中空线状血液净化膜及其制造方法

专利名称：中空线状血液净化膜及其制造方法
技术领域：
本发明涉及从膜溶出的量极少，血液蛋白质或血小板的吸附少的透析性能优越的高性能血液净化膜以及其制造方法。
背景技术：
近年，利用具有选择透过性膜的技术有了显著的进步，现已进展到实用于气体或液体的分离薄膜、医疗领域中的血液透析器、血液过滤器、血液成分选择分离薄膜等广泛的领域。
作为该膜的材料，一直使用纤维素类(再生纤维素类、醋酸纤维素类、化学改性纤维素类等)、聚丙烯腈类、聚甲基丙烯酸酯类、聚砜类、聚乙烯乙烯醇类、聚酰胺类等聚合物。
其中聚砜类聚合物因其热稳定性、耐酸、耐碱性，以及通过向制膜原液中添加亲水化剂进行制膜而改善血液适应性，所以一直作为半透膜材料受到注目而被研究。
一方面，为了粘着膜而制作模件，必需对膜进行干燥，而有机高分子形成的多孔膜，特别由聚砜类等疏水性聚合物形成的透析膜、超滤膜在制膜后进行干燥的话，透水量与干燥前相比会显著降低。因此，膜通常必需在润湿状态或者浸渍在水中的状态下进行操作。
作为解决这个问题的方法，以往采取的方法是，在制膜后干燥前将甘油等低挥发性有机液体填充到多孔膜的空孔部分。但是由于低挥发性有机液体通常具有高粘度，所以，要花费时间以洗净除去，但即使将膜模件成型洗净后，还是有微量的低挥发性有机液体，而来源于低挥发性有机液体的溶出物等(与低挥发性有机液体化学反应生成的各种衍生物)会出现在模件封入液中。
作为不使用低挥发性有机液体的干燥方法，虽然有JP-A-6-277470中公开的使用氯化钙等无机盐代替低挥发性有机液体的方法，但是其并没有改变洗净除去的必要性。另外，还担心即使微量残存的无机盐会对透析患者带来什么样的不良影响。
JP-A-8-52331和JP-B-8-9668中公开了不使用低挥发性有机液体进行干燥处理的含有聚乙烯吡咯烷酮的亲水化膜。其虽然对从血液中分离血浆成分的性能进行了描述，但是对通过血浆蛋白后的透析性能没有说明。并且没有描述制膜条件，所以第三者不可能进行再现实验，膜结构本身不清楚。另外，因为是在聚乙烯吡咯烷酮的分解-变性温度进行干燥的，所以对于以减少膜的溶出物为目的来说，这不是极为优选的制造方法。
另外，JP-A-6-296686中公开了中空线状膜，所述中空线状膜控制直接接触血液的膜内表面的聚乙烯吡咯烷酮的存在率在20～50％左右。其提出了主要用于减少血液蛋白、血小板等吸附物的湿润膜。因此，为了防止因干燥导致的性能下降，必需吸附甘油等低挥发性有机液体，结果导致并没有改变由得到的膜制成的模件含有溶出性成分的问题。并且，关于白蛋白等透过性低的物质的透析性能没有任何描述。
还有特开2000-300663号公报和特开2001-205057号公报中描述了不使用膜孔保持剂，制造中空线的制造例，但没有对得到的膜的透析性能进行描述，这些发明中，制造方法和得到的干燥膜的特性的技术的关连性不清楚。

发明内容
如上所述，迄今还不能提供制造时不使用成为从模件溶出的物质的原因的膜孔保持剂，就具有所需透析性能的干燥血液净化膜及其制造方法。其原因是，不使用膜孔保持剂进行干燥时，则形成与润湿状态完全不同的低性能的膜。即，膜孔保持剂是用来防止干燥引起的性能下降的，如果不使用膜孔保持剂，就会导致不能得到透水量的极端地降低透水性能，所以，制造具有透析性能的膜的方法中，通常不考虑不使用膜孔保持剂进行干燥。在此，本发明人等基于一种至今任何人都没有想到的设想，即预先制造具有特定性能的润湿膜，其具有比目标性能更高透水量的大孔径，通过将其干燥收缩而制作达到具有目标性能的膜，进行了认真的研究。结果发现，这样可以得到溶出物极少，并且血液蛋白或血小板的吸附少、具有选择透过性的优越的透析性能的膜，从而完成了本发明。
