有 用。从此类水溶性聚合物形成的本发明的膜或剂型优选有足够的水溶性，能在接触体液后 溶解。
[0131] 可用于掺入本发明薄膜的其它聚合物包括生物可降解聚合物、共聚物、嵌段聚合 物和它们的组合。符合上述标准的已知有用的聚合物或聚合物类别是：聚（乙醇酸）（PGA)、 聚（乳酸）（PLA)、聚二氧六环酮（polydioxanoes)、聚草酸酯、聚（α-酯）、聚酐、聚乙酸酯、 聚己酸内酯、聚（原酸酯）、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚（氰基丙 烯酸烷酯）和它们的混合物及共聚物。其它有用的聚合物包括：L-和D-乳酸的立体聚合 物（stereopolymer)、二（对羧基苯氧基）丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯 共聚物、聚（乳酸）/聚（乙醇酸）/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和（聚（乳酸）的共聚物、聚 氨酯和（聚（乳酸）的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-苄基 谷氨酸酯的共聚物和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚（乙二醇）的共聚物、聚磷腈、多羟 基-链烷酸酯和它们的混合物。考虑了二元和三元系统。
[0132] 其它有用的特定聚合物包括以Medisorb和Biodel为商品名投入市场的那些聚 合物。Medisorb材料由特拉华州威尔明顿市杜邦公司（DupontCompany，Wilmington， Delaware)投入市场，通常鉴定为含有"丙酸，2-羟基-聚合物与含羟基乙酸的羟基聚合物" 的"丙交酯/乙交酯共聚物"。四种这样的聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，据信其是熔点 在338-347°F(170-175°C)范围内的100%丙交酯；丙交酯/乙交酯100L，据信其是熔点 在437-455°F(225-235°C)范围内的100%乙交酯；丙交酯/乙交酯85/15,据信其是85% 丙交酯和15%乙交酯，熔点在338-347°F(170-175°C)范围内；和丙交酯/乙交酯50/50， 据信其是50%丙交酯和50%乙交酯的共聚物，熔点在338-347°F(170-175°C)范围内。
[0133]Biodel材料代表化学上有差异的各种聚酐族。
[0134] 虽然可利用各种不同的聚合物，宜先选择聚合物来提供混合物所需的粘度再进行 干燥。例如，如果活性剂或其它组分不溶于所选的溶剂，优选能提供更高粘度的聚合物以促 进保持均匀性。另一方面，如果组分可溶于溶剂，优选提供较低粘度的聚合物。
[0135] 聚合物起着影响薄膜粘度的重要作用。粘度是液体的一种性质，其控制活性 剂在乳液、胶体或悬液中的稳定性。一般而言，所示基质的粘度将在如下范围内变化： 约 400cps_ 约 100,OOOcps，优选约 800cps_ 约 60,OOOcps，且最优选约 1，OOOcps-约 40,OOOcps。成膜基质的粘度优选在启动干燥过程后快速增加。
[0136] 依据基质中的其它组分，粘度可根据选择的活性剂进行调节。例如，如果组分在所 选的溶剂中不可溶，可选择合适的粘度以防组分沉降，所述沉降会不利地影响所得薄膜的 均匀性。可以不同方式调节粘度。为增加薄膜基质的粘度，可选择高分子量的聚合物或可 加入交联剂，例如钙、钠和钾的盐。还可通过调节温度或加入增粘度组分来调节粘度。可增 加粘度或稳定乳液/悬液的组分包括较高分子量的聚合物和多糖及胶，包括但不限于：藻 酸盐、角叉菜聚糖、羟丙基甲基纤维素、豆角胶、瓜尔豆胶、黄原胶、葡聚糖、阿拉伯胶、吉兰 糖胶和它们的组合。
