专利名称：抗菌素复合物的制造方法
技术领域：
本发明涉及一种抗菌素复合物的制造方法，该复合物可在人类医学和兽医学领域中作为植入物来治疗硬组织和软组织中的局部微生物感染。
就抗菌素长效体系在医学上的应用而言，需要将混有适当的辅料的相关的抗菌素按照配方制成可使用和可储存的药物或植入物。这些药物和植入物就是以各生物活性物质和配制所需辅料为原料制成的复合物体系。该剂型不仅可处于液体聚集状态，而且还可处于固体聚集状态。固态剂型的模制体形式有片剂、丸剂和粉剂，而且需要有足够的机械稳定性。因此，必需使所述生物活性物质和辅料从力学角度上考虑互相稳定地结合在一起。这一方面可借助于辅料的化学硬化过程得以实现，另一方面也可借助于挤压各种塑性变形的辅料在压力作用之下产生结合来实现。
治疗局部感染用的抗菌素长效体系乃是许多出版物和专利的主题，在此只能从中示范地介绍一些。
采用不可吸收的塑料进行的抗菌素物理固着是一系列专利的内容，这里仅示范性地举出其中的一些。例如，克莱姆推荐(K.Klemm治疗骨髓炎的外科合成树脂的材料及方法。13.05.1975，US 3,882,858)用载有庆大霉素或者其它抗菌素的聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯及其共聚物的塑料颗粒来治疗骨髓炎。他记述了塞普托帕尔(Septopal)的应用(K.克莱姆塞普托帕尔(Septopal)——局部抗菌素的新疗法。载于T.J.G.范仁斯、F.H.凯萨(编辑.)所著的“局部抗菌素治疗骨髓炎与软组织感染”，《医学文摘》，阿姆斯特丹(1981)24-31，K.克莱姆Antibiotic beatchains.clin.orthop.relat.Res.295(1993)63-76.)。此时涉及市售释放庆大霉素的聚甲基丙烯酸酯链。豪依塞尔和丁格尔戴因描述了一种以抗菌素和聚甲基丙烯酸甲酯或者聚丙烯酸酯为主要组分的复合物，该复合物添加有附加组分氨基酸(D.豪依塞尔、E.丁格尔戴因合成树脂基含氨基酸的抗菌素的复合物，04.04.1980，US 4,191,740；D.豪依塞尔、E.丁格尔戴因合成树脂基含氨基酸的抗菌素的复合物，11.11.1980、US4,233,287)。此外，有人还将抗菌素，特别是氨基甙类抗菌素，掺合到骨粘合剂中去(A.Gross、R.Schaefer、S.Reiss含庆大霉素的骨粘合剂复合物。22.11.1977，US 4,059,684，A.Welcn丙烯酸类骨粘合剂中的抗菌素。体外研究。生物医学材料研究杂志R.A.Elson，A.E.Jephott，D.B.McGechie，D.Vereitas携载抗菌素的丙烯酸类粘合剂。骨关节外科杂志，59b(1977)200-205)。在此情况下，粘合剂硬化时产生的聚合物起着结合剂的作用。
借助于可吸收塑料，特别是α-羟基羧酸的聚酯来形成抗菌素蓄积，同样也是一些出版物的主题，这里作为例子只介绍其中的一些。山姆培司等人推荐过一种由聚L-丙交酯和庆大霉素组成的庆大霉素释放体系，这种体系是通过挤压聚L-丙交酯/庆大霉素微胶囊来制造的(S.S.山姆培司、K.伽文、D.H.罗宾逊生物可降解聚(-L-乳酸)庆大霉素释放体系的制备与特性，国际药剂学杂志，78(1992)165-174)。该体系视庆大霉素用量而定，表现出颇为可观的生物活性物质的缓释。在一种相似体系的情况下，有人用聚D，L-丙交酯来制备含生物活性物质的微珠(R.巴特迈雅，J.W.麦克靳尼逖利用溶剂蒸发法形成聚(D，L-丙交酯)微珠的药物的制备与评定。《药物研究》4(1987年)465-471)。符利斯(Fries)和史拉普(Schlapp)同样记叙了用胶原/庆大霉素硫酸盐包覆的聚交酯微颗粒(W.符利斯，M.史拉普局部释放庆大霉素的先进移植物，第六届世界生物材料大会论文集(2000年)1488)。这种包覆的微球粒，只表现出很微小的庆大霉素缓释的趋势。施密特(Schmidt)等人推荐过含庆大霉素的可吸收模塑件(C.施密特、R.温茨、B.尼斯、F.莫尔抗菌素在体内/体外的释放、组织兼容性以及乳酸聚合物和共聚物基庆大霉素移植物的生物降解，《控制释放杂志》37(1995年)83-94)。这种成形体通过挤压由庆大霉素硫酸盐/聚-L-丙交酯、庆大霉素硫酸盐/聚-D，L-丙交酯和庆大霉素硫酸盐/聚-D，L-丙交酯-乙交酯共聚物组成的混合物来制造。这种长效型制剂在24小时内约释放90％的抗菌素。
