血液净化用聚砜型中空纤维膜及其制备工艺的制作方法

专利名称：血液净化用聚砜型中空纤维膜及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种血液净化用聚砜型中空纤维膜及其制备工艺。更为具体地说，涉及一种改进了血液相容性和分离性的聚砜型血液净化膜及其制备工艺。
近几年来，借助选择性渗透分离膜的分离手段如超纯化法、反渗透法、气体分离法等已经在众多的领域中获得了应用，而且由适于各种用途的基质物制的分离膜已经投入市场。作为选择性渗透分离膜的基质物，采用过的高分子物包括纤维素型、醋酸纤维素型、聚酰胺型、聚丙烯腈型、聚乙烯醇型、聚甲基丙烯酸甲酯型、聚砜型、聚烯烃型等。其中聚砜型聚合物具有优异的物化性能如耐热性、耐酸性、耐碱性、耐氧化性等，因此近年来研究重点已转向开发其作为医药和工业分离膜的基质物上。
但是，由于聚砜型聚合物是疏水性物质，因此由其制备的选择性渗透分离膜在水润湿性能方面远不如以亲水性聚合物制备的选择性渗透分离膜。因此，当聚砜型聚合物应用于医药用途时，就会暴露出一些缺点如，易于诱导血浆蛋白质的吸附，不易脱除气泡，而结果是，留在膜体上的气泡会迁移到血液中，活化血小板并导致凝血。
因此，已作过将聚砜型聚合物制的选择性渗透分离膜的亲水性增加，以增强其水润湿性能的工作。已有的方法之一是，通过将亲水性聚合物引入到聚砜型聚合物中来制备一种选择性渗透分离膜，还有它的制备工艺。但是，它存在着一些弊端如，当亲水性聚合物的含量低时，水润湿性能变差并因此会导致凝血；而当亲水性聚合物的含量高时，自目标膜体中洗提的亲水性聚合物的量就会增加。
JP-A-61-238,306和JP-A-63-97,666给出了制备聚砜型分离膜的一种方法，它采用了作为成膜聚合物溶液的一种体系，该体系通过添加聚砜型聚合物、亲水性聚合物以及起到聚砜型聚合物的非溶剂或溶胀剂作用的添加剂而形成。但是，在对如何降低亲水性聚合物洗提量的问题上，他们却什么都没有说。除此之外，JP-A-63-97,205，JP-A-63-97,634和JP-A-4-300,636(对应于欧洲专利No.0 509 663)给出了一种方法，其中由上述方法制备的聚砜型分离膜，为了不溶解亲水性聚合物将其施以辐射和/或热处理，从而降低了亲水性聚合物的洗提量。但是，亲水性聚合物会因交联而不溶解，血液相容性因此而变差。
JP-A-6-165,926给出了制备中空纤维膜的一种方法，将含有聚乙二醇和乙烯基吡咯烷酮型聚合物的聚砜型中空纤维膜进行水洗和热水洗处理，接着以对所述聚砜型聚合物溶剂作用较差的溶剂进行处理。但是，此法是将中空纤维膜内表面的PVP含量调整到1.1倍于所存比例的一种措施，而且并不能满足洗提过量PVP的目的。
对于纺丝牵伸率，JP-B-5-54,373(对应于欧洲专利公开No.0 168783)给出了制备血液处理用中空纤维膜的一种方法，其制备是，将一种低粘度的聚合物溶液进行纺丝，其包括一种疏水性聚合物、一种亲水性聚合物和它们的共用溶剂，而且含有1～10wt％百分比的亲水性聚合物以及吸水量为3～10％，并且此文声称，喷丝嘴处纺丝组合物的挤出速度与目标纤维的卷绕速度优选是相等的，即牵伸率是1。然而，当牵伸率真的是1时，想增加纺丝速率就困难了。当为提高纺丝速度而增加聚合物溶液的挤出量时，将会产生一些问题如，喷丝嘴处的压力损失变大；纺丝聚合物溶液的挤出线速度增加；纺丝聚合物溶液的挤出不均匀性易于产生；纺丝不稳定；膜体结构撕裂等。除此之外，JP-A-6-165,926指出牵伸率一般在2～5的范围内，因为如果牵伸率太过增加或相反降低，结构就会变得不稳定；但是，当牵伸率超过2时，就会出现诸如形成在中空纤维膜内表面上产生撕裂的结构的问题，其结果会导致清蛋白，一种有用的蛋白质更易于渗出。
近年来，已有人提出将低分子量的蛋白质如β-2-小球蛋白等视为透析并发症的原因，并呼吁一种高性能的透析膜，能够将它们从血液中高效地清除。在上述的现有技术中，对分级特性所做的实验还不够，而且实验结果也不令人满意。这是因为，如果为了改进对小分子量蛋白质的清除效果而增加膜体的渗透性，就会带来如渗出清蛋白等有用蛋白质的麻烦。
本发明旨在解决现有技术中存在的许多难点；改进血液相容性；提供具有改进的分离特性的聚砜型血液净化膜；并提供其制备工艺。
本文的发明者们为实现上述目的而孜孜不倦地进行着研究，并最终发现，一种具有低的内表面聚乙烯基吡咯烷酮(以下称PVP)洗提量加上优异的血液相容性的洁净中空纤维膜的制备是，将含PVP的血液净化用聚砜型中空纤维膜的一些量PVP以水不溶解，并将中空纤维膜内表面的PVP含量调整到适当值。而且，他们发现，一种低内表面PVP洗提量的洁净中空纤维膜的制备是，以足够的溶液洗提PVP，进而冲洗中空纤维膜。除此之外，他们还发现，将一种具有足够粘度的聚合物溶液以适当的牵伸率进行纺丝，就能制备膜体分级特性尖锐的血液净化用聚砜型中空纤维膜，而且在该膜中具有基本筛分膜体中的洗提分子作用的选择性分离膜层的厚度是可以合理调控的；而且中空纤维膜的内表面上不存在撕裂结构；并且因为中空纤维膜的内表面上不存在撕裂结构，所以就能够高效地清除无用物质和回收有用物质。
即，本发明是一种血液净化用聚砜型中空纤维膜，在该膜中选择性分离膜层位于中空纤维膜的内表面侧，而且此膜体含有聚乙烯基吡咯烷酮，其中聚乙烯基吡咯烷酮所含的百分比为1～10wt％，此聚乙烯基吡咯烷酮中的5～50wt％是可溶于水的，并且聚乙烯基吡咯烷酮在内表面上的含量为30～45wt％。
本发明也是一个制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺，其包括，含有15～20wt％聚砜型聚合物的聚合物溶液，在溶液中聚乙烯基吡咯烷酮对聚砜型聚合物的重量比是0.25～0.5，将其在1,500～6,000mPa·s的粘度下挤出，并在牵伸率为1.1～1.9和线挤出速度不超过90m/min的条件下纺丝。