[0137] 还观察到单独使用时通常需要增塑剂来获得柔韧的薄膜的某些聚合物可以组合 使用而无需增塑剂，但仍能获得柔韧的薄膜。例如，当组合使用HPMC和HPC时能提供塑性 和弹性适合于制备和保存的柔韧的牢固薄膜。就柔性而言，无需额外的增塑剂或多元醇。
[0138] 此外，聚环氧乙烷（ΡΕ0)单独使用或与亲水性纤维素聚合物组合使用时，可获得 柔韧的牢固薄膜。就柔性而言，不需要额外增塑剂或多元醇。与ΡΕ0组合使用的合适纤维 素聚合物的非限制性例子包括HPC和HPMC。ΡΕ0和HPC基本上没有胶凝温度，而HPMC的胶 凝温度为58_64°C(购自陶氏化学品公司（DowChemicalCo.)的MethocelEF)。此外，即 使基本上不含有机溶剂，这些薄膜也足够柔韧，除去有机溶剂不会损害薄膜的性质。因此， 如果没有溶剂存在，则薄膜中没有增塑剂。当聚合物组分含有合适水平的ΡΕ0时，基于ΡΕ0 的薄膜还显示良好的抗撕裂性，很少卷曲或无卷曲及溶解速率高。
[0139] 为获得所需薄膜性质，聚合物组分中ΡΕ0的水平和/或分子量可以不同。改变ΡΕ0 含量会影响诸如抗撕裂性、溶解速率和粘附倾向性等特性。因此，控制薄膜性质的一种方法 是改变ΡΕ0含量。例如，一些实施方式中优选快速溶解的薄膜。通过改变聚合物组分的含 量，可获得所需的溶解特性。
[0140] 按照本发明，聚合物组分中ΡΕ0优选为约20重量％ -100重量％。在一些实施方式 中，ΡΕ0含量优选为约lmg-约200mg。亲水性纤维素聚合物为约0重量％ -约80重量％， 或者与ΡΕ0之比最高为约4:1，优选约1:1的比例。
[0141] 在一些实施方式中，优选改变ΡΕ0水平以促进某些薄膜特性。为获得抗撕裂性高 和溶解速率快的薄膜，聚合物组分中的ΡΕ0水平优选约50%或更高。为防止粘附，即防止薄 膜粘附于口腔上颚，ΡΕ0水平优选约20% -75%。然而，在一些实施方式中，可能需要与口 腔上颚粘附，例如给予动物或儿童。在这种情形中，可利用较高水平的ΡΕ0。更具体地说，根 据所需用途，可控制薄膜的结构完整性和溶解，使得该薄膜能粘附于粘膜并易于除去，或更 牢固粘附而难以去除。
[0142]ΡΕ0的分子量也可以不同。增加薄膜的粘膜粘附性可能需要高分子量ΡΕ0,例 如约4百万。更优选分子量可以为约100, 000-900, 000,更优选约100, 000-600, 000， 最优选约100, 000-300, 000。在一些实施方式中，优选可在聚合物组分中组合高分子量 ΡΕ0 (600, 000-900, 000)与低分子量（100, 000-300, 000)ΡΕ0。
[0143] 例如，可通过组合少量高分子量ΡΕ0与较大量的低分子量ΡΕ0来获得某些薄膜特 性，如溶解速率快和高抗撕裂性。这些组合物优选在ΡΕ0-混合聚合物组分中含有约60%或 更高水平的低分子量ΡΕ0。
[0144] 为平衡防止粘附、溶解速率快和良好的抗撕裂性的特性，优选的薄膜组合物可包 含约50% -75 %低分子量ΡΕ0,任选与少量较高分子量ΡΕ0组合，聚合物组分的其余部分含 有亲水性纤维素聚合物（HPC或HPMC)。
[0145] 棹释薄腊
[0146] 术语"控释"用来表示活性剂以预先选择或所需的速率释放。该速率依据应用而 有所不同。所需速率包括快速或中等释放分布以及延迟、持续或顺序释放。考虑了释放模 式的组合，例如活性剂首先尖峰释放（spikedrelease)然后以较低水平持续释放。也考虑 了脉冲式药物释放。
[0147] 还可以对选择用于本发明薄膜的聚合物进行选择，使活性剂能够受控崩解。这可 通过提供掺有活性剂的基本上不溶于水的薄膜来实现，这些活性剂随时间从该薄膜中释 放。这可通过掺入各种不同的可溶性或不可溶聚合物来实现，还可包括生物可降解聚合物 的组合。或者，可将包衣的控释活性粒子掺入易溶解的薄膜基质以实现服用后活性剂在消 化系统中的控释特性。