除了所述以塑料为主的成分之外，也有人记载了大量具有延缓作用的无机体系。下面仅简略地介绍一些用硫酸钙制得的这种体系。例如，兰道尔夫等人记叙了一种由硫酸钙基质包覆生物活性物质所产生的延迟体系(D.A.兰道尔夫、J.L.奈格里、T.R.戴文、S.季特里斯硫酸钙可控释放基质，15.09.、US 5,807,567)。在此情况下，用一种由α-硫酸钙半水合物、β-硫酸钙半水合物、添加剂和水组成的混合物作原料来制备这种硫酸钙丸剂。形成硫酸钙二水合物后随之硬化。Turner等人记叙了含有妥布霉素、可用来治疗骨髓缺损的硫酸钙片剂(T.M.Turner，R.M.Urban，S.Gitelis，A.M.Lawrence-Smith，D.j.Hall用硫酸钙片剂传递妥布霉素来移植广泛性骨髓缺损局部及全身性影响。第六届世界生物材料大会文集(2000年)767)。与此类似，对含丁胺卡那霉素硫酸盐的硫酸钙释放体系，也有人作了记叙(D.W.Petersen，W.O.Haggard，L.H.Morris，K.C.Richelsoph，J.E.Parr自硫酸钙丸剂洗提丁胺卡那霉素活体外研究。第六届世界生物材料大会文集(2000)767)。
迄今为止，对氨基甙类抗菌素和林可酰胺类抗菌素的难溶盐很少有人注意到用之制备长效制剂。四环素类抗菌素难溶性盐或者螯合物的形成乃是数十年来的一般认识水平。因此，福尔熙·筏兹奎茨记叙了通过盐酸四环素与十二烷基硫酸钠在水中的反应，来制备四环素十二烷基硫酸钠。(C.Folch Vazquez十二烷基硫酸四环素08.02.1966，ES 3 309 402；C.FolchVazquez四环素衍生物。09.01.1967，NL 6609490)。作为选择，也可用四环素和十二烷基硫酸作原料来制备(C.Folch Vazquez十二烷基硫酸四环素08.02.1966，ES322 771)。此外，也有人推荐用氨基磺酸四环素进行抗菌素治疗(A.Jurando，J.M.Puigmarti抗菌用四环素氨基磺酸盐及其衍生物。27.10.1970，US 3,536,759；Anonym抗菌用四环素烷基氨基磺酸盐。16.10.1969，ES 354 173，C.Ciuro，A.Jurado四环素衍生物的稳定性Afinidad28(292)1971，1333-5.)。在氨基甙类抗菌素的情况下，原则上已掌握一些难溶盐。例如，在庆大霉素情况下，有人记叙了以高级脂肪酸、芳基烷基羧酸、烷基硫酸盐和烷基磺酸盐为原料来制备难溶盐(G.M.Luedemann，M.J.Weinstein庆大霉素及其制造方法16，07.1962，US3,091,572)。在这方面，作为范例的有十二烷酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、苯基丁酸、萘-1-羧酸、十二烷基硫酸和十二烷基苯磺酸的庆大霉素盐。这种盐往往表明没有效益，因为它是蜡状疏水物质，阻碍了在盖伦氏制药学上的应用。虽然如此，庆大霉素脂肪酸盐和宜他霉素脂肪酸盐已经由游离碱或其盐在50-80℃水中合成(H.Voege，P.Stadler，H.J.Zeiler，S.Samaan，K.G.Metzger渐溶性氨基甙盐及含该盐的抑制物质的释放形式。28.12.1982 DE 3 248 328)。这种抗菌素脂肪酸盐适用于作注射制剂。庆大霉素十二烷基硫酸盐的制备及其在软膏剂、乳膏剂方面的应用也有人作了记叙(C.Folch Vazquez庆大霉素衍生物。