而且，本发明是一种制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺，其包括采用含有15～20wt％聚砜型聚合物的聚合物溶液，在溶液中聚乙烯基吡咯烷酮对聚砜型聚合物的重量比是0.25～0.5，将其纺制成中空纤维膜，并随后以物化手段使中空纤维膜中的一些量聚乙烯基吡咯烷酮不溶解。
Fig.1A和Fig.1B是利用扫描电子显微镜(Fig.1A放大倍数10,000，Fig.1B放大倍数30,000)观察实施例1的中空纤维膜内表面所得到的图像。可看到内表面是光滑的，并且有细纤沿中空纤维的轴向排列和束集。
Fig.2A和Fig.2B是利用扫描电子显微镜(Fig.2A放大倍数10,000，Fig.2B放大倍数30,000)观察比较例3的中空纤维膜内表面所得到的图像。在内表面上，存在有约2μm的好象撕裂状的间隙。
Fig.3A是利用放大倍数为1,000的扫描电子显微镜观察比较例4的中空纤维膜内表面所得到的图像。可以发现存在有结构不均匀性，可能是聚合物溶液的挤出不均匀性所致。细纤稀疏的区域记为a，细纤维稠密的区域记为b，将其放大1,500倍所得到的图像分别示于Fig.3B和Fig.3C。
本发明的聚砜型聚合物是带有砜键的高分子化合物的俗称，而且没有什么特别的限制；但是，其例如，由式1
或式2
所示的重复单元构成的聚砜型聚合物已广泛地投入到市场之中，之所以优选是因为它们容易得到。前述结构的聚砜树脂市上有售，如AMOCOPERFORMANCE PRODUCTS COMPANY制的商品名“UDEL”和BASF制的商品名“Ultrason”，并且根据聚合度等的不同而存在多个品种。
而且，本发明的PVP是一种水溶性高分子化合物，由N-乙烯基吡咯烷酮按乙烯基聚合法制备，并以ISP COMPANY制商品名“Plasdone”和以BASF制商品名“Kollidon”市上有售，而且每一种都包括一系列分子量的聚乙烯基吡咯烷酮。
当中空纤维膜的PVP含量低时，与血液接触的中空纤维膜内表面上的PVP含量不能提高，膜体亲水性变差，于是在膜体与血液接触时，容易导致凝血。而且，如下所述，为增加中空纤维膜的PVP含量，只要提高纺丝用聚合物溶液中的PVP含量就足够了；但是，聚合物溶液的粘度也会随之增加而无法进行纺丝。因此，在本发明中，中空纤维膜的PVP含量在范围1～10wt％内。PVP含量的优选范围是2.5～8wt％。
中空纤维膜的PVP含量可以很容易地从元素分析氮和硫的数值计算得到。另一种简便的测定是，以热解气相色谱分析中空纤维膜并解析PVP的相关峰。
PVP是易溶于水的聚合物，一般地，PVP易于被水或血液从由含PVP的聚砜型聚合物溶液按已知方法纺制的中空纤维膜上洗提下来。已知此类PVP可以通过，比如，以紫外线照射而交联成为不溶化。但是，当所含的PVP完全被不溶化时，虽然完全消除了从中空纤维膜的洗提，但是膜体表面亲水化效果也变差了。因此，在本发明中，只是将一些量的PVP进行交联而不溶化，以使水溶性PVP的量占中空纤维膜所含PVP总量的5～50％。在此范围内，从中空纤维膜的洗提受到抑制而膜体表面的亲水化效果也足以保证。
以物化手段交联PVP。这里所指的物化手段是辐射、加热等，这里所指的辐射包括α-射线、β-射线、γ-射线、X-射线、紫外线、电子束等。当利用射线进行交联时，优选将整个膜体都保持在充分润湿的状态并最好保持在至少饱和水含量的状态。在中空纤维膜以射线照射的过程中，饱和水含量的状态是血液净化膜的使用状态，即，最简单的实现办法是，在组装结束后，将模件充满水并把中空纤维膜浸入水中。但是，也可以这样实现，即，在组装结束后，只是将中空纤维膜的内表面，即血液侧充满水；或相反只是将中空纤维膜的外侧，即所谓的透析侧充满水。或者，将模件中空纤维膜的双面或者单面充满水，并随后将水放掉；吸收到中空纤维膜表面上的水已经足够，膜体中PVP的含水凝胶状态没变，而中空纤维膜也处于与浸在水中基本相同的状态。若小于饱和水含量，那可就要注意了，因为交联情况就会变得不稳定，而且无法控制交联度。
为了产生本发明的部分不溶解状态，将交联度控制在所需的范围是必要的。在交联过程中，配合以足够量的交联抑制剂来控制交联度。作为交联抑制剂，适用的如甘油、丙二醇、溶解有亚硫酸氢钠和碳酸钠的水溶液等。但是，它们并不一定得单独使用，也可以两种或多种混合使用。比如，将中空纤维膜引入到模件中，以溶解有100～1,000ppm亚硫酸氢钠和50～500ppm碳酸钠的水溶液充满，接着以γ-射线照射。考虑到最终的交联度，γ-射线的剂量要合理设置；优选10kGy～100kGy的范围。
本发明的水溶性PVP的量是指没有经交联而不溶解化的膜体中PVP的量，其按如下测定。即，将中空纤维膜完全溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮中。随后，在此聚合物溶液中添加水，以沉淀聚砜型聚合物。经过静置后，以液相色谱法测定最终上层清液中的PVP量。
影响中空纤维膜血液相容性的重要因素是与血液接触的膜体表面的亲水性，而在含有PVP的聚砜型聚合物中，膜体内表面的PVP含量是重要的。当PVP表面含量太低时，膜体表面呈疏水性，而且易于吸附血浆蛋白质，容易导致凝血。就是说，膜体的血液相容性变差。相反地，当表面PVP含量太高时，会增加血液等的PVP洗提量，这是与本发明的目的和应用相悖的。因此，本发明的表面PVP含量在范围30～45％内，优选33～40％。