[0148] 提供活性剂控释的薄膜尤其适用于口颊、齿龈、舌下和阴道应用。存在粘膜或粘膜 液的情况下本发明薄膜尤其有用，因为粘膜或粘膜液的存在使薄膜容易润湿和粘附于这些 区域。
[0149] 药学领域早已知晓，与以固定间隔给予多次单剂量相反，给予单剂量药物便能以 受控方式长期释放活性成分是方便的。类似地，也认识到对于患者和临床医师而言长期具 有一致且均匀的药物血液水平是有利的。各种缓释剂型的优点是熟知的。然而，除了控释 片剂的那些熟知优点外，制备能提供活性剂受控释放的薄膜具有其它优点。例如，薄膜不易 因疏忽而吸入并能提供增加患者顺应性，因为它们无需像片剂一样吞咽。此外，本发明的某 些实施方式将薄膜设计成粘附于口腔和舌头，在该处它们能可受控地溶解。此外，薄膜不能 以控释片剂的方式压碎，而这种压碎方式是导致药物，例如奥施康定，滥用的问题。
[0150] 可将本发明所用的活性剂以控释形式掺入本发明薄膜组合物。例如可用聚合物， 例如乙基纤维素或聚甲基丙稀酸酯（分别以例如Aquacoat E⑶和Eudragit E-100的商品 名而商业购得）包衣药物颗粒。还可将药物溶液吸附在此类聚合物材料上并掺入本发明薄 膜组合物。其它组分，例如脂肪和蜡以及甜味剂和/或调味剂也可用于这种控释组合物中。
[0151] 可以先掩蔽活性剂的味道，再将其掺入薄膜组合物，参见共同待批PCT申请，其名 为"UniformFilmsForRapidDissolveDosageFormIncorporatingTaste-Masking Compositions"（用于掺入味觉掩蔽组合物的快速溶解剂型的均匀薄膜），（基于2003年9 月27日提交的，标题相同的美国临时申请号特快专递标签号（ExpressMailLabelNo.) EU552991605US，律师案卷号No. 1199-15P)，该申请的全部主题通过引用纳入本文。
[0152] 活件剂
[0153] 当将活性剂引入薄膜，薄膜的均匀分布决定了单位面积上的活性剂量。例如，当将 薄膜切割成单独剂型时，可以极其精确地知晓该剂型中活性剂的含量。这可以实现，因为给 定区域中的活性剂量与该薄膜另一部分中相同尺寸的区域中的活性剂量基本上相同。当活 性物质是药品，即药物时，剂量的精确性尤其有利。
[0154] 可掺入本发明薄膜的活性组分包括但不限于：药学和美容活性剂、药物、药品、蛋 白质、抗原或过敏原，例如豚草花粉、孢子、微生物、种子、漱□剂组分、调味剂、香料、酶、防 腐剂、甜味剂、色素、调味品、维生素和它们的组合。
[0155] 本发明剂型中可包含各种药品、生物活性物质和药物组合物。有用的药物的例子 包括：ace-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、平喘药、抗胆固醇血药、镇痛药、麻醉剂、抗 惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻制剂、解毒剂、抗组胺药、抗高血压药、抗炎药、抗脂剂、 抗躁狂药、止恶心药、抗中风药、抗甲状腺制剂、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基 酸制剂、镇咳药、抗痛风药、抗病毒药、合成代谢制剂、全身性和非全身性抗感染剂、抗瘤剂、 抗帕金森病药、抗风湿药、食欲刺激剂、生物学反应修饰剂、血液修饰剂、骨代谢调节剂、心 血管药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、膳食补充剂、多巴胺受 体激动剂、子宫内膜异位调节剂、酶、勃起机能障碍治疗剂、致育剂、胃肠药、顺式疗法药物、 