，干燥薄膜100具有线性和菱形构型的颗粒聚集体110,如图9-16所示。 这些构型包括干燥工艺中使用的丝网支架的印痕，以说明常规顶部和底部干燥过程中热转 移的不均匀性。如上所述，金属丝支架在与基材的接触点传导热量更强烈，导致这些点的蒸 发增加。这就引起更剧烈混合，因而迫使更多粒子移动至接触点。接触点位置粒子密度增 加，如图9-16所示。
[0395] 而且，干燥过程不会破坏该实施例的薄膜内包含的脂肪包衣的右美沙芬颗粒。图 28-31描绘了在任何加工之前脂肪包衣的右美沙芬颗粒500,具体是其具有基本球形形状。 曝露于80°C的干燥条件9分钟后，脂肪包衣的药物颗粒500在薄膜内保持完整，即维持其球 形形状，如图18-25所示。虽然活性颗粒曝露于潜在的有害温度，它们不发生降解。相反， 将脂肪包衣的右美沙芬颗粒置于蒸发皿中并在80°C热空气烘箱中干燥9分钟导致显著降 解。如图26和27所示，脂肪包衣的右美沙芬颗粒曝露后几乎完全熔化。
[0396] 实施例CI：
[0397] 用表16所述的用量制备本发明的薄膜组合物。
[0398] 表 16
[0399]
[0400] 1获自MN营养公司（McNeilNutritionals)
[0401] 2味道掩蔽性调味料，获自马弗可国际公司（MafcoWorldwideCorp.)
[0402]3AvicelCL_611，获自FMC生物聚合物公司（FMCBiopolymer)
[0403] 4以Viagrait获自辉瑞公司（Pfizer,Inc.)
[0404]5味道掩蔽性调味料，获自VD公司（VirginiaDare)
[0405]6获自尤吉润公司（UngererandCo.)
[0406]7冷却剂
[0407]8获自森瑞公司（Sentry)
[0408] 将上述成分通过混合合并直到形成均匀混合物，然后采用配备有350微米平滑棒 的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成两片薄膜。一片薄膜在80°C热空气烘箱中干燥10分 钟至含水量3. 52%，而第二片薄膜在80°C烘箱中干燥10分钟至含水量3. 95%。干燥薄膜 具有足够的强度和抗撕裂性。薄膜通过180°弯曲试验而不断裂。薄膜还以适当快的速率 在口中溶解并具有可接受的口味。
[0409] 如上所述，本发明受控的干燥工艺能实现均匀干燥，蒸发性冷却和热混合有助 于粘弹性薄膜的快速形成以及内容物在整片薄膜中的均匀性"锁定"。本发明的其他优 点之一在于，薄膜组合物达到其粘弹性状态，甚至是完全干燥状态，而不会导致组合物中 的组分曝露于会导致其对于其预计目的的改变或不稳定的温度。例如，在某些温度下热 敏感药物、蛋白质、调味料、甜味剂、挥发性组分、抗原、抗体等容易分解而失活或变性，使 它们在其预计应用中无效。本发明中，由于干燥所需热历史短以及受控的非顶部起皮 (non-top-skinning)干燥工艺的组合，薄膜组合物不再需要获取炉温（或其他热源）以达 到干燥状态。为证明此点，根据本发明制备薄膜并如下所述进行干燥。将第一热电偶置于 薄膜内而第二热电偶悬挂在烘箱中，测定干燥过程中炉内环境与薄膜组合物之间的温度差 异。
[0410] 为测定温度差异，将连接于Microtherma1温度计的热电偶置于薄膜内，将另一 热电偶悬挂在烘箱中。薄膜干燥过程中每30秒记录薄膜和烘箱中的温度读数。
[0411] 第一薄膜的热电偶结果如下表17所示，并在图33中示出。第二薄膜的结果如下 表18所示，并在图34中示出。结果显示，即使干燥10分钟后，薄膜温度显著低于烘箱环境 温度（至少约5°C)。干燥不到10分钟的薄膜可经历显著更大的温度差异。例如，作为许 多本发明的薄膜尤其优选的时间范围，干燥4-6分钟，可导致温差约25-约30°C。因此，薄 膜可以在高温而潜在地有害的温度下干燥而不破坏薄膜内包含的热敏感活性剂。
[0412]表 17
[0413]
[0414] 表 18
[0415]
[0416]
[0417]实施例CT-DB：
[0418] 下面的实施例描述了本发明的包含水溶性聚合物的薄膜组合物，所述水溶性聚合 物包含单独使用或与羟丙基纤维素（HPC)或羟丙基甲基纤维素（HPMC)联用的聚环氧乙烷 (ΡΕ0)。采用表19所列聚合物用量制备薄膜组合物。
[0419] 表 19