以化学分析用X-射线电子显微镜(ESCA)测定中空纤维膜内表面的PVP含量。即，中空纤维膜内表面的ESCA测试是这样的把样品排列在双面胶带上，然后用切割机沿纤维轴向切开，剥开后，让中空纤维膜的内侧成为表面，随后将剥开的样品进行排列，接着以常法测试。根据C1s、O1s、N1s和S2p谱线的积分强度，利用仪器自带的相对敏感系数求得表面氮含量(A)和表面硫含量(B)，而表面PVP含量从以下公式中计算得到表面PVP含量＝A×100/(A×111+B×442)。
在本发明中，采用上述交联方法将一部分PVP进行不溶解化，抑制了它从中空纤维膜中的洗提。本发明其特征尤其在于抑制了中空纤维膜内表面的PVP洗提。在本发明的更为优选的实施方案中，当以40％乙醇水溶液循环洗提中空纤维膜的内侧时，聚乙烯基吡咯烷酮的洗提量为每平方米膜体面积不大于0.5mg。特别是，在中空纤维膜引入到模件中后，40％的乙醇水溶液在此中空纤维膜的内侧，即血液侧循环4小时，温度为37℃，PVP的洗提量为每平方米膜体面积不超过0.5mg。作为洗提介质，37℃的血液是适宜的；但是，因为亲水性聚合物的分量太小而抑制剂的量又较大，PVP的洗提难于定量。除此之外，作为洗提介质，水的洗提力也是很差的，因此PVP的洗提难于定量。40％的乙醇水溶液适宜作为洗提介质。
采用下述的干湿纺丝法来制备本发明的血液净化用聚砜型中空纤维膜。在膜体纺丝刚结束的时候，据推断存在着(a)PVP夹杂在聚砜型聚合物粒子之间并易于被水洗或热水洗等处理所除掉，(b)PVP轻微渗入聚砜型聚合物粒子中，难于被水洗或热水洗等处理所除掉但是可以洗提，以及(c)PVP渗入聚砜型聚合物粒子中并且不能为洗提所除掉。采取常用的措施，即便洗掉了(a)型PVP，也不能将(b)型PVP完全除去，因此尚未不溶解化的PVP据信在使用过程中会逐渐从膜体中洗提。在本发明中，为了降低膜体中PVP的洗提量，给出了一种尽可能多地洗去(b)型PVP的方法。
在本发明中，洗提和除掉PVP的第一种冲洗方法，是一种利用聚砜型聚合物良溶剂和不良溶剂的混合物对经过成膜工艺后的聚砜型中空纤维膜进行冲洗的方法。一般地，混合溶剂的混合比例经过调制，处于不能溶解聚砜型聚合物而能够溶解尚未不溶解化的PVP的范围。据信此类混合溶剂能通过溶胀聚砜型聚合物粒子、软化膜体表面膜体层上的聚砜型聚合物以及增强PVP的流动扩散性能等作用，将PVP从聚砜型聚合物粒子间以及密实膜体层内部抽提出来，从而纯化膜体的内部，其结果是会在很大程度上抑制了洗提。
第一种冲洗方法所采用的聚砜型聚合物的良溶剂可以是例如二甲基乙酰胺(此后称DMAC)、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜(此后称DMSO)、二甲基甲酰胺等等，它们可以单独或混合使用。其中优选使用DMAC和/或DMSO。而且，聚砜型聚合物的不良溶剂可以是例如水、异丙醇、乙醇、丙基丙二醇、四甘醇等，其中优选采用水。因为随着溶剂的种类和处理温度的不同，条件是不同的，所以聚砜型聚合物的良溶剂与不良溶剂之间的混合比例并没有明确规定；但是，聚砜型聚合物的良溶剂优选以百分比30～95wt％应用。比如可采用30～60wt％的DMAC水溶液、30～60wt％的N-甲基吡咯烷酮水溶液、50～95wt％的DMSO水溶液等。而且，聚砜型聚合物的每种良溶剂和不良溶剂不一定总是单独应用，包括至少两种混合良溶剂与至少两种混合不良溶剂的混合溶剂就可选用。
处理温度可以是任何温度；但是，如果采用的是聚砜型聚合物的良溶剂水溶液，实施中优选不高于水沸点的处理温度；优选10～98℃的范围，更优选30-98℃的范围，而50～95℃的范围是最理想的。
在本发明中，第二种冲洗方法是，将经过成膜工艺后的聚砜型中空纤维膜以醇类溶剂进行冲洗的方法。将成膜聚砜型聚合物粒子溶胀，从而容易将附着不牢固的PVP清除掉并同时增大PVP的扩散速度。据推断，这样的话就可以将水洗或热水洗处理难于清除的PVP洗掉了。处理温度没有特别的限制，但是优选高的温度。除此之外，当处理温度太高时，膜体的结构会发生改变而且膜体的性能会产生波动，因此在本发明中，冲洗处理适宜在130～160℃的温度下进行。优选135～155℃，更优选140～150℃。
可用于本发明的醇类溶剂是PVP的良溶剂，对聚砜型聚合物有溶胀活性的所有溶剂都可考虑；但是，从设备和操作简化的角度讲，优选沸点或分解点不低于130℃的醇类溶剂。其中，优选采用甘油。醇类溶剂的含水量越小越好，含水量优选5％或更小，更优选0.5％或更小。
在第一和第二的两种冲洗工艺中，在实施上述的冲洗方法之前，不一定非要将聚砜型中空纤维膜以水或热水冲洗，以预先除去一些易于除掉的PVP和聚合物溶液用溶剂。相反地，当残留有聚合物溶液用溶剂时，会造成这样一种结果，即膜体处于溶胀状态，而且对渗入聚砜型聚合物内间隙中的PVP的洗提会因此而加速。
第一和第二种冲洗方法的具体实施可以以如下的工艺进行说明(1)将用冲洗液浸泡的膜体加热到任何温度。(2)将膜体浸入在已调整到预定温度的冲洗液中。(3)以已调整到预定温度的冲洗液对膜体进行淋洗。(4)让膜体从已调整到预定温度的冲洗液中穿行而过。采用此中的任何一个方法都可以实现冲洗，简言之，只要能让经过成膜工艺后的聚砜型中空纤维膜与已调整到预定温度的冲洗液充分接触就足够了。
根据处理方法的不同，处理时间也是不同的，对于方法(1)～(3)来说，其按分批进行，优选不少于10分钟，更优选不少于30分钟。但是，对于方法(4)，它是一个连续的过程，不少于15秒的停留时间是必要的，更优选不少于20秒的停留时间。一般地，在处理结束之后，优选用水洗和/或热水洗等方法洗去所用的溶剂。