所以，本发明的主要目的是提供从膜中的溶出量极少，并且具有血液蛋白或血小板的吸附少的优越透析性能的高性能血液净化膜。
本发明的另一个目的在于提供这样的血液净化膜的制造方法。
从下面的详细说明以及权利要求中可以清楚地看到本发明的上述及其他各种目的、各种特征以及各种优点。
通过本发明，先制造不含膜孔保持剂的具有高透水量的大孔径的润湿膜，将该润湿膜在脱溶剂后干燥，使孔径收缩，进而提供溶出物少的中空线状血液净化膜。
下面，为了容易地理解本发明，首先在下面列举本发明的基本特征和优选的各形式。
1.溶出物少的中空线状血液净化膜，其通过将不含膜孔保持剂的高透水量且大孔径的润湿膜在脱溶剂后干燥，使孔径收缩得到的不含膜孔保持剂的干燥膜。
2.如前述1所述的血液净化膜，其是将润湿膜在120℃以下的温度干燥得到的不含膜孔保持剂的干燥膜，所述润湿膜不含膜孔保持剂，纯水的透水量在100mL/(m2·hr·mmHg)以上，重均分子量为40000的聚乙烯吡咯烷酮的透过率大于75％，并且牛血浆体系的白蛋白的透过率在0.3％以上，是由聚砜类聚合物和聚乙烯吡咯烷酮形成的，所述血液净化膜的特征为，(a)由膜外表面到内表面致密层的孔径连续变小的海绵结构形成，(b)纯水的透水量为10～1000mL/(m2·hr·mmHg)，(c)重均分子量40000的聚乙烯吡咯烷酮的透过率在75％以下，(d)牛血浆体系的白蛋白的透过率不足0.3％，(e)膜的溶出物试验液的吸光度不足0.04，溶出物试验液中不含膜孔保持剂，并且(f)由聚砜类聚合物和聚乙烯吡咯烷酮形成，膜内表面的聚乙烯吡咯烷酮的浓度为30～45重量％。
3.如前述1或2所述的血液净化膜，其特征为，所述血液净化膜含有水中不溶解的聚乙烯吡咯烷酮。
4.溶出物少的中空线状血液净化膜的制造方法，其特征为，预先制造不含膜孔保持剂的高透水量且大孔径的润湿膜，将该润湿膜在脱溶剂后干燥，使孔径收缩，所述血液净化膜是不含膜孔保持剂的干燥膜。
5.如前述4所述的中空线状血液净化膜的制造方法，其特征为，将润湿膜在120℃以下的温度干燥，所述润湿膜不含膜孔保持剂，纯水的透水量在100mL/(m2·hr·mmHg)以上，重均分子量为40000的聚乙烯吡咯烷酮的透过率大于75％，并且牛血浆体系的白蛋白的透过率在0.3％以上，所述血液净化膜是由聚砜类聚合物和聚乙烯吡咯烷酮形成的，所述血液净化膜，(a)由膜外表面到内表面致密层的孔径连续变小的海绵结构形成，(b)纯水的透水量为10～1000mL/(m2·hr·mmHg)，(c)重均分子量40000的聚乙烯吡咯烷酮的透过率在75％以下，(d)牛血浆体系的白蛋白的透过率不足0.3％(e)膜的溶出物试验液的吸光度不足0.04，溶出物试验液中不含膜孔保持剂，并且(f)由聚砜类聚合物和聚乙烯吡咯烷酮形成，膜内表面的聚乙烯吡咯烷酮的浓度为30～45重量％。
6.如前述4或5所述的润湿膜的制造方法，其特征为，将制膜原液和内部液从双重环状喷嘴吐出后，使其通过空隙后在凝固浴凝固，制造中空线状膜的方法中，空隙对纺速的比例为0.01～0.1m/(m/分钟)。
7.如前述6所述的制造方法，其特征为，制膜原液由聚砜类聚合物、聚乙烯吡咯烷酮以及溶剂形成，相对聚砜类聚合物的聚乙烯吡咯烷酮的比例为18～27重量％。
8.如前述4～7所述的制造方法，其特征为，干燥后照射放射线。
下面对本发明的中空线状血液净化膜(以下简称为“膜”或“中空线状膜”)的结构进行说明。
