专利名称：光学活性载体材料、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及光学活性载体材料(载体)，它由多糖或寡糖的一种或多种酯和/或一种或多种氨基甲酸酯和/或一种或多种混合的酯和氨基甲酸酯化合物以及有机和/或无机基质组成。
本发明还涉及其制备方法以及它们在手性分子的光学富集和更特别地在通过液相、超临界、气相或气液色谱分离对映体中的应用。
当在色谱中使用时，本发明的载体(也称为对映体选择性色谱载体)构成单手性(unichiral)固定相或CSP(手性固定相)，其也被称为对映体选择或光学活性固定相，然后所使用的技术被称为手性或对映体选择性色谱。
在最近20年来，在对映体选择性色谱的使用上已有快速的增长，其既用于分析应用，又用于单手性或高对映体纯度的光学活性药物分子的工业规模的制备。
实际上，由于在二十世纪六十年代酞胺哌啶酮的灾难，工业化国家的健康管理局已逐渐对药物制造商加强法规限制，在将来的药品中，药物制造商们必须就他们的新药产品提供他们的上市核准文件，包括各对映体存在或潜在存在的比较药理和毒理数据。
在已进行工业和商业开发的各种CSP当中，多糖衍生物，特别是酯和氨基甲酸酯衍生物已成为许多应用的主题，其中在例如专利EP0147804、EP0155637、EP281951和BP157365中描述了所述的多糖衍生物。
在本发明的上下文中，基于多糖的酯和氨基甲酸酯衍生物的CSP的应用领域，尽管在具有极其多变的化学结构的分子的色谱分辨方面非常广泛，但受到所述多糖的酯和氨基甲酸酯衍生物被物理施加到和/或共价键合到二氧化硅上的事实限制。
这一局限来自于二氧化硅和更特别地硅胶的化学稳定性，它们在碱性含水介质中和在氟离子存在下可溶。
EP957358描述了手性固定相，其中通过在固体载体上存在残留量的沉积溶剂来改进其性能。
Carr和合作者通过用氧化锆替代硅胶来试图解决该问题。CeciliaB.Castells、Ilya Tsukerman和Peter W.Carr使用氧化锆作为基质，在其上沉积纤维素或直链淀粉的酯或氨基甲酸酯衍生物(在1999年3月7-12日，在Orlando，Florida，USA的Pittsburgh Conference’99上提供的海报(poster)1899P)。然而，没有清楚地证明关于所得CSP的化学稳定性和对映体选择性方面的优点，和尤其没有提供它们与硅胶相比较的数据。
House D.在US5811532中描述了藉助“间隔基”共价键合到用作基质的高熔点无机氧化物表面的羟基上的多糖或多糖衍生物类型的手性固定相。尽管如此，唯一例举的基质是二氧化硅，和没有提供与其它基质相比较的数据。
对新的CSP存在真正的需求，所述新的CSP使得可能在愈加苛刻的色谱条件下分离越来越复杂的光学异构体化合物，这是因为一些化合物仅溶于碱性介质。
此外，相对于迄今为止已知的那些，提供改进的富集能力的CSP具有优点，其中该能力通过手性分子的色谱分离的对映体选择性因子(也称为选择率)α来测量。
在长期和深入研究之后，申请人令人惊奇地和出人意料地发现，为了形成对映体选择性色谱载体或CSP，将多糖酯或氨基甲酸酯衍生物放置在其上的基质的化学本性对如此获得的CSP的对映体选择性因子具有直接的影响。
根据本发明，可由寡糖或多糖中的同一种酯衍生物，或数种酯衍生物，或者由一种或多种氨基甲酸酯衍生物，或另外由一种或多种混合的酯和氨基甲酸酯衍生物开始，获得全程不同的CSP，其中CSP由不同化学本性的基质材料制造，且相对于待分离的同一种外消旋分子，或同一种对映体的混合物，显示出不同的对映体选择性因子。
由不同化学本性的基质制造的CSP具有相当明显的工业优点，以便对于根据本发明合成的宽范围的CSP来说，当预计制备应用时，能确定哪种CSP既提供最好的对映体选择率，又可能提供最好的产率。
多糖的酯或氨基甲酸酯衍生物的合成、以及它们在硅胶上物理沉积构成CSP、和它们在手性分子的色谱分辨上的用途本身是已知的。例如描述于专利EP0147804、EP155637、EP281951和EP157365中。
Carr描述了所述多糖的衍生物在氧化锆载体上的物理沉积，并使用与以上引证的专利中描述的那些相同的方法。Carr提供的结果没有证明与由硅胶制造的相同CSP相比，基于氧化锆的CSP的任何优越性。