利用扫描电子显微镜对本发明的血液净化用聚砜型中空纤维膜的内表面进行观察，可发现生成有这样一种结构，聚砜型聚合物纤维(称为细纤)沿中空纤维的轴向排列和束集，并且在细纤间零星存在着间隙。
如后所述，在某些成膜条件下，细纤会因撕裂而分离并且细纤间的间隙会过分加大。具有这种内表面形态的中空纤维膜失去了表面平滑性，进而血液相容性变差，同时对溶质分子的去除也产生不利影响。因此，本发明的中空纤维膜优选在其内表面上不存在≥0.8μm的撕裂间隙。
溶质分子的筛分是由溶质分子尺寸和膜体孔径决定的。即，小于膜体孔径的溶质分子可以渗透过膜体，但大于膜体孔径的溶质分子就不能渗透。按照此原理实现溶质分子的筛分。但是，对于横截膜面上结构不均和横截膜面上孔径各异的膜体来讲，筛分会在横截膜体面，即本发明的选择性分离膜层上孔径最小的部位发生。聚合物区有稠密结构的部位，其膜体孔径一般较小，因此可以借助膜截面透射电子显微镜图像对本发明的选择性分离膜层进行区分。即，按固定的步长将膜截面透射电子显微镜图像进行分割，并接着施以图像分析来确定聚合物区所占的百分比(聚合物区百分数)。此操作沿膜体厚度方向从中空纤维膜内侧向中空纤维膜外侧实施，于是中空纤维膜在截面方向的分级百分数分布就明了了。在本发明中，膜壁上存在着孔径分布，以0.5～1.0μm的图像分析宽度沿厚度方向对膜壁进行图像分析时，其分级百分数从所得分级百分数最大值开始下降，幅度不超过30％，将此膜壁区定义为选择性分离膜层并测定其厚度。
膜体的分级特性可用多膜层结构模型来解释。即，假定一个由许多膜层层压构成的结构，膜层沿平行于膜体表面(相应地，垂直于膜体截面)的方向将此膜体切成薄片形成。每一膜层都对溶质分子进行筛分，而膜体可能会在总体上对多级滤分产生影响。膜层与膜层之间的平均孔径不同；但是，就其中的一个膜层来讲，膜层的孔径是有分布的，并因此，不仅一个膜层，其具有最小的平均分子量，具有筛分溶质的作用，而且多个膜层，其具有稍大的平均孔径，还可以捕捉从其它膜层渗透过来的较大的溶质分子。换句话说，从小平均孔径膜层中的较大孔径的孔洞渗出的溶质分子足以为尺寸小于溶质分子的孔洞所捕捉，虽然此膜层的平均孔径有点偏大。因此，有从最小到稍大平均孔径分布的选择性分离膜层是适用的。
对分级特性的锐度来讲，选择性分离膜层的厚度是重要的。在选择性分离膜层较薄的情况下，为了让待除物质渗透得更好而拟增加平均孔径时，就会使一种有用的血浆蛋白质，清蛋白的渗漏更加容易。这可能是因为选择性分离膜层有孔径分布，而且当平均孔径增加时，能让清蛋白渗透过的孔的数目相应增多。当选择性分离膜层薄时，结果是清蛋白其一旦从某一个大孔径的局部渗出，就会渗透过此膜体，因为不存在能够捕捉此渗出清蛋白的其它选择性分离膜层。还有，如果受纺丝条件轻微波动等影响而在选择性分离膜层中出现结构缺陷的话，高分子量物质的渗出就更加显著。另一方面，当选择性分离膜层厚时，即使膜体的结构相对松散，清蛋白的渗出也很少，即，分子量分级特性变锐了，前提是厚度要大。这是因为，如果选择性分离膜层较厚，即使清蛋白已渗过其中一个膜层，也可以被选择性分离膜层的其它膜层所捕捉，继而从膜体中渗出的清蛋白概率就会降低。但是，如果选择性分离膜层太厚时，渗透阻力会剧增，因此本发明中选择性分离膜层的厚度必须为2～15μm。而且，优选3～12μm，最好是5～10μm。
基于筛分效果的考虑，选择性分离膜层可位于中空纤维膜的内侧、截面的中心部分或者中空纤维膜的内外两侧。但是，一般来讲，血液是沿中空纤维膜的内侧流动，因此，为了防止血液中的蛋白质渗透入膜体而导致膜孔的堵塞，在本发明中，优选选择性分离膜层位于中空纤维膜的外侧。
本发明的血液净化用聚砜型中空纤维膜在成膜时，可采用一种业已广为人知的干湿成膜工艺。即，首先将聚砜型聚合物和PVP溶解在二者的共同溶剂中，以制备均匀的聚合物溶液。作为能溶解聚砜型聚合物和PVP的共同溶剂，可考虑这几种溶剂如DMAC、DMSO、N-甲基-2吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、环丁砜、二噁烷等，以及包括其中的两个或多个的混合溶剂。除此之外，为了控制孔径，聚合物溶液中可添加水等添加剂。
当聚合物溶液的粘度太低时，膜体的内侧上就开始明显地出现大的宏孔。但是，对于血液净化用中空纤维膜，此类宏孔的大量涌现就会在血液透析过程中加速凝血的发生，因此在血液透析用中空纤维膜中优选不含宏孔。这里的宏孔意指膜体中不含聚合物的空穴，而且其最大孔径为不小于5μm。另一方面，如果聚合物溶液的粘度太大，喷丝嘴处的出口压力就会太高，无法进行稳定的纺丝。因此，在本发明中，要求聚合物溶液的粘度在范围1,500～6,000mPa·s内，并优选2,000～4,00mPa·s。本发明中所指的粘度是一个数值，是在与成膜条件下喷丝嘴温度相同的温度下，利用旋转粘度计对聚合物溶液进行测试而得到。
聚合物溶液的粘度跟PVP的分子量、聚合物溶液中聚砜型聚合物和PVP的含量、聚合物溶液的温度等有关，而且所有的因素对膜体结构的形成都有重大影响。在本发明中，通过待用起始物的正确选择以及浓度和温度条件的适当设置，将聚合物溶液的粘度控制在上述范围之内。
如果聚砜型聚合物树脂的添加量太小，成膜变难而且膜体的强度变弱，相反如果量太大，会出现一些问题如，纺丝性变差、孔径过小等；因此添加量优选为15～20wt％，更优选16～19wt％。但是，有赖于目标中空纤维膜的性能，添加量并不一定限制在此范围之内，可以基于此范围放大或缩小。而且，也可以借助于其它纺丝条件的变化来改变膜体的性能，因此足以求得理想之选。