本发明的膜的特征为，其是不含膜孔保湿剂的干燥膜，是膜内部不含有大小超过10μm的聚合物缺陷部分，膜的外表面到内表面致密层的孔径连续变小的海绵结构。
本发明的中空线状膜从膜的一侧表面到另一侧表面，例如从内表面到外表面，形成连续的结构，从膜的外表面到内表面的致密层之间，即膜内部，由网眼大小在10μm以下的网眼结构形成，并且，不含大小超过10μm的聚合物的缺陷部分(超大空孔或空隙)。该结构在本发明中称作海绵结构。
本发明中，致密层和膜厚方向的断面中构成膜的聚合物的空隙部分小，即孔小，是提供膜分离性能的层。
对于膜内部的网眼结构的孔，在与膜长度方向垂直的断面上，膜外表面到内表面致密层，具有其孔径连续变小的倾斜结构。即以在考虑中空线状膜的长度方向延伸的中心轴为同心的几个圆筒状的面的场合，各个面上的孔的平均孔径随着从膜的外表面向内表面致密层接近连续地变小。膜内表面侧接触血液时，如果从膜外表面到内表面致密层的孔径不是连续变小的倾斜结构，则不可能具有敏锐的分离性能。
本发明中所述的膜孔保持剂是为了防止干燥时性能的降低而在干燥前的制造过程中填充在膜中的空孔部分的物质。通过将润湿膜浸渍在含有膜孔保持剂的溶液中，可以用该保持剂填充膜中的空孔部分。只要干燥后洗净除去膜孔保持剂，就可以通过膜孔保持剂的作用保持与润湿膜同等的透水量、阻止率等性能。但是，有报导表明由于在膜中和/或模件封入液中存在微量的膜孔保持剂，存在与膜孔保持剂的化学反应产生的多种衍生物，而本发明的膜在制造工序中没有使用这样的膜孔保持剂，所以不存在来源于膜孔保持剂的溶出物。
因此，本发明的膜的溶出物试验液的吸光度不足0.04，并且该试验液中不含膜孔保持剂。这里的溶出物试验液是基于人工肾脏装置承认标注配制的，是指将1.5g的切成2cm的干燥中空线状膜和150mL注射用蒸馏水注入到适用于日本药局方的注射用玻璃容器试验的碱溶出试验的剥离容器，于70±5℃，加热1小时，将取出冷却后的膜的加蒸馏水形成150mL的溶液。吸光度是在220～350nm范围显示最大吸收的波长下，通过紫外吸收光谱测定的。人工肾脏装置承认的标注规定吸光度在0.1以下，但本发明的膜不含膜孔保持剂，所以可以达到不足0.04的程度。另外对于有无膜孔保持剂，可以通过对该试验液浓缩或者对除去水分的物质用各种公知的方法测定而检知，例如气相色谱、液相色谱、示差折射系统、紫外分光光度计、红外吸光光度法、核磁共振分光法和元素分析等。
通常，作为膜孔保持剂，可以举出乙二醇、丙二醇、三甲撑二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、2-丁烯-1，4-二醇、2-甲基-2，4-戊二醇、2-乙基-1，3-己二醇、甘油、四乙撑二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等聚乙二醇类或丙三醇类化合物以及蔗糖脂肪酸酯等有机化合物和氯化钙、碳酸钠、醋酸钠等无机盐。
本发明的膜由聚砜类聚合物和聚乙烯吡咯烷酮形成，膜内表面的聚乙烯吡咯烷酮的浓度为30～45重量％。膜的血液适应性中的重要因素是与血液接触的膜内表面的亲水性，对于含有聚乙烯吡咯烷酮(以下简称为“PVP”)的聚砜类膜来说，重要的是膜内表面的PVP浓度。膜内表面的PVP浓度过低，则膜内表面显示疏水性，容易吸附血浆蛋白质，还容易引起血液的凝固。即膜的血液适应性变差。相反，膜内表面的PVP浓度过高，则PVP向血液系统的溶出量增加，造成本发明的目的或用途所不希望的结果。因此，本发明中，膜内表面的PVP浓度为30～45％的范围，优选为33～40％。