[0420]
[0421] 上述聚合物组分与等量沉淀碳酸钙（模拟药物加载）、西甲硅油乳剂和水组合形 成薄膜组合物。将各组分通过混合合并直到形成均匀混合物，然后采用配备有350微米平 滑棒的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成薄膜。然后根据本发明将薄膜在80°C干燥约9 分钟。测定薄膜组合物的各种性质，结果如下表20所示。
[0422] 表 20
[0423]
[0424]
[0425] 溶液涂布评分和溶液流平评级都是基于薄膜组合物浇铸期间进行的小组观察。
[0426] 对于180°弯曲试验，将干燥薄膜置于水分分析仪（MT公司（MettlerToledo)的 HR73水分分析仪）中以获得百分含水量和去除根据本发明在80°C干燥后薄膜中残留的任 何溶剂（例如水）。然后将薄膜折叠成约180°并观察破裂情况。将折叠期间发生破裂的 薄膜视作不合格。如果薄膜在折叠期间不发生破裂，则从约8. 5mm的高度将200克重物落 在折叠的薄膜上。发生破裂的薄膜视作不合格，不发生破裂则视作合格。然而，应理解，这 种柔韧性测试是一种极端测试。该试验中不合格的薄膜仍然视作在本发明范围内可操作。 更具体地，有一些应用可能不需要这种极端的柔韧性。
[0427] 还测定薄膜的溶出速率。将附连2. 85g重物的约20mmX100mm的薄膜片浸入 32. 5°C水浴中约50mm的深度。测定薄膜溶解并分成两片所需的时间（秒）。
[0428] 对于卷曲试验，将薄膜样品（约35mmX35mm)置于实验室窗台中的玻璃板上。薄 膜样品在室温条件下静置在窗台上2-3天，然后观察是否卷曲。
[0429] 根据本发明，理想的薄膜组合物柔韧、快速溶解并且不太可能发生大范围卷曲。如 表20的结果所示，组合物CQ-CY表现最佳，具有优良的柔韧性、溶出和卷曲性质。具体而言， 组合物CQ-CY通过180°弯曲试验并以中等到快速的速率溶解。这些组合物还表现为无卷 曲或仅有轻微卷曲。因此，理想地采用组合物CQ-CY的聚合物组分，具体是聚合物组分中含 任选地与约0% -80%HPC或HPMC组合的约20% -100%的ΡΕ0。
[0430]实施例DC-DG:
[0431] 以下本发明实施例描述了包含ΡΕ0或ΡΕ0-聚合物掺混物和活性成分的薄膜。用 表21所述用量制备这些组分的薄膜组合物。
[0432]表 21
[0433]
[0435]1获自陶氏化学公司（DowChemicalCompany)
[0436]2获自森瑞公司（Sentry)
[0437]3以Claritin获自先灵公司（ScheringCorporation)
[0438] 将上述各组合物DC-DG的组分通过混合合并直到形成均匀混合物，然后采用配备 有350微米平滑棒的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成薄膜。然后根据本发明方法将薄 膜在80°C干燥约9分钟至各种水分含量。
[0439] 干燥后，测定薄膜的各种性质，包括180°弯曲试验、溶出试验和卷曲试验，如实施 例CJ-DB所述。还测定薄膜的抗撕裂性。通过小组试验测定抗撕裂性，其中小组成员试图 通过在薄膜的相对端进行牵拉来撕开薄膜。被利索地撕开的薄膜标为低级。稍稍延展并开 始破裂的薄膜标为中级，延展且难以撕开的薄膜标为高级。
[0440] 根据本发明方法干燥包含100%ΡΕ0薄膜基质的组合物DC至含水量约1. 30%。干 燥薄膜具有优良的强度并通过180°弯曲试验。薄膜还具有优良的耐撕裂性（高级）。薄 膜在舌头上快速溶解，溶出测试速率约为3. 5-4秒。薄膜无卷曲。
[0441] 根据本发明方法干燥包含80 % /20 %PE0/HPMC薄膜基质的组合物DD至含水量约 2.30%。干燥薄膜具有足够的强度并通过180°弯曲试验。薄膜还具有优良的耐撕裂性。 薄膜以中等到快速的速率在舌头上溶解，溶出测试速率约为5秒。薄膜轻微卷曲。
[0442] 根据本发明方法干燥包含20 % /80 %PE0/HPMC薄膜基质的组合物DE至含水量约 3.0%。干燥薄膜具有优良的强度并通过180°弯曲试验。薄膜具有适中的抗撕裂性，在舌 头上慢速溶解，溶出测试速率约为16秒。薄膜有一定程度的卷曲。