聚合物溶液中添加PVP的目的是为了让PVP留在中空纤维膜中而增加膜体的亲水性。因此，选用的PVP的分子量是重要的。即，当PVP的分子量太小时，PVP会在聚合物溶液凝集和目标中空纤维膜冲洗的过程中容易从膜体上洗提掉，因此为了让赋予中空纤维膜亲水性所必需的PVP留在中空纤维膜中，有必要把大量的PVP添加到聚合物溶液中。基于此理由，为了提高中空纤维膜中的PVP残留量，优选较大的分子量，K为下式所定义，其值为88～95，优选89～94公式1
其中Z是C浓度溶液的相对粘度，而C是质量/体积百分比浓度。
聚合物溶液中聚砜型聚合物和PVP的相对含量是非常重要，它决定了目标中空纤维膜内表面上的PVP含量，因为在中空纤维膜的内表面上，骤凝是通过中空液体与聚合物溶液的接触而产生的，因此内表面含量反映了凝结表面上所含聚砜型聚合物与PVP的绝对量之比。如果聚合物溶液中PVP对聚砜型聚合物的重量比太小，表面PVP含量就不能增加。然而，如果PVP对聚砜型聚合物的重量比太大，膜体强度就会变低，而且从膜体的PVP洗提量就不能忽略了。因此，为了至少保证所需的强度要求并使中空纤维内表面的PVP含量调整到30～40％，有必要将聚合物溶液中PVP对聚砜型聚合物的重量比调整为0.25～0.5，优选0.3～0.48，更优选0.35～0.45。
在本发明中，可选用水或以水为主的凝集液作为中空液体(liquidin hollow)，而且参照目标中空纤维膜的膜体性能就足以确定其成分等，虽然不能函盖全部，一般来讲，优选水与聚合物溶液用溶剂的混合液。比如，可选用0～60wt％的DMAC水溶液等，特别优选0～50wt％的DMAC水溶液。
中空纤维膜的制备是，将上述的聚合物溶液与凝集聚合物溶液用的中空液体经由套管孔型双纺制喷丝嘴同时挤出至空气中，让挤出物跨过20～80cm长的空气段，然后浸入位于纺丝喷丝嘴下方、以水为主要成分的凝集浴中完成凝集，并随后将凝集产物卷绕。
本发明所指的牵伸率是，中空纤维膜的卷绕速度与聚合物溶液从套管孔型双纺丝喷丝嘴的环状狭缝喷丝嘴中挤出时候的线挤出速度之比，并且它是一个数值，通过将卷绕速度除以聚合物溶液线挤出速度而得到。在低牵伸率的情况下，有必要将喷丝嘴狭缝的宽度调到足够小。对于血液净化用中空纤维膜来说，常用的膜体厚度在20～60μm的范围内。因此，在低牵伸率的情况下，聚合物溶液的线挤出速度会因纺丝速度的增加而增加，而喷丝嘴处的压力损失就会变大，进而纺丝开始变得不稳定。除此之外，还会诱导聚合物溶液的挤出不均匀性，并由此而破坏膜体的结构，而且透水性和溶质透过性都会发生很大改变。而且，如果狭缝宽度较小，会出现一些问题，如喷丝嘴的联用变难、喷丝嘴本身的制造变难、成本因此而升高等等。相反地，如果纺丝牵伸率太高，即，相对于喷丝嘴处聚合物溶液的线挤出速度来讲卷绕速度太大，结果是直接在喷丝嘴的下方，就将中空纤维膜内表面剧烈地牵伸并凝集，膜体内表面的紧密膜体层中就会因此而形成撕裂形态，并易于产生特别大孔径的孔洞，最终能导致一种有用的蛋白质，清蛋白的渗出。通过采用一些方法如，改变聚合物溶液的组成、提高聚合物溶液的温度等以保持聚合物溶液的低粘度，可在某种程度上对此类问题予以改进，但这还是不够的。因此，在本发明中，有必要将牵伸率保持在范围1.1～1.9内，优选1.1～1.5。
而且，本发明中聚合物溶液的线挤出速度是指，聚合物溶液在纺制过程中从喷丝嘴挤出时刻的线速度，并且它是一个数值，通过将单位时间内聚合物溶液的挤出流量除以挤出聚合物溶液的喷丝嘴截面积而得到。当聚合物溶液的线挤出速度增加时，聚合物溶液的挤出不均匀性就会变大并会诱导膜体结构的不均匀性，继而就会形成大孔径的孔洞而结果是清蛋白的渗出。在本发明中，有必要使聚合物溶液的线挤出速度不超过90m/min，并且优选不超过70m/min，更优选不超过60m/min。聚合物溶液线挤出速度的下限并无特别规定，但是当聚合物溶液的线挤出速度太低时，聚合物溶液的挤出就会变得不稳定，因而优选为至少10m/min。
在本发明中，选择性分离膜层的厚度由下述的各种成膜条件来决定。首先，中空液体的种类与浓度是重要的，当中空液体中的溶剂含量增加时，凝集力变弱，凝集作用因而变得和缓。结果是，无法形成密实的聚集态结构，而选择性分离膜层呈现为稀疏结构。其次，聚合物溶液的粘度是重要的，当粘度高时，就会抑制聚砜型聚合物在凝集过程中的迁移，而且与相同条件下的较低粘度情况相比，选择性分离膜层要更厚。聚合物溶液的粘度有赖于亲水性聚合物的分子量、聚合物溶液中聚砜型聚合物和亲水性聚合物的含量、聚合物溶液的温度等，并且其中任何一个因素对选择性分离膜层的形成都有重要的影响。而且，牵伸率也是一个重要因素，为了能让选择性分离膜层厚，最好是提高牵伸率。影响选择性分离膜层形成的因素还包括，喷丝嘴和凝集浴之间空气段的跨度、喷丝嘴尺寸、凝集浴的温度和成分、纺丝速度、聚合物溶液选用的溶剂等，并且有必要在对溶质透过性、目标等适当均衡之后将这些参数合理地进行设置。
按上述方法纺制和卷绕的中空纤维膜采用已知的方法进行后处理。即，借助热水等的冲洗来除掉溶剂和过量的PVP，如果必要的话，在经过干燥热干燥之前，将甘油施用到中空纤维膜上。除此之外，属于本发明范围的另一种方法是，经过热水等的冲洗和干燥热的干燥步骤之后再进行卷绕，而不是将中空纤维膜卷绕之后再进行后处理。本发明的一个特别重要的实施方案是，在喷丝嘴处线挤出速度不超过90m/min的条件下，将聚合物溶液的粘度调整到1,500m～6,000Pa·s，而牵伸率调整到不大于1.1～1.9。
本发明在以下的实施例和比较例中进行详细说明；但是，本发明并不受限于此。
本发明中，透水性和筛分系数按如下测定。即，首先组装一个微型模件(有效长度25cm)，它由100个干燥的聚砜型选择性渗透中空纤维膜构成，然后采用流动法测定透水性，压力200mmHg，单位ml/Hr/m2/nnHg。继而，利用牛血浆蛋白测定β2-Mg和清蛋白的筛分系数。