激素、高钙血和低钙血调节剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制剂、运动病治疗药、肌肉 松弛剂、肥胖症调节剂、骨质疏松制剂、催产药、抗副交感神经药、拟副交感神经药、前列腺 素、精神治疗药、呼吸剂、镇静剂、戒烟辅助剂、交感神经阻滞药、震颤制剂、尿路剂、血管舒 张药、缓泻药、抗酸剂、离子交换树脂、解热药、食欲抑制剂、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡剂、抗 炎物质、冠状动脉舒张剂、脑舒张剂、外周血管舒张剂、向精神药物、刺激剂、抗高血压药、血 管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、安神剂、抗精神病药、抗肿瘤药物、抗凝血剂、抗血栓药、 催眠药、止吐药、止恶心药、抗惊厥剂、神经肌肉药、高-血糖药和低-血糖药、甲状腺制剂和 抗甲状腺制剂、利尿剂、镇痉剂、子宫松弛剂（terinerelaxant)、抗肥胖药、红细胞生成药、 平喘药、镇咳剂、粘液溶解药、DNA和遗传修饰药物，和它们的组合。
[0156] 在本发明中考虑使用的药物活性成分的例子包括抗酸剂、H2-拮抗剂和镇痛药。例 如，可单用碳酸钙成分或与氢氧化镁和/或氢氧化铝联用来制备抗酸剂。此外，抗酸剂可与 h2-拮抗剂联用。
[0157]镇痛药包括阿片和阿片衍生物，例如羟考酮（以Oxycotitin⑩购得）、布洛芬、阿司 匹林、对乙酰氨基酚和它们任选包含咖啡因的组合。
[0158] 用于本发明的其它优选活性成分的其它优选药物包括止泻药，例如易蒙停 (immodiumAD)、抗组胺药、镇咳药、解充血药、维生素和呼吸清新剂。本发明的薄膜组合物 中可包含用于如下疾病的单用或组合的普通药物：感冒、疼痛、发热、咳嗽、充血、流涕和过 敏，例如对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、盐酸伪麻黄碱和苯海拉明。
[0159] 本发明还可用抗焦虑药，例如阿普唑仑（以Xanax?购得）；抗精神病药，例如 氯氨平（clozopin)(以Clozaril?购得）和氟派啶醇（以Haldol?购得）；非类固醇抗炎 药（NSAID)，例如二环三氯苯乙酸（dicyclofenacs)(以Voltaren?购得）和依托度酸（以 购得）；抗组胺药，例如氯雷他定（以Claritin?购得）、阿司咪唑（以Hismanal? 购得）、萘丁美酮（以Rela&ii⑩购得）和氯马斯汀（以Tavist?购得）；止吐药，例如盐 酸格拉司琼（以Kytril?购得）和奈比隆（大麻隆，nabilone)(以Cesamet?购得）；支 气管舒张剂，例如Bentolin?、硫酸舒喘灵（以proventil?购得）；抗抑郁药，例如盐酸氟 西汀（以Prozac?购得）、盐酸舍曲林（以Zoloft?购得）和盐酸帕罗西汀（paroxtine hydrochloride)(以Paxil?购得）；抗偏头痛药，例如Imigfa_;ACE-抑制剂，如依那普利 拉（以Vasotec?购得）、卡托普利（以Capoten?购得）和赖诺普利（以Zestri]?购得）； 抗阿尔茨海默病药物，例如麦角溴烟酯；和CaH-拮抗剂，例如硝苯地平（以Procardia?和 Adala爾购得）和盐酸维拉帕米（以Calan_购得）。
[0160]勃起机能障碍治疗剂包括但不限于：促进血液流向阴茎的药物，影响自律神经活 动（autonomicnervousactivities)的药物，例如增强副交感神经（胆碱能）活动和降低 交感神经（肾上腺素能）活动的药物。有用的非限制性药物包括西地那非（sildenafil) 例如Viagra:齡，他达拉非（tadalafi1)例如Ciaiis?,伐地那非，阿扑吗啡例如Uprima⑩，盐 酸育亨宾例如Aphrodyne?和前列地尔（alprostadil)例如Caverject?。