[0443] 根据本发明方法干燥包含80% /20%PE0/HPC薄膜基质的组合物DF至含水量约 2.52%。薄膜具有优良的强度，通过180°弯曲试验，并具有高的抗撕裂性。薄膜在舌头上 快速溶解，溶出速率约为4秒。薄膜具有非常的轻微卷曲。
[0444] 根据本发明方法干燥包含20% /80%PE0/HPC薄膜基质的组合物DG至含水量约 2.81%。薄膜具有足够的强度，通过180°弯曲试验，并具有适中的抗撕裂性。薄膜在舌头 上快速溶解，溶出测试速率约为10秒。薄膜无卷曲。
[0445] 如上所述，组合物DC-DG的聚合物组分中分别包含任选地与各种水平的HPC或 HPMC组合的约20% -100%ΡΕ0。结果表明，各种聚合物组成可实现不同的薄膜性质。
[0446]实施例DH-DZ：
[0447] 以下本发明实施例描述了包含ΡΕ0或PE0-HPC聚合物掺混物的薄膜。薄膜组合物 包含各种分子量的ΡΕ0。用表22所述用量（以聚合物组分的重量百分比表示）制备包含这 些组分的薄膜组合物。
[0448]表 22
[0449]
[0450]
[0451] 将上述聚合物组分与三氯蔗糖、沉淀碳酸钙（模拟药物加载）、橘子浓缩调味料、 吐温80(获自美国ICI公司）、香草调味料、西甲硅油乳剂、水以及黄色和红色食用着色剂组 合以制备薄膜组合物。将各组分通过混合合并直到形成均匀混合物，然后采用配备有350 微米平滑棒的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成薄膜。观察溶液涂布和流平性质。然后 根据本发明方法将薄膜在80°C干燥约9分钟。测定薄膜组合物的各种性质以确定改变聚合 物组分中ΡΕ0分子量和含量的影响，结果如下表23所不。
[0452] 表 23
[0453]
[0454]
[0455] 测定薄膜的各种性质，包括180°弯曲试验、溶出试验和抗撕裂性，如上所述。还测 定薄膜的粘附性，即跑到口腔上颚的趋向性。通过小组实验对粘附性进行评分，将不粘附于 口腔上颚的薄膜记为低级，发生一定程度粘附的薄膜记为中级，而完全粘附的薄膜记为高 级。
[0456] 如上所述，改变聚合物组分中ΡΕ0的含量和分子量以实现不同的薄膜性质。一般， 聚合物组分中ΡΕ0含量越高，薄膜所具有的粘附性和抗撕裂性越高。与ΡΕ0含量低于50% 的薄膜相比，含有约50%或更高水平的ΡΕ0的薄膜组合物可实获得更高的抗撕裂性评分。 然而，通过组合少量较高分子量的PEO与较低分子量的PEO(例如组合物DT和DU)可改善PE0含量较低的薄膜的抗撕裂性。
[0457] 含有约20% -75%ΡΕ0的组合物在防粘性方面的性能最佳（跑到口腔上颚的趋向 性较低）。如果需要粘附性，则含有较高水平ΡΕ0的组合物较佳。
[0458] 在溶出速率方面，聚合物组分中含有约50%或更高水平的ΡΕ0性能最佳，提供更 快溶出的薄膜组合物。在含有各种分子量ΡΕ0的组合的薄膜中，ΡΕ0组合中含有约60%或 更多较低分子量ΡΕ0 (100, 000-300, 000)的薄膜溶解较快。
[0459]实施例EA：
[0460] 以下本发明实施例描述了包含ΡΕ0和聚乙烯吡咯烷酮（PVP)聚合物掺混物的薄 膜。用表24所述用量制备含这些组分的薄膜组合物。具体而言，薄膜聚合物组分包含约 80%ΡΕ0 和 20%PVP，或比率 4:1 的PE0:PVP。
[0461] 表 24
[0462]
[0463] 1获自MN营养公司（McNeilNutritionals)
[0464] 2获自费氏公司（Fisher)
[0465]3获自森瑞公司（Sentry)
[0466] 将上述组分通过混合合并直到形成均匀混合物，然后采用配备有350微米平滑棒 的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成薄膜。然后根据本发明方法将薄膜在80°C干燥约9 分钟至含水量约2. 19%。薄膜具有优良的强度，在口腔中以中等到快速的速率溶解，具有高 的抗撕裂性，厚度约4密耳，良好风味，口腔上颚低粘附趋向性，并且通过180°弯曲试验。 根据上文所述的试验，薄膜的溶出速率为4秒。此外，薄膜容易从防粘纸脱离。
[0467]实施例EB-ED：
[0468] 以下本发明实施例描述了包含ΡΕ0基聚合物组分的挤出薄膜。采用表25的用量 制备实施例EC的薄膜组合物，实施例ED的薄膜组合物则采用表26的用量进行制备。