至于纤维强度，利用ORIENTEC COMPANY(RTC-1210)制TENSILON对中空纤维膜进行拉伸直至断裂，断裂时所需的最大载荷即强度。实施例1制备一种均匀的聚合物溶液，包括17重量份的聚砜型树脂(由AMOCOPERFORMANCE PRODUCTS COMPANY制造，P-1700)、7重量份的聚乙烯基吡咯烷酮(由BASF COMPANY制造，K-92)和76重量份的DMAC。此聚合物溶液在65℃时的粘度是3,400mPa·s。此聚合物溶液配合以一种由浓度为15wt％的DMAC水溶液构成的中空液体，在65℃的条件下，从狭缝宽度为59.5μm的环形喷丝嘴中挤出，浸入在喷丝嘴下面60cm的55℃水中，并随后以70m/min的速度卷绕。调节聚合物溶液的挤出量以使中空纤维膜的干燥厚度为45μm，聚合物溶液的线挤出速度为49.3m/min而牵伸率是1.42。将得到的中空纤维膜丝束吊起，然后以85℃热的40wt％DMAC水溶液淋洗80分钟。然后以90℃的热水冲洗，并接着浸泡在20％甘油水溶液中以使甘油沾着其上。随后，以75℃的热空气干燥11小时。继而，将中空纤维膜浸泡在溶解了600ppm亚硫酸氢钠和300ppm碳酸钠的水溶液中，并随后以25kGy的γ-射线进行照射，得到聚砜型血液净化膜。将得到的中空纤维膜以四氧化锇水溶液染色，经过脱水后封在环氧树脂中，固化后，利用超微切片机切成约60nm的超薄切片，然后以TEM(JEM 2000FX)进行观察。以所得的TEM图象为依据，利用图象分析仪(IP-1000，由ASAHI CHEMICAL INDUSTRYCO.，LTD.制造)从中空纤维膜的内表面侧向外表面侧以0.7μm的间隔来测定分级百分数。膜体的测定结果和评估结果示于表1中。而且，膜体内表面的形态示于Fig.1A和Fig.1B中。表面光滑，并不存在撕裂结构。实施例2按照实施例1相同的方法，只是以130℃的甘油淋洗3小时而不是以85℃的40％DMAC水溶液淋洗80分钟，实现中空纤维膜的洗提和冲洗，得到血液净化用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。实施例3按照实施例1相同的方法，但取消了为洗提和冲洗中空纤维膜而进行的历时80分钟的85℃的40％DMAC水溶液的淋洗，得到血液净化用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。实施例4制备一种均匀的聚合物溶液，包括17重量份的聚砜型树脂(由AMOCOPERFORMANCE PRODUCTS COMPANY制造，P-1700)、7重量份的聚乙烯基吡咯烷酮(由BASF COMPANY制造，K-89)和76重量份的DMAC。此聚合物溶液在80℃时的粘度是1,650mPa·s。此聚合物溶液配合以一种由浓度为15wt％的DMAC水溶液构成的中空液体，在80℃的条件下，从狭缝宽度为59.5μm的环形喷丝嘴中挤出，浸入在喷丝嘴下面60cm的55℃水中，并随后以70m/min的速度卷绕。然后，按照实施例1相同的方法，得到血液净化用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。实施例5制备一种均匀的聚合物溶液，包括16重量份的聚砜型树脂(由AMOCOPERFORMANCE PRODUCTS COMPANY制造，P-1700)、7.8重量份的聚乙烯基吡咯烷酮(由BASF COMPANY制造，K-89)和76.2重量份的DMAC。此聚合物溶液在70℃时的粘度是2,500mPa·s。此聚合物溶液配合以一种由浓度为15wt％的DMAC水溶液构成的中空液体，在70℃的条件下，从狭缝宽度为59.5μm的环形喷丝嘴中挤出，浸入在喷丝嘴下面60cm的55℃水中，并随后以70m/min的速度卷绕。然后，按照实施例1相同的方法，得到血液净化用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。实施例6制备一种均匀的聚合物溶液，包括17重量份的聚砜型树脂(由AMOCOPERFORMANCE PRODUCTS COMPANY制造，P-1700)、5.5重量份的聚乙烯基吡咯烷酮(由BASF COMPANY制造，K-92)和78.5重量份的DMAC。此聚合物溶液在50℃时的粘度是2,400mPa·s。此聚合物溶液配合以一种由浓度为15wt％的DMAC水溶液构成的中空液体，在50℃的条件下，从狭缝宽度为59.5μm的环形喷丝嘴中挤出，浸入在喷丝嘴下面60cm的55℃水中，并随后以70m/min的速度卷绕。然后，按照实施例1相同的方法，得到血液净化用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。实施例7制备一种均匀的聚合物溶液，包括17重量份的聚砜型树脂(由AMOCOPERFORMANCE PRODUCTS COMPANY制造，P-1700)、6.3重量份的聚乙烯基吡咯烷酮(由BASF COMPANY制造，K-89)和76.7重量份的DMAC。此聚合物溶液在55℃时的粘度是2,820mPa·s。此聚合物溶液配合以一种由浓度为15wt％的DMAC水溶液构成的中空液体，在55℃的条件，从狭缝宽度为59.5μm的环形喷丝嘴中挤出，浸入在喷丝嘴下面60cm的55℃水中，并随后以70m/min的速度卷绕。然后，按照实施例1相同的方法，得到血液净化用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。实施例8按照实施例1相同的方法，只是以60℃的乙醇淋洗60分钟而不是以85℃的40％DMAC水溶液淋洗80分钟，得到血液净化用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。实施例9