作为本发明使用的聚砜类聚合物，可以举出具有下述式(1)或式(2)所示的重复单元的物质。式中的Ar表示对位双取代的苯基，对于聚合度或分子量没有特别的限制。
-O-Ar-C(CH3)2-Ar-O-Ar-SO2-Ar- (1)-O-Ar-SO2-Ar- (2)膜内表面的PVP浓度通过X射线光量子光谱(X-rayPhotoelectron spectroscopy，以下简称为XPS)测定。即膜内表面的XPS的测定是将样品贴在双面胶上后，用切断机沿纤维轴方向切开，以膜的内侧形成表面的方式挤扩后，通过常规方法测定的。即根据C1s、O1s、N1s、S2p光谱的面积强度，利用装置带有的相对灵敏度系数，根据氮的表面浓度(氮原子浓度)和硫的表面浓度(硫原子浓度)求出浓度，聚砜类聚合物是(1)式的结构时，可以通过(3)式计算求得。
PVP浓度(重量％)＝C1M1×100/(C1M1+C2M2)(3)其中，C1氮原子浓度(％)C2硫原子浓度(％)M1PVP的重复单元的分子量(111)M2聚砜类聚合物的重复单元的分子量(442)另外，本发明的膜的纯水的透水量在10mL/(m2·hr·mmHg)以上，大多时候在15mL/(m2·hr·mmHg)以上。因为不足10mL/(m2·hr·mmHg)时，透析时的除水能力差，所以不是优选的。这显示了本发明的膜即使时干燥膜也具有良好的透水性能。
最近的血液透析疗法中，要求膜具有可以充分通过用来改善透析淀粉样病状的原因物质β2-微球蛋白(分子量11800)，白蛋白(分子量67000)几乎不能透过的分离性，本发明的膜对牛血浆体系的白蛋白的透过率在0.3％以下。白蛋白的透过率超过0.3％意味着体内有效的白蛋白的损失大，所以不是优选的血液透析膜。
牛血清白蛋白的透过率可以通过如下方法进行测定。首先将100根长为20cm的中空线状膜扎束，制成小型模件。将该模件中添加的加热至37℃肝素的牛血浆(肝素5000IU/I，蛋白浓度6.0g/dL(分升))，使其以1.0cm/秒的线速度通过膜内表面侧，以模件入压和出压的平均压力为50mmHg的压力进行30分钟的超滤。得到的滤液与原液的浓度的测定是利用紫外分光光度计在280nm的波长进行测定，代入下述式(4)，算出透过率。
透过率(％)＝(滤液的吸光度)×100/(原液的吸光度)(4)另外，纯水的透水量在10mL/(m2·hr·mmHg)以上的膜中，聚乙烯吡咯烷酮的透过率(A(％))和β2-微球蛋白的清除率(B(mL/分钟)存在如下述式(5)所示的一次函数的相关关系。清除率评价中成型加工成具有1.5m2的有效面积的透析样的模件是必要的，利用本评价方法可以简单地测定，进而可以容易推测清除率。
B(mL/分钟)＝0.636A+29.99(5)这里β2-微球蛋白的清除率是在有效膜面积为1.5m2的模件上，血液流量为200mL/分钟(膜内表面侧)，透析流量为500mL/分钟(膜外表面侧)的条件下，依据日本人工脏器学会的性能评价标准透析测定的值。
β2-微球蛋白的清除率接合透析患者的体力或病情以及病情的进展有不同的要求，聚乙烯吡咯烷酮的透过率超过75％，则使白蛋白的透过率超过了0.3％，所以聚乙烯吡咯烷酮的透过率必须在75％以下。
聚乙烯吡咯烷酮的透过率通过如下操作求得，将滤过的水溶液制成3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(巴斯夫公司制，重均分子量为40000)的磷酸缓冲液(0.15mol/升、pH为7.4)的水溶液，模件的入压和出压的平均压力为200mmHg，其他操作与牛血清白蛋白的透过率的测定同样。
以下对本发明的血液净化膜的制造方法的代表例进行叙述。
