溶的和/或极不稳定的活性剂的性质。通常，这些物质是具有疏水性内 腔和亲水性外部的圆环状分子。不溶的和/或不稳定的活性物可以装入该疏水腔中，由此 生成可溶于水中的包络物。因此，包络物的形成使得极不溶的和/或极不稳定的活性物能 够溶解在水中。此类试剂的一种特别理想的实例是环糊精，其是源自淀粉的环状碳水化合 物。不过，其他类似的物质也被视为处在本发明的范围内。
[0198] 薄腊的形成
[0199] 本发明薄膜必须先形成片再干燥。所需组分混合形成多组分基质后（包含聚合 物、水和活性剂或需要时的其它组分），通过本领域已知的任何方法，例如挤出、涂布、铺展、 浇铸或抽吸该多组分基质而将该组合制成片状或薄膜。如果需要多层薄膜，可通过共挤出 诸组分的多种组合（可以是相同或不同的组合物）来制备。还可通过将某组合涂布、铺展 或浇铸到已形成的薄膜层上以获得多层薄膜。
[0200] 虽然可采用各种不同的成膜技术，但优选能提供柔韧薄膜的方法，例如逆辊涂布。 薄膜的柔性使得薄膜片能为保存或在切割成单剂型之前而卷起和运输。这些薄膜还优选是 自支持的，或换言之，在没有单独的支持物存在下能保持其完整性和结构。此外，本发明薄 膜可以由选择的可食用或可摄取的材料制成。
[0201] 出于形成本发明薄膜的目的，涂布或浇铸方法特别有用。具体例子包括逆辊涂布、 照相凹板式涂敷（gravurecoating)、浸没或浸涂、计量棒或迈耶绕线棒涂布（meyerbar coating)、缝模或挤出涂布、辑上缝隙或刮刀涂布（gaporknifeoverrollcoating)、气 刀涂布（airknifecoating)、幕涂（curtaincoating)或它们的组合，特别是当需要多层 薄膜时。
[0202] 当形成本发明薄膜时，辊涂，或更具体地逆辊涂布特别理想。该方法为所得薄膜提 供优异的控制和均匀性，而这正是本发明所需的。在该方法中，通过精确设置上计量辊和其 下的涂布辊之间的间隙来将涂布材料量取到涂布辊上。涂料在基材经过与涂布辊相邻的支 持辊时从涂布辊转移到基材。三辊和四辊方法均是常见的。
[0203]照相凹板式涂敷方法依赖于在涂布浴槽（coatingbath)中运行的雕刻辊(engravedroller)，该辑用涂布材料填充雕刻的点或线条。用医生刀片刮去辑上过量的涂 料，然后涂料在基材从雕刻辊和加压辊之间通过时沉积在基材上。
[0204] 胶印凹板印刷是常见的，其中涂料先沉积在中间辊上再转移至基材。
[0205] 在浸没或浸涂的简单方法中，将基材浸入涂料浴槽，所述涂料通常具有低粘度而 使涂料能够在基材浮出时返流回浴槽中。
[0206] 在计量棒涂布方法中，基材在浴辊上通过时，过量的涂料沉积于基材上。线绕计量 棒（有时称为迈耶绕线棒）能将所需量的涂料留在基材上。由棒上使用的线的直径决定该 涂料量。
[0207] 在缝模方法中，通过重力或加压将涂料经狭缝挤出到基材上。如果涂料是100%固 体，则该方法称为"挤出"，在该情形中，线速度常远快于挤出速度。这样使得涂层远薄于狭 缝的宽度。
[0208] 尤其适合采用挤出方法来形成包含ΡΕ0聚合物组分的薄膜组合物。这些组合物的 聚合物组分中包含ΡΕ0或ΡΕ0掺混物，基本不含附加的增塑剂，和/或表面活性剂和多元 醇。在小于约90°C的加工温度下将组合物挤出形成片材。可通过将薄膜组合物通过辊或模 具挤压以获得均匀基质来进行挤出。然后通过本领域技术人员已知的任何机制冷却挤出的 薄膜组合物。例如，可采用冷却辊、空气冷却床、或水冷却床。冷却步骤尤其适用于这些薄 膜组合物，因为ΡΕ0倾向于保持热。
[0209] 辊上缝隙或刮刀的方法依赖于施涂于基材的涂料，该基材随后通过"刮刀"和支持 辊之间的"间隙"。当涂料和基材通过时，过量的（涂料）被刮去。