29.10.1974，BE 821600)。一种新的发展是难溶的氨基甙-类黄酮-磷酸盐(H.Wahlig，E.Dingeldein，R.Kirchlechner，D.Orth，W.Rogalski氨基甙类抗菌素的类黄酮磷酸盐。13.10.1986，US 4,617,293)。有人记叙了羟基黄烷、羟基黄烯、羟基黄烷酮、羟基黄酮及羟基黄盐衍生物的磷酸半酯盐。特别优选的是黄烷酮及黄酮的衍生物。这种难溶盐可用作长效制剂。举例来说可将这种盐置入胶原羊毛中(H.Wahlig，E.Dingeldein，D.Braun医用体内可吸收胶原成形物22.09.1981，US 4,291,013)。此外，有人还将人工心脏瓣膜浸以庆大霉素难溶盐，即庆大霉素克劳贝弗盐(Crobefat)(M.Cimbollek，B.Nies，R.Wenz，J.Kreuter防治细菌性心内膜炎用的浸有抗菌素的心脏瓣膜缝合环。Antimicrob.Agents Chemother.40(6)(1996)1432-1437)。在该出版物中，特别令人关注的是使用了由易溶性庆大霉素硫酸盐和难溶性庆大霉素克劳贝弗盐(Gentamicin-Crobefat)组成的一种混合物。这种情况下的目标是，一方面，将心脏瓣膜环置入生物体或者实验液内之后，借助于易溶性庆大霉素硫酸盐实现很高的庆大霉素初始浓度；另一方面，借助于较难溶的庆大霉素克劳贝弗盐(Gentamicin-Crobefat)，有可能在更长的一段时间内释放出庆大霉素。
发明内容
本发明的目的在于开发一种抗菌素复合物的制造方法，该方法可以既简单又低廉地制得所述复合物，而不需要使用无机或有机的非抗菌粘合剂。此等抗菌素复合物，在人类医学和兽医学领域中，可作为植入物用来处理骨组织和软组织中的局部微生物感染。此外，这种待开发的方法不仅可用于某种特殊的抗菌素，而且更适用于一些结构相类似的抗菌素。
本发明的意外发现是已知一般为疏水性蜡状物质的氨基甙类抗生素、林肯霉素类抗生素和四环素类抗生素的有机硫酸盐、有机磺酸盐和脂族羧酸盐，可以产生塑性变形，并具有粘合剂的性能。事实表明，这种塑性可变形盐在压力影响下是能与辅料牢固结合的。因此有可能在以无机材料和视需要而择用的有机材料为原料制备抗菌素复合物时，利用这种塑性可变形抗菌素盐作为粘合剂。为了保证复合物形状的稳定性的附加粘合剂就不必再用了。这样就能节约成本，而且不致因附加无机和/或有机粘合剂而可能出现任何有关生物兼容性和吸收性的问题。本发明的粘合剂可用来制备防治局部感染的抗菌素复合物，其特殊优点在于，在按照本发明所制复合物加入水性环境后，抗菌素被释放出来，粘合剂开始溶解，而随着粘合剂的不断溶解，复合物同时也瓦解了。这意味着，随着抗菌素释放的增加，复合物的瓦解也在增加。
此外，本发明还有一个意外的发现，就是现在已知的氨基甙类抗菌素、林可酰胺类抗菌素和四环素类抗菌素的有机硫酸盐和有机磺酸盐，在复合物无机组分和视需要选用的复合物有机组分存在的情况下，由于水在模制体成形过程中所起的作用，市售水溶性抗菌素盐形式如硫酸盐可通过与水溶性有机硫酸盐和磺酸盐的反应而形成。塑性变形盐的这种就地的形成，使单独合成这种盐成为不再必要。因此就能省下费用昂贵的合成工序和纯化工序。
按照本发明使用一种塑性变形盐作为粘合剂来固定无机复合物组分和/或有机复合物组分，并视需要而在混以水的条件下，尤其是借助于压、挤、延、轧和碾的过程使复合物成型。该塑性变形盐至少由一种质子化抗生素碱的阳离子型组分和一种阴离子型组分组成，所述质子化抗生素碱选自氨基甙类抗菌素、林可酰胺类抗菌素和四环素类抗菌素；所述阴离子型组分选自脂族羧酸盐、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷基环烷基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、烷基二硫酸盐、环烷基二硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐。