本发明的膜是如下述那样制造的，即预先制造不含膜孔保持剂的高透水量、大孔径润湿膜，脱溶剂后通过干燥使该润湿膜的孔径收缩，再使膜中的部分PVP不能溶于水使孔径进一步收缩。该润湿膜可以通过在使用聚砜类聚合物(以下简称“聚合物”)、聚乙烯吡咯烷酮以及溶剂形成的制膜原液与内部溶液同时从双重环状喷嘴吐出，使其通过空隙后，在凝固浴凝固的制造方法中，内部液使用聚合物的溶剂的水溶液来制造。内部液用来形成膜的中空部分和内表面，可判断内表面的孔径与内部液中的溶剂浓度成比例地增大。本发明中，由于通过使润湿膜干燥收缩而得到目的性能的透析膜，所以必需将内部液中的溶剂浓度制成比制造具有目的透析性能的润湿膜时的浓度高的浓度。
另外，本发明中，高透水大孔径的润湿膜的意思是具有透水量在100mL/(m2·hr·mmHg)以上，重均分子量为40000的聚乙烯吡咯烷酮的透过率超过75％，并且牛血浆体系的白蛋白透过率在0.3％以上这些性能的润湿膜。高到一定程度由于聚乙烯吡咯烷酮的分子量越高对膜的亲水化作用越高，因此以高分子量、少量即可发挥充分的作用来看，本发明中使用重均分子量在900000以上的聚乙烯吡咯烷酮。为了使用重均分子量小于900000的聚乙烯吡咯烷酮而赋予对膜的亲水化作用，必需在膜中残存大量的聚乙烯吡咯烷酮，因此，导致膜的溶出物增加。相反，为了减少溶出物而减少重均分子量小于900000的聚乙烯吡咯烷酮在膜中的残存量，则造成亲水化作用不充分，结果导致进行血液透析时滤过速度随时间降低，不能发挥充分的作用。
另外，用来溶解聚砜类聚合物和聚乙烯吡咯烷酮的溶剂是可以同时溶解两者的溶剂，可以是N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。
制膜原液中聚合物的浓度只要在可以制膜并且得到的膜具有作为膜的性能的浓度范围，对其没有特别的限制，可以在5～35重量％，优选为10～30重量％。为了达到高透水性能，聚合物浓度较低为佳，所以优选10～25重量％。
聚乙烯吡咯烷酮的添加量更重要，相对聚合物的乙烯吡咯烷酮的混合比例在27重量％以下，优选10～27重量％，更优选20～27重量％。相对聚合物的聚乙烯吡咯烷酮的混合比例超过27重量％时，存在溶出量增加的趋势，另外，不足10重量％的范围，制膜原液的粘性低，导致难以得到海绵结构的膜。另外，为了控制原液粘度、溶解状态，也可以添加水、不良溶剂等第4成分，其种类、添加量可以根据组合决定，随时进行添加。
内部液用来形成膜的中空部分和内表面，可以使用水或上述溶剂的水溶液。
另外，空隙是指喷嘴和凝固浴之间的间隙。要得到本发明的膜，空隙(m)对纺速(m/分)的比例是极为重要的。无论怎样，因为本发明的膜结构中内部液中的非溶剂通过与制膜原液接触，随时间的推移引发该制膜原液的从内表面部位侧向外表面部位侧形成相分离，进一步直至该制膜原液进入凝固浴期间的膜内表面部位向外表面部位不得不完全形成相分离。
相对纺速的空隙的比例优选为0.010～0.1m/(m/分钟)，更优选0.010～0.05m/(m/分钟)。相对纺速的空隙的比例不足0.010m/(m/分钟)时，难以得到具有本发明结构和性能的膜，而超过0.1m/(m/分钟)的比例时，对膜的张力高，所以常在空隙部发生膜裂，存在难以制造的倾向，所以不是优选的。
这里，纺速是指在如下的一系列制造工序中没有拉伸操作时的卷取速度，所述制造工序是，使与内部液同时从喷嘴喷出的制膜原液通过空隙，在凝固浴凝固成膜，将该膜卷曲制成中空线状膜的连续工序。另外，以圆筒状的筒等围住空隙，使具有一定温度和湿度的气体以一定的流量在该空隙中流动时，可以更稳定的状态制造中空线状膜。