[0469]表25
[0470]
[0471]
[0472]
[0473] 根据下表27所提供的规定，采用单螺杆挤出机挤出实施例EB-ED的薄膜（温度 以°F表示）。
[0474]表27
[0475]
[0476] 更具体地，对于实施例EB，称取分子量约200, 000的PEO2镑并置于聚乙烯塑料袋 中。然后根据表27的规定挤出ΡΕ0糊剂（flush)。
[0477] 对于实施例EC，制备表25所列的组分掺混物。将HPC、ΡΕ0、三氯蔗糖和沉淀碳酸 钙置于大型电子掺混机中进行混合。搅拌的同时在掺混机中加入橘子浓缩调味料和吐温80 的溶液，然后在搅拌的同时将西甲硅油和食用着色剂的溶液加入掺混机中。然后根据表27 的规定挤出掺混的组合物。
[0478] 对于实施例ED，制备表26所列的组分掺混物。将ΡΕ0、三氯蔗糖和沉淀碳酸钙置 于大型电子掺混机中进行混合。搅拌的同时在掺混机中加入橘子浓缩调味料和吐温80的 溶液，然后在搅拌的同时将西甲硅油和食用着色剂的溶液加入掺混机中。然后根据表27的 规定挤出掺混的组合物。
[0479] 挤出的薄膜在加工过程中相互间无粘性。这样，可将所得薄膜自身卷起或缠绕而 不再需要背衬材料。
[0480]实施例EE-EH:
[0481] 以下本发明实施例描述了包含增稠剂的薄膜。采用表28的成分用量制备包含 ΡΕ0-聚合物掺混物和增稠剂（西甲硅油）的薄膜组合物。
[0482] 表28
[0483]
[0485] 测定这些薄膜组合物的密度，结果如表29所示。
[0486] 表 29
[0487]
[0488] 对两种薄膜组合物（EE和EH)施加真空条件。组合物EE包含0%西甲硅油，施加 真空。组合物EF包含0%西甲硅油，不施加真空。如上表29所示，随着真空条件的加入密 度从0.969 (EF)增加至1.123 (EE)。组合物EG包含2%西甲硅油，不施加真空。组合物 包含2%西甲硅油，施加真空。同样，密度从1.057 (EG)增加至1.119(EH)。总体而言，薄膜 密度从0. 969(EF:无西甲硅油，无真空）增加至1. 057(EG:含西甲硅油但无真空），增加至 1. 119 (EH:含西甲硅油且施加真空）。
[0489]实施例EI-EW:
[0490] 以下本发明实施例描述了包含ΡΕ0或ΡΕ0聚合物掺混物的薄膜。具体而言，将ΡΕ0 与聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、淀粉（预胶化改性的玉米淀粉）、羧甲基纤维素钠（CMC)、羟丙基 纤维素（HPC)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)或聚乙烯醇（PVA)组合，形成薄膜的聚合物组分。 采用图38所述用量，根据本发明方法制备含这些组分的薄膜组合物。
[0491] 除了图38所列聚合物组分外，这些薄膜组合物各自还包含：约4%三氯蔗糖，约 38. 85 %碳酸钙，约6 %橘子调味料，约0. 15 %吐温80，约1 %西甲硅油，以及食用着色剂。这 些实施例在聚合物组分中包含的ΡΕ0的分子量约为200, 000。
[0492] 图38还显示了这些薄膜的某些性质，包括：溶液固体百分含量、粘度、含水量、薄 膜厚度、薄膜强度、薄膜抗撕裂性、薄膜跑到口腔上颚的趋向性、180°弯曲试验、是否模塑、 或薄膜中是否存在聚集体、薄膜溶出时间、口腔溶出速率、烘箱中的时间。这些薄膜性质测 试分别在上文中详细描述。各测试的结果列于图38中。
[0493]实施例EX-FK:
[0494] 以下本发明实施例描述了包含ΡΕ0或ΡΕ0-聚合物掺混物（含HPC)和各种活性成 分的薄膜。采用表30和31所述用量，根据本发明方法制备含这些组分的薄膜组合物。
[0495]表 30
[0496]
[0497]
[0498] 1微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，获自FMC生物聚合物公司（FMC Biopolymer)
[0499] 2以Cialis?获自礼来IC0S有限公司（LillyIC0S，LLC)
[0500] 3以Viagra?获自辉瑞公司（Pfizer,Inc.)