下列各种实施方式已在实践中证明有效。
此外，本发明还选用烷基硫酸盐，特别是十二烷基硫酸盐，十四烷基硫酸盐，十六烷基硫酸盐，十八烷基磺酸盐和二十二烷醇硫酸盐作为阴离子型组分。
按照本发明，优先采用下列物质作为阴离子组分烷基磺酸盐、十二烷基磺酸盐、十六烷基磺酸盐和十八烷基磺酸盐。
本发明还用含12至30个碳原子的脂肪族羧酸盐作为阴离子组分。
按照本发明，选用下列脂族羧酸盐作为阴离子组分棕榈酸盐、硬脂酸盐和二十二烷酸盐。
按照本发明，在进行成形工序之前，先合成塑性变形盐。
按照本发明，在复合物成型过程中，通过给一种混合物加水来形成塑性变形盐，所述混合物是由下列组成的复合物无机组分、视需要而选用的复合物有机组分，以及采取硫酸盐形式、盐酸盐形式、氢溴酸盐形式和磷酸盐形式而存在的一种或多种代表物，如氨基甙类抗菌素、林可酰胺类抗菌素和/或四环素类抗菌素和采取钠盐形式和/或钾盐形式、铵盐形式和/或三烷基铵盐形式、二烷基铵盐形式和/或单烷基铵盐形式、三芳基铵盐形式和/或二芳基铵盐形式、芳基铵盐形式和/或烷基二芳基铵盐形式、二烷基芳基铵盐形式和/或三环烷基铵盐形式、二环烷基铵盐形式和/或一环烷基铵盐形式、烷基二环烷基铵盐形式和/或二烷基环烷基铵盐形式、磺酸形式和/或磺酸酐形式而存在的一种或多种代表物，如烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷基环烷基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、烷基硫酸氢盐、环烷基酸式硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐。
按照本发明，所述烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐和烷基环烷基硫酸盐为硫酸半酯。
根据本发明，烷基硫酸盐还优先采用十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠和十八烷基硫酸钠。
按照本发明，烷基磺酸盐特别优选十二烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠和十八烷基磺酸钠。
此外，本发明还特别优先采用十二烷基苯甲基磺酸钠作为烷基芳基磺酸盐。
按照本发明，优先选自氨基甙类抗菌素的有别霉素(Allomycin)、友霉素(Amicetin)、丁胺卡那霉素、阿泊拉霉素(Apramycin)、卡那霉素B(Bekanamycin)、倍他霉素(Betamicin)、丁酰苷菌素(Butirosin)、越霉素(Destomycin)、双脱氧卡那霉素(Dibekacin)、双氢链霉素、弗来巴霉素(Flambamycin)、福贴霉素A(Fortimycin A)、福贴霉素B(FortimycinB)、新霉素B、庆大霉素、引地霉素(Hikizimycin)、匀霉素(Homomycin)、杂霉素(Hybrimycin)、潮霉素B(Hygromycin B)、卡那霉素、春雷霉素(Kasugamycin)、青紫霉素(Lividomycin)、肌醇胺酶素(Minosaminoycin)、新霉素、乙基西梭霉素(Netilmicin)、巴龙霉素(Paromomycin)、小小霉素(Parvulomycin)、嘌呤霉素A(Puromycin A)、核糖霉素(Ribostamycin)、龟裂霉素(Rimocidin)、利托胺(Ristosamin)、瑞斯托霉素(Ristomycin)、沙加霉素(Sagamycin)、西梭霉素(Sisomicin)、山梨菌素(Sorbistin)、壮观霉素(Spectinomycin)、链霉素、妥布霉素(Tobramycin)、衣霉素(Tunicamycin)、甲基紫苏霉素(Verdamycin)。