按照实施例1相同的方法，只是聚合物溶液配合以一种由浓度为15wt％的DMAC水溶液构成的中空液体，从狭缝宽度为85μm的环形喷丝嘴中而不是狭缝宽度为59.5μm的环形喷丝嘴中挤出，得到血液净化用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。而且，此时聚合物溶液的线挤出速度是36.9m/min，而牵伸率是1.90。比较例1按照实施例6相同的方法，只是取消了25kGy的γ-射线照射，得到血液渗析用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。比较例2按照实施例6相同的方法，只是将中空纤维膜浸入水中而不是溶解了600ppm亚硫酸氢钠和300ppm碳酸钠的水溶液中，以50kGy的γ-射线进行照射，得到血液透析用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。比较例3按照实施例1相同的方法，只是聚合物溶液配合以一种由浓度为15wt％的DMAC水溶液构成的中空液体，从狭缝宽度为125μm的环形喷丝嘴而不是从狭缝宽度为59.5μm的环形喷丝嘴中挤出，得到血液净化用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。而且，此时的牵伸率是3.2。受牵伸的影响，膜体内表面的结构严重撕裂，其形态示于Fig.2A和Fig.2B中。比较例4按照实施例1相同的方法，只是聚合物溶液配合以一种由浓度为15wt％的DMAC水溶液构成的中空液体，从狭缝宽度为50μm的环形喷丝嘴中而不是从狭缝宽度为59.5μm的环形喷丝嘴中挤出，得到血液净化用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。而且，此时的牵伸率是1.0。因为牵伸率低，所以膜体的内表面上并不存在撕裂结构；但是却出现了结构上的不均匀性，可能是受聚合物溶液挤出不均匀性的影响所致。其形态示于Fig.3A和Fig.3B中。比较例5制备一种均匀的聚合物溶液，其包括17重量份的聚砜型树脂(由AMOCO PERFORMANCE PRODUCTS COMPANY制造，P-1700)、3.5重量份的聚乙烯基吡咯烷酮(由BASF COMPANY制造，K-92)和79.5重量份的DMAC。此聚合物溶液在50℃时的粘度是1,250mPa·s。此聚合物溶液配合以一种由浓度为15wt％的DMAC水溶液构成的中空液体，在50℃的条件下，从狭缝宽度为59.5μm的环形喷丝嘴中挤出，浸入在喷丝嘴下面60cm的55℃水中，并随后以70m/min的速度卷绕。然后，按照实施例1相同的方法，得到血液净化用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。比较例6制备一种均匀的聚合物溶液，包括16重量份的聚砜型树脂(由AMOCOPERFORMANCE PRODUCTS COMPANY制造，P-1700)、9重量份的聚乙烯基吡咯烷酮(由BASF COMPANY制造，K-92)和75重量份的DMAC。此聚合物溶液在70℃时的粘度是3,010mPa·s。此聚合物溶液配合以一种由浓度为15wt％的DMAC水溶液构成的中空液体，在70℃的条件下，从狭缝宽度为59.5μm的环形喷丝嘴中挤出，浸入在喷丝嘴下面60cm的55℃水中，并随后以70m/min的速度卷绕。然后，按照实施例1相同的方法，得到血液净化用聚砜型中空纤维膜。得到的膜体松软、强度低，而且一碰就会破碎，因此无法进行PVP洗提量的测定以及性能的评估。比较例7制备一种均匀的聚合物溶液，包括18重量份的聚砜型树脂(由AMOCOPERFORMANCE PRODUCTS COMPANY制造，P-1700)、6.9重量份的聚乙烯基吡咯烷酮(由BASF COMPANY制造，K-92)和75.1重量份的DMAC。此聚合物溶液在55℃时的粘度是7,210mPa·s。此聚合物溶液配合以一种由浓度为15wt％的DMAC水溶液构成的中空液体，在55℃条件下，从狭缝宽度为59.5μm的环形喷丝嘴中挤出，浸入在喷丝嘴下面60cm的55℃水中，并随后以70m/min的速度卷绕。但是，虽然可能是由于聚合物溶液粘度高之故，在纺制过程中频频断线，而且就膜体本身来讲，因为挤出失败所造成的抖动，只能成型为卷曲状的膜体，无法进行评估。比较例8按照实施例1相同的方法，只是挤出物以125m/min的速度而不是以70m/min的速度进行卷绕，得到血液净化用聚砜型中空纤维膜。测定结果见表1。顺便说一下，此时聚合物溶液的线挤出速度是91.2m/min而牵伸率是1.37。因为线挤出速度太高，还有纺制过程中因此而频频发生的断线，再加上中空纤维截面形状在纺制过程中出现了偏心，膜体无从收集。
针对实施例1～9和比较例1～5的中空纤维膜，进行血液残留的评估。即，将长度均为16cm的120个中空纤维膜组装成模件，以20ml生理盐水冲洗，并随后让蠕动泵取的狗颈动脉血在中空纤维腔体中以2ml/min的流率流动10分钟。以5ml生理盐水将血液冲洗干净并随后拆开模件，评定血液残留程度。结果为，比较例2、3和5的中空纤维中发现有血液残留，而在其它比较例和所有实施例的中空纤维中，血液残留很少或只是微量残留。
工业应用前景就本发明的血液净化用聚砜型中空纤维膜来讲，其中空纤维膜内表面，即血液侧的聚乙烯基吡咯烷酮的洗提量是非常小的，此中空纤维膜具有优异的血液相容性和优异的分子量分级性能。本发明提供了一种会非常有助于未来透析治疗的人造肾脏。
表1