作为凝固浴，可以使用例如水；甲醇、乙醇等醇；醚类；正己烷、正戊烷等脂肪族烃类等不溶解聚合物的液体，优选水。另外，还可以通过在凝固浴添加一些溶解聚合物的溶剂控制凝固速度。
凝固浴的温度为-30～90℃，优选为0～90℃，更优选为0～80℃。凝固浴的温度超过90℃或不足-30℃时，凝固浴中的中空线状膜的表面状态难以稳定。
另外，对于脱溶剂洗净后的干燥，只要其是没有对聚乙烯吡咯烷酮变性或分解的方法即可，没有特别的限制。但是，干燥温度优选在120℃以下，更优选在100℃以下。超过120℃时，引起聚乙烯吡咯烷酮的变性和分解，所以即使不使用膜孔保持剂，也会增加得到的干燥膜的溶出量，所以不是优选的。
而且，通过电子射线和γ射线等放射线照射干燥后的膜，可以使膜中的部分PVP不溶于水，所以可以进一步减少膜的溶出量。放射线的照射可以在模件化前或模件化后任一情况下进行。另外，使膜中的全部PVP不溶于水时，虽然可以减少溶出量，但是透析时可以看到白血球减少症状，所以不是优选的。
本发明所述的不溶于水的PVP是从膜中全部PVP的量减去可溶于水的PVP的量的部分。膜中全部的PVP的量可以容易地通过氮和硫元素分析算出。
另外，可溶于水的PVP的量可以通过以下方法求得。
将膜完全溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮中后，向得到的聚合物溶液中添加水，使聚砜类聚合物完全沉淀。进一步，在将该聚合物溶液静置，然后用液相色谱对上清液中的PVP量进行定量，从而可以对可溶于水中的PVP进行定量。
具体实施例方式
下面，通过实施例说明本发明，但本发明不受任何这些实施例的任何限制。
(血小板粘着量的测定)对膜的血小板粘着量的测定按如下操作顺序进行。
扎束10根长15cm的中空线状膜，制成小型模件，使添加肝素的人新鲜血液以1.0cm/秒的线速度通过该模件15分钟，接着使生理盐水通过1分钟。然后将中空线状膜以5mm左右的间隔切断，在含有0.5％聚乙二醇烷基苯基醚(和光纯药公司制，商品名triton X-100)的生理盐水中照射超声波，对从粘着在膜表面的血小板释放出的乳酸脱氢酶(以下称作“LDH”)进行定量，算出血小板粘着量，作为每单位膜面积(以内表面积换算)的LDH活性。酶活性的测定中使LDH单测试盒(Boehringer Mannheim与山之内公司制造)。另外，作为阳性对照，使用不含PVP的膜(通过将γ射线照射前的实施例1的膜用有效氯浓度为1500ppm的次氯酸钠浸渍2天后，用乙醇浸渍1天得到)，与试验品同时进行比较。
(血浆蛋白质的吸附量)对膜的血浆蛋白质的吸附量的测定中，除了进行240分钟的超滤外，其他与白蛋白透过率测定同样的操作后，用生理盐水洗涤1分钟。然后将中空线状膜以5mm的间隔切断，在含有1.0％的十二烷基硫酸钠的生理盐水中搅拌，提取血浆蛋白质，对该血浆蛋白质进行定量，从而算出每单位膜重量的蛋白质吸附量。
蛋白质的浓度使用BCA蛋白质分析仪(日本国和光纯药株式会社制)来测定。另外，作为阳性对照，使用不含PVP的膜(通过将γ射线照射前的实施例1的膜用有效氯浓度为1500ppm的次氯酸钠浸渍2天后，用乙醇浸渍1天得到)，与试验品同时进行比较。
(实施例1)将18.0重量％的聚砜(美国Amoco Engineering Polymers公司生产的P-1700)、4.3重量％的聚乙烯吡咯烷酮(德国巴斯夫生产的K90，重均分子量为1200000)溶解在77.7重量％的N，N-二甲基乙酰胺中，制成均匀的溶液。这里，相对制膜原液中的聚砜的聚乙烯吡咯烷酮的混合比例为23.9重量％。该制膜原液保持在60℃，与30重量％的N，N-二甲基乙酰胺和70重量％的水的混合溶液形成的内部液同时从纺喷嘴(双重环状喷嘴，0.1mm-0.2mm-0.3mm)喷出，通过0.96m的空隙，浸渍在由75℃水形成的凝固浴中。