按照本发明，优先采用选自林可酰胺类抗菌素的氯洁霉素(Clindamycin)和洁霉素(Lincomycin)。
按照本发明，优先采用选自四环素类抗菌素中的四环素(Tetracyclin)、金霉素(Chbrtetracyclin)、土霉素(Oxytetracyclin)、去甲金霉素(Demethylchlortetracyclin)、甲烯土霉素(Methacyclin)、脱氧土霉素(Doxycyclin)、吡甲四环素(Rolitetracyclin)和二甲胺四环素(Minocyclin)。
本发明还用碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钙、氢氧化镁、氧化镁、硫酸钙、硫酸钙半水合物、硫酸钙二水合物、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、羟磷灰石、氟磷灰石、可吸收玻璃、可吸收玻璃陶瓷及其混合物作为无机复合物组分。
此外，本发明还使用粉末和/或颗粒形式的复合物无机组分。
此外，本发明还优先采用淀粉、纤维素、几丁质、壳聚糖酐、明胶、胶原、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯和聚四氟乙烯，及其混合物作为复合物有机组分。
按照本发明，使用易溶于水的抗菌素作为复合物有机组分。
按照本发明，复合物中塑性变形盐的重量比率仍为0.1至98％(重量)。
按照本发明，所述复合物被制成模制体、丸剂和粉剂。
按照本发明，所述复合物是可塑性变形的。
按照本发明，所述复合物也同样优选为膏的形式。因此，它能揉塑复合物，并进入被感染的硬组织仿照缺损而成型。
此外，根据本发明，所述复合物还可作为涂层涂覆到可吸收植入物和不可吸收植入物上。
抗菌素类制剂的制造实施例1经过碾磨制备一种由25mg庆大霉素硫酸盐(700U/mg，Fluka公司产)，50mg庆大霉素-五个-十二烷基硫酸盐和1425mg硫酸钙二水合物(Fluka公司产)组成的混合物。在5吨压力下，用压力机在2分钟内将该混合物各200mg压制成直径为13mm的圆盘形稳定模塑件。
实施例2经过碾磨制备一种由25mg庆大霉素硫酸盐(700U/mg，Fluka公司产)，48mg庆大霉素-五个-十二烷基磺酸盐和1427mg磷酸氢钙(Fluka公司产)组成的混合物。在5吨压力下，用压力机在2分钟内将该混合物各200mg压制成直径为13mm的圆盘形稳定模塑件。
抗菌素释放试验将实施例1和实施例2中制得的模塑件置入生理盐水中，并在37℃下放置2日，以测定抗菌素的延迟释放。在放置1、3、6、9、12、14和12天时间之后，进行取样。用枯草杆菌(Bacillus subtilis)ATCC 6633作试验菌进行琼脂扩散试验来测定抗菌素量(试验结果见表1)。
表1从实施例1和实施例2所制样品中累积释放的庆大霉素与在37℃生理盐水中放置时间的关系。
权利要求
1.抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，应用一种塑性变形盐作为粘合剂来固定无机复合物组分和/或有机复合物组分，而且视需要使复合物在加水的条件下成形，该塑性变形盐至少由一种质子化抗生素碱的阳离子型组分和一种阴离子型组分组成，所述质子化抗生素碱的阳离子型组分选自氨基甙类抗菌素、林可酰胺类抗菌素和四环素类抗菌素；所述阴离子型组分选自脂族羧酸盐、烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷基环烷基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、烷基二硫酸盐、环烷基二硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，借助于压、挤、延、轧或碾来实现成型。