[0210] 气刀涂布是将涂料涂布于基材并通过气刀的强射流"吹去"过量（涂料）。该方法 可用于水性涂料。
[0211] 在幕涂方法中，在底部有狭缝的浴槽能使涂料的连续幕流落入两个传送带之间的 间隙。使待涂布的对象以受控速度沿传送带通过，由此在其上表面接受涂层。
[0212] 薄腊的干燥
[0213] 对于保持薄膜组合物的均匀性，干燥步骤也是起作用的因素。在没有粘度升高的 组合物或粘度受控的组合物存在下（例如通过选择聚合物），薄膜内的组分团聚或聚集的 倾向可能增加时，受控干燥方法特别重要。形成具有精确剂量的薄膜而无需受控干燥过程 的另一种方法是在预定孔上浇铸薄膜。采用该方法，虽然组分可能聚集，但不会导致活性剂 迀移至毗邻的剂型，因为各孔本身限定了剂量单位。
[0214]当需要受控或快速干燥过程时，可以通过各种方法实现。可采用各种方法，包括需 要施加热量的那些方法。从薄膜除去液体载剂的方式应能保持在湿薄膜中获得的均匀性， 更具体地说无自聚集的均匀异质性。
[0215] 优选从薄膜的底部向顶部干燥薄膜。在形成固体粘弹性结构的薄膜初始固化期 间，优选在薄膜顶部基本上没有空气流动。这可在最初的数分钟内发生，例如干燥过程的最 初约0. 5-4. 0分钟内。以此方式控制干燥能防止常规干燥方法所致的薄膜顶表面的破坏和 再形成。这可通过如下方式实现：形成薄膜并将其置于具有顶侧和底侧的表面的顶侧。然 后，最初施加于薄膜的底侧的热量提供了蒸发或除去液体载体的所需的能量。与空气干燥 的薄膜或由常规干燥方式干燥的那些薄膜相比，以此方式干燥的薄膜可更快速且均匀地干 燥。空气干燥的薄膜首先在顶部和边缘干燥，与其相反，通过在底部施加热量进行干燥的薄 膜在中心以及边缘同时干燥。这还防止常规方式干燥的薄膜中发生的组分沉降。
[0216] 供于薄膜干燥的温度是约100°C或更低，优选约90°C或更低，并且最优选约80°C 或更低。
[0217] 可单用或与上述其它受控方法联用以控制干燥过程的另一种方法包括控制和改 变干燥薄膜的干燥设备内的湿度。以此方式可以避免薄膜的顶表面过早干燥。
[0218] 此外，现已发现可以适当控制干燥时间的长度，即与组分，特别是调味油和药物的 热敏性和挥发性相平衡。可综合考虑能量、温度和传送带的长度及速度以适应这些活性剂 并尽可能减少其在最终薄膜中的损失、降解或失效。
[0219] 合适的干燥方法的具体例子如Magoon所述。Magoon专门涉及干燥果浆的方法。 然而，本发明人改进了该过程以适应于制备薄膜。
[0220] Magoon的方法和设备基于水的有趣性质。虽然水通过传导和对流在其内部或向其 周围传递能量，但水只在水的内部和向水辐射能量。因此，Magoon的设备包括将果浆置于 其上并对红外辐射是透明的表面。该表面的下侧与控温水浴接触。优选将水浴温度控制在 略低于水的沸点的温度。当将湿果浆置于该设备的表面上时，产生了"折射窗"。这表示红 外能量能通过该表面只辐射至果浆所占据的表面区域，且仅直至果浆干燥。Magoon的设备 提供本发明薄膜有效的干燥时间，从而减少了薄膜组分聚集的情况。
[0221] 控制干燥过程的另一种方法涉及区段干燥过程。区段干燥设备可包括在其内部具 有一个或多个干燥区段的连续带式烘道（continuousbeltdryingtunnel)。各干燥区段 的条件可不同，例如可以选择性地选择温度和湿度。优选顺序安排各干燥区段以提供渐增 的干燥作用。
[0222] 区段干燥传送带的速度优选是连续的。或者，可以在干燥过程的特定阶段改变该 速度以增加或减少薄膜与所需区段条件的接触。无论是连续的或改进的，区段干燥可干燥 薄膜而没有表面结皮。