>(*)在表中，洗提PVP是指当40％乙醇在中空纤维膜中循环时洗提的PVP的量。(**)ml/Hr/m2/mmHg″--″表示无法测定。
权利要求
1.聚砜型血液净化用中空纤维膜，在膜体中选择性分离膜层位于中空纤维膜的内表面侧，而且此膜体含有聚乙烯基吡咯烷酮，其中聚乙烯基吡咯烷酮所含的百分比为1～10wt％，此聚乙烯基吡咯烷酮中的5～50wt％是可溶于水的，并且聚乙烯基吡咯烷酮在中空纤维膜内表面上的含量为30～45wt％。
2.权利要求1的血液净化用中空纤维膜，其中中空纤维膜内表面上的聚乙烯基吡咯烷酮的含量为33～40％。
3.权利要求1的血液净化用中空纤维膜，其中当中空纤维膜的内表面以40％的醇水溶液进行循环洗提时，聚乙烯基吡咯烷酮的洗提量为每平方米膜体面积不超过0.5mg。
4.权利要求1的血液净化用中空纤维膜，其中中空纤维膜的内表面上不存在尺寸至少0.8μm的裂隙。
5.权利要求1的血液净化用中空纤维膜，其中选择性分离膜层的厚度是2～15μm。
6.制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺，其包括，含有15～20wt％聚砜型聚合物的聚合物溶液，在溶液中聚乙烯基吡咯烷酮对聚砜型聚合物的重量比是0.25～0.5，将其在1,500～6,000mPa·s的粘度下挤出，并在牵伸率1.1～1.9和线挤出速度不超过90m/min的条件下纺丝。
7.制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺，其包括采用含有15～20wt％聚砜型聚合物的聚合物溶液，在溶液中聚乙烯基吡咯烷酮对聚砜型聚合物的重量比是0.25～0.5，将其纺制成中空纤维膜，并随后以物化手段使中空纤维膜中的一些量聚乙烯基吡咯烷酮不溶解化。
8.权利要求7的制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺，其中纺制后的中空纤维膜放置于含有至少饱和量水的润湿状态，并随后采用γ-射线进行照射以使一些量的聚乙烯基吡咯烷酮不溶解化。
9.权利要求7的制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺，其中在使一些量的聚乙烯基吡咯烷酮不溶解化之前，将纺制后的中空纤维膜以溶解聚乙烯基吡咯烷酮并且是聚砜型聚合物良溶剂和不良溶剂的混合溶剂的溶剂进行冲洗，以洗提和除掉聚乙烯基吡咯烷酮。
10.权利要求9的制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺，其中聚砜型聚合物的良溶剂是二甲基乙酰胺和/或二甲基亚砜，而聚砜型聚合物的不良溶剂是水。
11.权利要求7的制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺，其中在使一些量聚乙烯基吡咯烷酮不溶解化之前，将纺制后的中空纤维膜以醇类溶剂进行冲洗，以洗提和除掉聚乙烯基吡咯烷酮。
12.权利要求11的制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺，其中醇类溶剂是温度为130～160℃的甘油。
13.权利要求6的制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺，其中纺制中空纤维膜放置于含有至少饱和量水的润温状态，并且随后采用γ-射线照射以使中空纤维膜中的一些量聚乙烯基吡咯烷酮不溶解化。
14.权利要求13的制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺，其中中空纤维膜在纺制之后但在以γ-射线照射之前，以溶解聚乙烯基吡咯烷酮并且是聚砜型聚合物良溶剂和不良溶剂的混合溶剂的溶剂进行冲洗，以洗提和除掉聚乙烯基吡咯烷酮。
15.权利要求13的制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺，其中中空纤维膜在纺制之后但在以γ-射线照射之前，采用醇类溶剂冲洗以洗提和除掉聚乙烯基吡咯烷酮。
全文摘要
提出聚砜型血液净化膜,其具有改进的血液相容性和分离特性而且中空纤维膜内表面上更低的聚乙烯基吡咯烷酮洗提量,还有其制备工艺。·血液净化用聚砜型中空纤维膜,在膜体中选择性分离膜层位于中空纤维膜的内表面侧,且此膜体含有聚乙烯基吡咯烷酮,其中聚乙烯基吡咯烷酮所含的百分比为1－10wt%,此聚乙烯基吡咯烷酮中的5－50%是可溶于水的,并且聚乙烯基吡咯烷酮在中空纤维膜内表面上的含量为30～45%。·制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺,其包括,将含有聚砜型聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮的聚合物溶液在1,500－6,000mPa·s的粘度下挤出,并且在牵伸率为1.1－1.9以及线挤出速度不超过90m/min的条件下纺制。·制备血液净化用聚砜型中空纤维膜的工艺,其包括,采用了含有聚砜型聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮的聚合物溶液进行中空纤维膜的纺制,并随后使一些量的聚乙烯基吡咯烷酮不溶解化,如果有必要的话,在使一些量的聚乙烯基吡咯烷酮不溶解化之前,借助溶剂的冲洗将其洗提和除掉。
文档编号B01D71/68GK1257434SQ9880526
公开日2000年6月21日 申请日期1998年5月18日 优先权日1997年5月19日
发明者福家正哉, 黑木敏明, 田中刚 申请人:旭医学株式会社