3.根据权利要求1至2中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，特别用十二烷基硫酸盐、十四烷基硫酸盐、十六烷基硫酸盐、十八烷基磺酸盐和二十二烷醇硫酸盐作为选自烷基硫酸盐的阴离子组分。
4.根据权利要求1至2中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，用十二烷基磺酸盐、十六烷基磺酸盐和十八烷基磺酸盐作为选自烷基磺酸盐的阴离子组分。
5.根据权利要求1至2中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，特别用含12至30个碳原子的脂肪族羧酸盐作为阴离子型组分。
6.根据权利要求1至2中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，用棕榈酸盐、硬脂酸盐和二十二烷酸盐作为选自脂族羧酸盐的阴离子型组分。
7.根据权利要求1至5中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，在成形工序之前，先合成所述塑性变形盐。
8.根据权利要求1所述抗的菌复合物制造方法，其特征在于，在复合物成型过程中，经过在一种混合物中加水来制成所述塑性变形盐，该混合物是由下列组成的复合物无机组分、视需要而定的复合物有机组分、以及氨基甙类抗菌素、林可酰胺类抗菌素和/或四环素类抗菌素中的一种或多种代表物和烷基硫酸盐、芳基硫酸盐、烷基芳基硫酸盐、环烷基硫酸盐、烷基环烷基硫酸盐、烷基氨基磺酸盐、环烷基氨基磺酸盐、烷基环烷基氨基磺酸盐、芳基氨基磺酸盐、烷基芳基氨基磺酸盐、烷基磺酸盐、脂肪酸-2-磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、环烷基磺酸盐、烷基环烷基磺酸盐、烷基二硫酸盐、环烷基二硫酸盐、烷基二磺酸盐、环烷基二磺酸盐、芳基二磺酸盐、烷基芳基二磺酸盐、芳基三磺酸盐和烷基芳基三磺酸盐中的一种或多种代表物；所述抗菌素代表物以硫酸盐、盐酸化物、氢溴酸化物和磷酸盐的形式存在，所述盐是以下列形式存在的钠盐形式和/或钾盐形式、铵盐形式和/或三烷基铵盐形式、二烷基铵盐形式和/或单烷基铵盐形式、三烷基铵盐形式和/或二芳基铵盐形式、芳基铵盐形式和/或烷基二芳基铵盐形式、二烷基芳基铵盐形式和/或三环烷基铵盐形式、二环烷基铵盐形式和/或单环烷基铵盐形式、烷基二环烷基铵盐形式和/或二烷基环烷基铵盐形式。
9.根据权利要求1至2或8中任何一项所述抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，所述烷基硫酸酯、芳基硫酸酯、烷基芳基硫酸酯、环烷基硫酸酯和烷基环烷基硫酸酯为硫酸半酯。
10.根据权利要求1、2、8或9中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，用十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠和十八烷基硫酸钠作为烷基硫酸盐。
11.根据权利要求1至2或8中任何一项所述抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，用十二烷基磺酸钠、十六烷基磺酸钠和十八烷基磺酸钠作为烷基磺酸盐。
12.根据权利要求1至2或8中任何一项所述抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，特别用十二烷基苯磺酸钠作为烷基芳基磺酸盐。
13.根据权利要求1、2或8中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，使用氨基甙类抗菌素中的别霉素、友霉素、丁胺卡那霉素、阿泊拉霉素、卡那霉素B、倍他霉素、丁酰苷菌素、越霉素、双脱氧卡那霉素、双氢链霉素、弗来巴霉素、福帖霉素A、福帖霉素B、新霉素B、庆大霉素、引地霉素、匀霉素、杂霉素、潮霉素B、卡那霉素、春雷霉素、青紫霉素、肌醇胺酶素、新霉素、乙基西梭霉素、巴龙霉素、小小霉素、嘌呤霉素A、核糖霉素、龟裂杀菌素、利托胺、瑞斯托霉素、沙加霉素、西梭霉素、山梨菌素、壮观霉素、链霉素、妥布霉素、衣霉素、甲基紫苏霉素。