[0223] 按照图35所示的区段干燥设备100的实施方式，可将薄膜110输送至连续带120 上，该连续带载着薄膜通过不同的干燥区段。薄膜通过的第一干燥区段101可以是温热而 潮湿的区段。第二区段102可以更热且更干燥，第三区段103也是热且干燥的。这些不同 的区段可以是连续的，或者它们可以是分开的，如图36的区段干燥设备200所示。本发明 的区段干燥设备不限于3个干燥区段。如果需要，薄膜可通过温度和湿度水平不同的较少 或附加的干燥区段，从而产生本发明的受控干燥效应。
[0224] 为进一步控制温度和湿度，干燥区段可包括其它气氛条件，例如惰性气体。还可改 进区段干燥设备以在区段干燥流程中纳入其它过程，例如喷雾和层压过程，只要能根据本 发明保持受控干燥。
[0225] 薄膜的初始厚度可以是约500μm-约1，500μm，或约20密耳-约60密耳，干燥 后，其厚度可以是约3μm-约250μm，或约0. 1密耳-约10密耳。干燥的薄膜的厚度优选 约2密耳-约8密耳，更优选约3密耳-约6密耳。
[0226] 薄腊抝匀件的测试
[0227] 优选在薄膜制备过程中测试本发明薄膜的化学和物理均匀性。具体而言，可从薄 膜取样并测试不同样品之间的薄膜组分的均匀性。也可检测薄膜厚度以及总体外观的均匀 性。希望获得均匀的薄膜，尤其是包含药物活性组分的薄膜，这是出于安全和效率的考虑。
[0228] 本发明测试均匀性的方法包括将薄膜输送通过制备过程。该过程可包括使该薄膜 经历干燥过程，将该薄膜分成单独各剂量单位和/或包装这些剂量，等等。在该薄膜输送通 过制备过程时，例如在传送带设备上，将其横向切割成至少一部分。该至少一部分具有与 薄膜的任何其它部分相分离的相对端。例如，如果薄膜是卷形，可将其切割成分开的子卷 (sub-roll)。可通过各种方法，例如用刀片、剃刀、激光或切割薄膜的任何其它合适方式切 割薄膜。
[0229] 然后通过从诸部分的各相对端取出小片而不打乱诸部分的中间来对切割的薄膜 取样。保持中间区段完整能使薄膜的主要部分继续通过制备过程而不打断薄膜的一致性和 在薄膜中产生由取样引入的间隙。因此，当薄膜被进一步加工，例如包装时，减少了对损失 剂量的关注。此外，维持切割部分或子卷在整个过程中的完整性有助于降低因错误的控制 问题（guiltycontrolissues)，例如因注意到（薄膜）片缺失的报警停工，导致进一步薄 膜加工或包装中断的可能性。
[0230] 从薄膜诸部分中取出最后的（薄膜）片或取样区段，可测试它们在样品之间的组 分含量的均匀性。可采用检查和测试薄膜片的任何常规方式，例如目测观察，利用分析仪器 和本领域技术人员已知的任何其它合适方式。如果测试结果显示薄膜样品之间有不均匀 性，可改变制备过程。这能节省时间和费用，因为可先改变制造过程再完成完整的制造运 行。例如，可以改变干燥条件、混合条件、组合物组分和/或薄膜粘度。改变干燥条件包括 改变温度、干燥时间、湿度水平和干燥器配置，等等。
[0231] 此外，可优选在整个制造过程中重复取样和测试步骤。多间隔的测试能确保连续 生成均匀的薄膜用量。可在任何阶段对处理做出改变，以使样品之间的不均匀性最小化。
[0232] 薄腊的应用
[0233] 本发明薄膜非常适合于许多应用。薄膜组分的高度均匀性使得它们特别适合于掺 入药物。此外，可选择用于构建薄膜的聚合物，以获得薄膜的崩解时间范围。改变或延长薄 膜的崩解时间可控制活性剂释放的速度，从而能得到缓释递送系统。此外，可利用薄膜将活 性剂给予任何体表，特别是包括粘膜的那些体表，例如口腔、肛门、阴道、眼睛、在皮肤表面 上或体内（例如外科手术期间）的伤口的表面和类似的表面。