此时，将从喷嘴到凝固浴用圆筒状的筒围住，使含有水蒸气的氮气在筒中流动，同时控制筒中的湿度为54.5％，温度为51℃。纺速恒定为80m/分钟。这里，相对纺速的空隙的比例为0.012m(m/分钟)。
切断卷取的线束后，从线束的切断面的上方淋2小时80℃的热水，将其洗净，以除去膜中的残存溶剂。进一步将该膜用87℃的热风干燥7小时，从而得到含水量不足1％的干燥膜。进一步向得到的干燥膜照射2.5Mrad的γ射线，以使膜中的部分PVP不溶化。
该膜具有膜内部不含有大小超过10μm的聚合物缺损部分，膜的外表面到内表面致密层的孔径连续变小的海绵体结构。另外，内表面致密层的厚度为10μm左右，该膜的性能如表1所示。将该膜制成有效滤过面积为1.5m2的模件，对β2-微球蛋白的清除率进行实测，发现清除率为32mL/分钟，与将PVP的透过率代入式(5)算出的清除率32.5mL/分钟程度相同。另外，膜中的全部PVP的量的62％是不溶于水的。
进行膜的溶出物的试验的结果是溶出物试验液的吸光度在0.04以下。另外，因为没有使用膜孔保持剂，所以溶出物试验液中不含膜孔保持剂。
进一步将该膜与阳性对照膜比较，发现该膜的血小板粘着量低(阳性对照膜为43.4单位/m2)，并且血浆蛋白质的粘着量也低(阳性对照膜为62.5mg/g)。
从上述举出的性能可以看出，该膜从膜溶出的量极少，对血液蛋白质和血小板的吸附少。另外，从白蛋白的透过率少，β2-微球蛋白的清除率优越还可以看出其是透析性能优越的膜。
(实施例2)除了制膜原液中的聚乙烯吡咯烷酮为4重量％，N，N-二甲基乙酰胺为78重量％之外，进行与实施例1同样的操作。此时相对制膜原液中的聚砜的聚乙烯吡咯烷酮的混合比例为22.2重量％。该膜的性能如表1所示。
该膜从膜溶出的量极少，对血液蛋白质和血小板的吸附少。另外，从白蛋白的透过率少，且β2-微球蛋白的清除率优越还表明其是透析性能优越的膜。
(实施例3)除了制膜原液中的聚乙烯吡咯烷酮为4.8重量％，N，N-二甲基乙酰胺为77.2重量％之外，进行与实施例1同样的操作。此时相对制膜原液中的聚砜的聚乙烯吡咯烷酮的混合比例为26.7重量％。该膜的性能如表1所示。
该膜从膜溶出的量极少，对血液蛋白质和血小板的吸附少。另外，从白蛋白的透过率少，β2-微球蛋白的清除率优越还表明其是透析性能优越的膜。
(实施例4)除了内部液使用52重量％的N，N-二甲基乙酰胺和48重量％的水形成的混合溶液之外，进行与实施例3同样的操作。该膜的性能如表1所示。
该膜从膜溶出的量极少，对血液蛋白质和血小板的吸附少。另外，从白蛋白的透过率少，β2-微球蛋白的清除率优越还表明其是透析性能优越的膜。
(比较例1)除了不照射γ射线之外，进行与实施例1同样的操作。其结果如表2所示。可以看出由于PVP的溶出，溶出试验液的吸光度超过了0.04。
(比较例2)除了制膜原液中的聚乙烯吡咯烷酮为5.0重量％，N，N-二甲基乙酰胺为77.0重量％之外，进行与实施例1同样的操作。此时相对制膜原液中的聚砜的聚乙烯吡咯烷酮的混合比例为27.8重量％。该膜的性能如表2所示。
(比较例3)除了制膜原液中的聚乙烯吡咯烷酮为3.6重量％，N，N-二甲基乙酰胺为78.4重量％之外，进行与实施例1同样的操作。此时相对制膜原液中的聚砜的聚乙烯吡咯烷酮的混合比例为20.0重量％。该膜的性能如表2所示。