14.根据权利要求1、2或8中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，使用选自林可酰胺类抗菌素中的氯洁霉素和洁霉素。
15.根据权利要求1、2或8中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，用选自四环素类抗菌素中的四环素、金霉素、土霉素、去甲金霉素、甲烯土霉素、脱氧土霉素、吡甲四环素和二甲胺四环素。
16.根据权利要求1至15中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，用碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钙、氢氧化镁、氧化镁、硫酸钙、硫酸钙半水合物、硫酸钙二水合物、磷酸三钙、磷酸四钙、磷酸氢钙、磷酸氢钙二水合物、羟磷灰石、氟磷灰石、可吸收玻璃、可吸收玻璃陶瓷及其混合物作为无机复合物的组分。
17.根据权利要求1至16中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，所述无机复合物组分采用粉末和/或颗粒的形式。
18.根据权利要求1至17中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，优先使用淀粉、纤维素、几丁质、壳聚糖酐、明胶、胶原、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚四氟乙烯、蜂蜡、巴西棕榈蜡、甘油三酸酯及其混合物作为有机复合物的组分。
19.根据权利要求1至18中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，视需要而使用易溶于水的抗生素作为有机复合物的组分。
20.根据权利要求1至19中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，复合物中的塑性可变形盐的重量比为0.1至98％(重量)。
21.根据权利要求1至20中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，将所述复合物制成模塑体、颗粒和粉末。
22.根据权利要求1至21中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，所述复合物是可以塑性变形的。
23.根据权利要求1至20或22中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，使用复合物时采取膏的形式。
24.根据权利要求1至23中任何一项所述的抗菌素复合物的制造方法，其特征在于，所述复合物系以覆层形式涂覆在可吸收植入物和不可吸收植入物上。
全文摘要
本发明公开了一种抗菌素复合物的制备方法,其特征在于,应用一种塑性变形盐为作粘合剂来固定无机复合物组分和/或有机复合物组分,并且视需要,特别借助于压、挤、轧、延、碾而使复合物在加水的条件下成形。所述塑性变形盐至少由一种质子化抗生素碱的阳离子型组分和一种阴离子型组分组成,阳离子型组分如氨基甙类抗菌素、林可酰胺类抗菌素和四环素类抗菌素,阴离子型组分如有机硫酸根、有机磺酸根和/或脂肪酸根。
文档编号B01J2/22GK1376459SQ0210797
公开日2002年10月30日 申请日期2002年3月22日 优先权日2001年3月22日
发明者S·福哥特, M·斯纳波劳, Kl-D·科恩 申请人:贺利氏古萨两合有限公司