[0501]4以易蒙停胶囊（Imodium)形式获得
[0502]5N-2, 3-三甲基-2-异丙基丁酰胺
[0503]6N-乙基-对薄荷烧_3_駿酰胺
[0504]表 31
[0505]
[0506]
[0507] 1微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，获自FMC生物聚合物公司（FMC Biopolymer)
[0508] 2以莫比可（（Mobic?)形式获得
[0509] 3以维思通（Risperdal?)形式获得
[0510] 4获自辉瑞公司（Pfizer,Inc.)
[0511]5过敏处理
[0512]6抗生素
[0513] 7MegaBac?，获自尼克索科技公司（NicrosolTechnologies)
[0514]8过敏处理
[0515]9N-乙基-对薄荷烷-3-羧酰胺
[0516] 将上述组分通过混合合并直到形成均匀混合物，然后采用配备有250或350微米 平滑棒的K-控制涂布机在防粘纸上浇铸形成薄膜。然后根据本发明方法将薄膜在80°C干 燥约9-10分钟，得到具有适当到良好强度的干燥薄膜。
[0517] 虽然描述了目前认为优选的本发明的实施方式，本领域技术人员应理解，可对其 进行各种改变和改进而不背离本发明的精神，本发明包括所有这些改变和改进，如同它们 落在本发明的真实范围内。
【主权项】
1. 一种使湿薄膜干燥的方法，所示方法包括如下步骤： a. 确定所述湿薄膜的所需干燥失重（LOD); b. 确定LOD与湿薄膜的升温速率或湿薄膜的升温速率的变化速率之间的关系； c. 使湿薄膜干燥，同时连续监测所述湿薄膜的温度；和 d. 连续调节一个或多个干燥参数，以维持产生所需LOD的所述湿薄膜升温速率或所述 湿薄膜升温速率的变化速率。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一个或多个干燥参数是：空气温度、气 流速率、湿度、湿薄膜的速度，或其组合。3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，对于所述湿薄膜的温度的连续监测通过多 个红外传感器来完成。4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述LOD与湿薄膜升温速率或湿薄膜升温速 率的变化速率之间的关系通过算法来描述，并且，采用所述算法，通过进程控制器（PID)来 进行对于一个或多个干燥参数的连续调节，以维持产生所需LOD的所述湿薄膜升温速率或 所述湿薄膜升温速率的变化速率。5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述湿薄膜的温度的连续监控通过多个红 外传感器来完成，并且所述LOD与湿薄膜升温速率或湿薄膜升温速率的变化速率之间的关 系通过算法来描述，并且，采用所述算法，通过进程控制器（PID)来进行对于一个或多个干 燥参数的连续调节，以维持产生所需LOD的所述湿薄膜升温速率或所述湿薄膜升温速率的 变化速率。
【专利摘要】本发明涉及一种使湿薄膜干燥的方法，所述方法包括如下步骤：a)确定所述湿薄膜的所需干燥失重(LOD)；b)确定LOD与湿薄膜的升温速率或湿薄膜的升温速率的变化速率之间的关系；c)使湿薄膜干燥，同时连续监测所述湿薄膜的温度；和d)连续调节一个或多个干燥参数，以维持用于产生所需LOD的湿薄膜升温速率或湿薄膜升温速率的变化速率。
【IPC分类】A61K9/70, F26B25/22
【公开号】CN105229401
【申请号】CN201480028216
【发明人】M·李
【申请人】莫诺索尔克斯有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2014年3月13日
【公告号】EP2972034A1, US9303918, US20140277687, WO2014151768A1