[0161] 本发明考虑使用的常规氏_拮抗剂包括西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎 替丁（nizatidien)、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁（roxatidine)、必沙替丁（pisatidine) 和罗沙替丁乙酸酯（aceroxatidine)。
[0162]活性抗酸剂成分包括但不限于以下：活性抗酸剂成分包括但不限于以下：氢氧化 铝、氨基乙酸二羟铝、氨基乙酸、磷酸铝、碳酸二羟铝钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳 酸祕、碱式没食子酸祕、碱式硝酸祕、次水杨酸祕（bismuthsubsilysilate)、碳酸妈、磷酸 I丐、梓檬酸根离子（酸或盐）、氨基乙酸、水合硫酸错酸镁（hydratemagnesiumaluminate sulfate)、氢氧化镁铝、铝硅酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体、 单或二喊式磷酸|丐错（aluminummono-ordibasiccalciumphosphate)、磷酸三|丐、碳酸氢 钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、铝硅酸镁、酒石酸和盐。
[0163] 在本发明中使用的药物学活性剂可以包括过敏原或抗原，例如但不限于：草、树或 豚草的植物花粉；动物皮肩，它们是猫和其它长毛动物的皮肤与毛发上脱落的小鳞肩；昆 虫，例如屋尘螨、蜜蜂和黄蜂；和药物，例如青霉素。
[0164] 还可将抗氧化剂加入薄膜以防活性剂降解，特别是活性剂是光敏的情况下。
[0165]美容活性剂可包括口气清新化合物例如薄荷醇，其它调味料或香料，特别是用于 口腔卫生的那些化合物，以及牙齿和口腔清洁所用的活性剂例如季铵碱。利用风味增强剂 例如酒石酸、柠檬酸、香草醛等可增强调味料的作用。
[0166] 着色添加剂也可用于制备薄膜。这些着色添加剂包括食品、药物和美容剂色素 (FD&C)、药品和美容剂色素（D&C)或外用药物和美容剂色素（Ext.D&C)。这些色素是染料、 它们相应的色淀以及某些天然着色剂和衍生的着色剂。色淀是吸收在氢氧化铝上的染料。
[0167] 着色剂的其它例子包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料、或天然来源的着色 剂。优选无机颜料，如铁或钛的氧化物，以所有组分的重量计，这些氧化物的添加浓度为约 0.001-约 10%，优选约 0.5-约 3%。
[0168]调味料可选自天然或合成的调味液。这些试剂的说明性列表包括挥发性油、合成 调味油、调味芳香剂、油、液体、油性树脂，或植物、叶、花、果实、茎干的提取物，以及它们的 组合。非限制性的代表性例子列表包括薄荷油、可可油和柑橘油（如柠檬、桔子、葡萄、酸橙 和葡萄柚），以及水果香精（包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、红莓、樱桃、李、菠萝、杏）或其它 水果调味料。
[0169]可加入包含调味料的薄膜以得到热的或冷的风味饮料或汤。这些调味料包括但不 限于：茶叶和汤调味料，如牛肉味和鸡肉味。