[0234] 可利用薄膜口服给予活性剂。可通过制备上述薄膜，将它们引入哺乳动物的口腔 来实现。可制备该薄膜并粘附于第二层或支持层，在使用前，即引入口腔前除去的所述第二 层或支持层。可利用粘合剂将薄膜粘附于本领域已知的任何（优选不溶于水）的载体或背 衬材料。如果利用粘合剂，优选可摄取并且不改变活性剂特性的食品级粘合剂。粘膜粘合 剂组合物尤其有用。在许多情形中，薄膜组合物本身可以用作粘膜粘合剂。
[0235] 可将薄膜施加于哺乳动物的舌下或舌头。如果需要这样，优选相应于舌头形状的 特定薄膜形状。因此，可将薄膜的形状切割成为其相应于舌头背面的一侧的长度大于其对 应于舌头前端的一侧的形状。具体地说，理想的形状可以是三角形或梯形。薄膜优选粘附 于口腔从而阻止其从口腔喷出并能在薄膜溶解时将更多活性剂引入口腔。
[0236] 本发明薄膜的另一种应用利用了薄膜引入液体时易快速溶解的特性。通过制备本 发明薄膜，将其引入液体并使其溶解从而可将活性剂引入液体。这可用于制备活性剂的液 体剂型或给饮料调味。
[0237] 优选将本发明薄膜包装在密封的、空气和湿气不透过的包装中以防活性剂露出而 氧化、水解、挥发和与环境相互作用。参考图1，包装的药物剂量单位10包括单独包裹在小 袋中或箱片和/或塑料层压片14之间的各薄膜12。如图2所示，可用可撕裂的或可刺穿的 连接处16将小袋10、10'连接在一起。可将小袋10、10'如图5所示包装成卷或如图3所 示堆叠并在如图4所示分配器18中销售。分配器可含有为所需治疗典型规定的完全治疗 供给，但与用于片剂、胶囊和液体的传统瓶子相比，由于薄膜和包装很薄，该分配器较小并 且更方便。此外，本发明薄膜接触唾液或粘膜区域后立即溶解，从而无需用水将剂量洗下。
[0238] 根据具体治疗，优选按照规定的方案或疗法将一系列这样的单位剂量包装在一 起，例如10-90天的供给。可将各薄膜包装在背衬上并在使用时剥下。
[0239] 以下实施例更完整地显示了本发明的特征和优点，提供这些实施例是为了说明目 的，而不应理解为以任何方式限制本发明。 实施例
[0240]实施例A-Ι:
[0241] 用表1所述用量制备本发明的水溶性薄膜组合物。
[0242]表 1
[0243]
[0245] 1获自美国ICI公司（ICIAmericas)
[0246] 2获自OSI
[0247] 3获自辉瑞公司（Pfizer,Inc.)，包含麝香草酚（0· 064% )、桉叶脑（0· 092% )、水 杨酸甲酯（0.060% )、薄荷醇（0.042% )、水（最高达72.8% )、乙醇（26.9% )、苯甲酸、泊 洛沙姆407、苯甲酸钠和焦糖着色剂。
[0248] 4以PureCoteB792 获自谷物加工公司（GrainProcessingCorporation)
[0249]5以Claritin获自先灵公司（ScheringCorporation)
[0250]6获自日本的HBL有限公司（HayashibaraBiochemicalLaboratories,Inc.)
[0251] 将本发明组合物A-I的各个组分通过混合合并直到获得均匀混合物。然后通过逆 转辊涂布使组合物成膜。将这些薄膜在红外透明表面的顶侧上干燥，而这些透明表面的底 侧与加热至约99°C的水浴相接触。薄膜上不存在外部热空气流。约4-6分钟内，薄膜干燥 至含水量小于约6重量％。薄膜柔韧，具有自支持性，并且各组分在薄膜内均匀分布。
[0252] 通过肉眼检查或稍微放大检查，显然各组分均匀分布在薄膜内。通过观察薄膜，显 然薄膜基本没有聚集，即载体和活性剂基本保留在原位且基本上没有从薄膜的一个部分移 动到另一个部分。因此，薄膜的