(比较例4)除了内部液使用60重量％的N，N-二甲基乙酰胺和40重量％的水形成的混合溶液之外，进行与实施例3同样的操作。该膜的性能如表2所示。
本发明的膜从膜溶出的量极少，具有对血液蛋白质和血小板的吸附少的优越的透析性能，所以可以用于医药用途、医疗用途以及一般工业用途。
表1

表2

权利要求
1.溶出物少的中空线状血液净化膜，其是通过将不含膜孔保持剂的高透水量、大孔径的润湿膜在脱溶剂后干燥，使孔径收缩得到的不含膜孔保持剂的干燥膜。
2.如权利要求1所述的血液净化膜，其是将润湿膜在120℃以下的温度干燥得到的不含膜孔保持剂的干燥膜，所述润湿膜不含膜孔保持剂，纯水的透水量在100mL/(m2·hr·mmHg)以上，重均分子量为40000的聚乙烯吡咯烷酮的透过率大于75％，并且牛血浆体系的白蛋白的透过率在0.3％以上，是由聚砜类聚合物和聚乙烯吡咯烷酮构成的，所述血液净化膜的特征为，(a)由膜的外表面到内表面致密层孔径连续变小的海绵结构构成，(b)纯水的透水量为10～1000mL/(m2·hr·mmHg)，(c)重均分子量40000的聚乙烯吡咯烷酮的透过率在75％以下，(d)牛血浆体系的白蛋白的透过率不足0.3％(e)膜的溶出物试验液的吸光度不足0.04，溶出物试验液中不含膜孔保持剂，并且(f)由聚砜类聚合物和聚乙烯吡咯烷酮构成，膜内表面的聚乙烯吡咯烷酮的浓度为30～45重量％。
3.如权利要求1或2所述的血液净化膜，其特征为，含有水中不溶解的聚乙烯吡咯烷酮。
4.溶出物少的中空线状血液净化膜的制造方法，其特征为，预先制造不含膜孔保持剂的高透水量、大孔径的润湿膜，将该润湿膜脱溶剂后干燥，使孔径收缩，所述血液净化膜是不含膜孔保持剂的干燥膜。
5.如权利要求4所述的中空线状血液净化膜的制造方法，其特征是，将润湿膜在120℃以下的温度干燥，所述润湿膜不含膜孔保持剂，纯水的透水量在100mL/(m2·hr·mmHg)以上，重均分子量为40000的聚乙烯吡咯烷酮的透过率大于75％，并且牛血浆体系的白蛋白的透过率在0.3％以上，是由聚砜类聚合物和聚乙烯吡咯烷酮构成的，所述血液净化膜(a)由膜的外表面到内表面致密层孔径连续变小的海绵结构构成，(b)纯水的透水量为10～1000mL/(m2·hr·mmHg)，(c)重均分子量40000的聚乙烯吡咯烷酮的透过率在75％以下，(d)牛血浆体系的白蛋白的透过率不足0.3％，(e)膜的溶出物试验液的吸光度不足0.04，溶出物试验液中不含膜孔保持剂，并且(f)由聚砜类聚合物和聚乙烯吡咯烷酮构成，膜内表面的聚乙烯吡咯烷酮的浓度为30～45重量％。
6.如权利要求4或5所述的润湿膜的制造方法，将制膜原液和内部液从双重环状喷嘴吐出后，使其通过空隙后在凝固浴凝固制造中空线状膜的方法，其特征为，空隙对纺速的比例为0.01～0.1m/(m/分钟)。
7.如权利要求6所述的制造方法，其特征为，制膜原液由聚砜类聚合物、聚乙烯吡咯烷酮以及溶剂形成，相对聚砜类聚合物的聚乙烯吡咯烷酮的比例为18～27重量％。
8.如权利要求4～7的任一项所述的制造方法，其特征为，干燥后照射放射线。
全文摘要
本发明是提供一种从膜的溶出量极少，血液蛋白质或血小板的吸附少的透析性能优越的高性能血液净化膜以及其制造方法。可以通过将不含膜孔保持剂的高透水量、大孔径的润湿膜在脱溶剂后干燥，使孔径收缩来实现本发明。
文档编号B01D69/08GK1543374SQ0281616
公开日2004年11月3日 申请日期2002年7月24日 优先权日2001年7月24日
发明者大石辉彦, 花井智司, 司 申请人:旭医学株式会社