[0170] 其它有用的调味料包括醛类和酯类，如苯甲醛（樱桃、杏仁）、柠檬醛即α柠檬醛 (朽1檬、酸橙）、橙花醛即β_朽1檬醛（朽1檬、酸橙）、癸醛（桔子、朽 1檬）、C_8醛（柑橘类水 果）、C-9醛（柑橘类水果）、C-12醛（柑橘类水果）、甲苯基醛（樱桃、杏仁）、2, 6-二甲基 辛醇（绿色水果（greenfruit))和2-十二碳稀醛（dodecenal)(柑橘类、橘子），它们的组 合等。
[0171] 甜味剂可选自以下非限制性列表：葡萄糖（玉米糖浆）、右旋糖、转化糖、果糖和它 们的组合；糖精及其各种盐，如钠盐；二肽类甜味剂，如阿斯巴甜；双氢查耳酮化合物、甘草 甜素；甜叶菊（Steviarebaudiana，甜叶菊苷）；鹿糖的氯化衍生物，如三氯鹿糖（三氯鹿 糖）；糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。还考虑氢化的淀粉水解产物和合成的甜味剂 3, 6-二氢-6-甲基-1-1-1，2, 3-噁噻嗪-4-酮-2, 2-二氧化物，尤其是它的钾盐（乙酰舒 泛钾）、钠盐和钙盐，以及天然的强化甜味剂，如罗汉果。也可使用其它甜味剂。
[0172] 当活性物质与聚合物在溶剂中组合时，所形成的基质类型取决于活性物质和聚合 物的溶解性。如果活性物质和/或聚合物在选择的溶剂中可溶，其可形成溶液。然而，如果 诸组分不可溶，可将基质分类为乳液、胶体或悬液。
[0173] 剂量
[0174] 本发明的薄膜产品能容纳宽范围量的活性成分。这些薄膜能提供精确的剂量（由 薄膜的大小和初始聚合物/水组合中活性成分的浓度决定），而无论所需剂量是高还是极 低。因此，依据掺入薄膜的活性成分或药物组合物的类型，活性成分含量可以高达约300mg， 优选最高约150mg或低至微克范围，或其间的任何含量。
[0175] 本发明的薄膜产品和方法良好适合于高效、低剂量药物。这可通过薄膜的高度均 匀性实现。因此，优选低剂量药物，特别是活性成分的更强效外消旋混合物。
[0176] 防泡和去泡组合物
[0177] 防泡和/或去泡组分也可用于本发明的薄膜。这些组分协助从成膜组合物去除空 气，例如裹入的空气。如上所述，该裹入的空气会导致不均匀薄膜。西甲硅油是一种特别有 用的防泡和/或去泡剂。然而，本发明不限于此，并且可合适地采用其它防泡和/或去泡剂。
[0178] 作为有关物质，可采用西甲硅油和相关试剂用于稠化目的。更特定地，所述试剂可 促进移除空隙、空气、水分和类似的不需要的组分，由此提供更致密且因而更均匀的薄膜。 行使该功能的试剂或组分可被称为稠化剂或致密化剂。如上所述，裹入的空气或不需要的 组分会导致不均匀的薄膜。
[0179] 西甲硅油通常用于医用领域，作为婴儿胀气或绞痛的治疗方式。西甲硅油是完全 甲基化的线性硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物，所述完全甲基化的线性硅氧烷聚合物 包含聚二甲基硅氧烷的重复单元，其由三甲基甲硅烷氧基封端单元稳定化。其通常包含 90. 5-99%聚甲基硅氧烷和4-7%二氧化硅。所述混合物是灰色、半透明、粘性的流体，其不 溶于水。
[0180] 分散于水时，西甲硅油会在表面铺展，形成低表面张力的薄膜。由此，西甲硅油降 低溶液中的气泡空气（例如泡沫泡泡）的表面张力，使其崩塌。西甲硅油的功能模拟了水 中油和醇的双重作用。例如，在油状溶液中，任何裹入的气泡会上升至表面，并且更快速且 更容易地逸散，因为油状液体的密度比水溶液小。另一方面，已知醇/水混合物会降低水密 度，并且降低水的表面张力。因此，该混合物溶液中裹入的任何气泡也将容易逸散。西甲硅 油溶液提供这两个优点。其降低裹入水性溶液中的任何气泡的表面能量，并降低所述水性 溶液的表面张力。作为该独特功能的结果，西甲硅油具有优越的消泡性质，这可用于生理过 程（抗胃中胀气），以及需要从产品移除气泡的任何外部过程。
[0181] 为了防止本发明的薄膜中形成气泡，可在真空下进行混合步骤。然而，一旦混