令人惊奇地，就我们所知，没有进行其它研究来合成基于除二氧化硅和氧化锆以外的基质的CSP，其中多糖或寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物物理沉积在所述基质上。然而，我们必须提及专利申请PCT/EP96/00773(WO96 27615)，其以非常概括的术语描述和要求保护沉积在硅胶、氧化铝、石墨或氧化锆上的可聚合的多糖衍生物。在所述专利申请中无一实施例公开了具有氧化铝、氧化锆或石墨作为基质的CSP。因此，这些CSP的有效性没有得到证明，和这些CSP的对映体选择率未与具有硅胶作为基质的那些比较过。
令人惊奇地，申请人发现，由多糖和寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物，或混合酯与氨基甲酸酯衍生物，以及非常规使用的有机和/或无机基质组成的本发明新的对映体选择性色谱载体，相对于尤其由硅胶组成的相应CSP，显示出改进的对映体选择性因子。
因此，本发明涉及由多糖或寡糖的一种或多种酯衍生物，和/或一种或多种氨基甲酸酯衍生物，和/或一种或多种混合的酯和氨基甲酸酯衍生物，以及有机和/或无机来源的固体基质制造的光学活性载体，其中所述固体基质不能选自于硅胶、氧化铝、氧化镁、二氧化钛、玻璃、高岭土、硅酸盐、氧化铬、氧化硼、氧化锆、粘土、聚乙烯醇、碳、聚酰胺、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯和聚丙烯酰胺。
当固体基质为有机来源时，它是选自尤其下述中的有机聚合物聚(取代苯乙烯)、聚烯烃、聚乙烯基醚、聚烷基乙烯基酮、聚炔烃、聚异氰酸酯、聚异腈、聚环氧乙烷、聚硫杂丙环、聚氮丙啶类、聚酯、聚硫酯、聚氨酯、聚脲、聚磺酰胺、酚醛树脂、聚苊、聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)、聚(丙烯酰胺-共-二烯丙基二甲基氯化铵)、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸)、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-共-丙烯腈)、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-共-苯乙烯)、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸-共-丙烯酰胺)、聚(丙烯酸-共-马来酸)、接枝和交联的聚(丙烯酸)聚(环氧乙烷)、网状聚丙烯酸-互穿-网状聚硅氧烷、聚丙烯腈、聚(丙烯腈-共-丁二烯)、聚(丙烯腈-共-丁二烯-共-丙烯酸)、聚(丙烯腈-共-丁二烯-共-苯乙烯)、聚(丙烯腈-共-甲基丙烯腈)、聚(丙烯腈-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯腈-共-偏氯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(烯丙胺)、聚(酰胺-酰亚胺)、聚苯胺、聚(天冬氨酸)、聚(壬二酸酐)、聚氮丙啶、聚(甲基丙烯酸苄酯)、聚(双酚A碳酸酯)、聚(双酚A-共-表氯醇)、聚(4-溴苯乙烯)、聚(1-丁烯)、聚(丙烯酸叔丁酯-共-丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸)、聚(己二酸-1，4-丁二酯)、聚(对苯二甲酸-1，4-丁二酯)、聚(对苯二甲酸丁二酯-共-聚对苯二甲酸亚烷基二醇酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚己内酰胺、聚己内酯、聚羧甲基硅烷、聚(氯三氟乙烯)、聚(对苯二甲酸-1，4-环己烷二亚甲基酯-共-对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(间苯二甲酸二烯丙酯)、聚(4，5-二氟-2，2-双(三氟甲基)-1，3-二oxolo-共-四氟乙烯)、聚(2，6-二甲基-1，4-苯醚)、聚乙烯、聚(乙烯-共-丙烯酸)、聚(乙烯-共-丙烯酸乙酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸乙酯-共-马来酸酐)、聚(乙烯-共-甲基丙烯酸缩水甘油酯)、聚(乙二醇-共-双酚A二缩水甘油醚)、接枝马来酸酐的聚乙烯、聚(乙烯-共-甲基丙烯酸)、聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯)、聚(乙烯-共-丙烯酸甲酯-共-丙烯酸)、聚(乙烯-共-丙烯)、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚(乙烯-共-四氟乙烯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯基酯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯-共-甲基丙烯酸)、聚(4-乙基苯乙烯-共-二乙烯基苯)、聚(1-十六碳烯砜)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(3-羟基丁酸-共-3-羟基戊酸)、聚(茚-共-苯并呋喃)、聚(月桂基内酰胺-嵌-聚四氢呋喃)、聚(甲基丙烯酸月桂酯-共-二甲基丙烯酸乙二醇酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-二甲基丙烯酸乙二醇酯)、聚(α-甲基苯乙烯)、聚(4-甲基苯乙烯)、聚(甲基乙烯基醚交替马来酸)、采用1，9-癸二烯交联的聚(甲基乙烯基醚交替马来酸酐)、聚降冰片烯、聚(1，4-苯醚-醚-砜)、聚(1，4-苯硫醚)、聚(丙烯-共-乙烯)、聚(苯乙烯-共-丙烯腈)、聚(苯乙烯-共-4-溴苯乙烯-共-二乙烯基苯)、聚(苯乙烯-共-二乙烯基苯)、聚(苯乙烯-共-乙烯基苄胺-共-二乙烯基苯)、聚(苯乙烯-共-乙烯基苄基氯-共-二乙烯基苯)、聚砜、聚四氟乙烯、聚(醋酸乙烯酯)、聚(醋酸乙烯酯-共-巴豆酸)、聚(乙烯醇)、聚(9-乙烯基咔唑)、聚(肉桂酸乙烯酯)、聚(乙烯醇缩甲醛)、聚(偏氯乙烯-共-丙烯腈-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(偏氯乙烯-共-丙烯酸甲酯)、聚(偏氨乙烯-共-氯乙烯)、聚(偏氟乙烯)、聚(偏氟乙烯-共-六氟丙烯)、聚(乙烯基甲酮)、聚(1-乙烯基萘)、聚(乙烯基苯酮)、聚(4-乙烯基吡啶-共-苯乙烯-共-二乙烯基苯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮-共-苯乙烯-共-二乙烯基苯、聚乙烯基甲苯、聚酰胺6、聚酰胺6D、聚酰胺6 DF、聚(乙烯醇-共-二乙烯基-乙烯脲)、(2-溴乙基)-聚苯乙烯、[2-(6，6’-二乙氧基己酰基氨基)乙基]-聚苯乙烯、[2-(琥珀酰基氨基)乙基]-聚苯乙烯、2-[4-(羟甲基)苯氧基乙酰胺基]-乙基-聚苯乙烯、(氨甲基)-聚苯乙烯、(氨乙基)-聚苯乙烯、聚[(4-马来酰胺基(maleido)丁酰胺基甲基)-苯乙烯-共-二乙烯基苯]、聚[(2，3-二羟基1-丙基硫代甲基硫代甲基)苯乙烯-共-二乙烯基]苯、聚(N-丙烯酰基(acryloyol)-2-氨基-2-羟基-1，3-丙二醇)、聚丙烯酰基吗啉、聚丙烯酰基三羟甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、多糖如纤维素、琼脂糖、葡聚糖、壳聚糖或其衍生物如乙酸纤维素或三乙酸纤维素、交联多糖，如采用双官能团试剂如表氯醇、乙二醇二缩水甘油醚、二乙烯基砜或2，3-二溴丙醇交联的纤维素、琼脂糖、葡聚糖、环糊精、壳聚糖、淀粉或其衍生物，以及具有糖部分的共聚物，如聚丙烯酰胺/琼脂糖或烯丙基葡聚糖/琼脂糖。
根据本发明，对于聚合物和对于共聚物二者，可毫无区别地使用术语“聚合物”。
当固体基质是有机和无机来源时，它可选自具有有机和无机基材的所有已有类型的复合材料，例如二氧化硅/葡聚糖或羟基磷灰石/琼脂糖复合材料。
当固体基质是无机来源时，它选自硅酸镁、沸石、硅藻土、磷酸盐如磷酸钙、磷酸锆、磷酸钛、磷酸铪、磷酸锗、磷酸锡或磷酸铅，砷酸盐如砷酸钛、砷酸锆或砷酸锡，陶瓷如二氧化钛/氧化镁、氧化铝/二氧化硅、氧化锆/二氧化硅陶瓷，和磷灰石如氟代磷灰石或羟基磷灰石。
不管有机或是无机来源还是同时为有机和无机来源(复合材料)，基质可以为具有1微米-10毫米的直径且具有1-4000埃开孔直径的孔的颗粒形式。
包括在本发明的光学活性载体的组合物内的多糖和寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物具有下述通式PS-(OZ)n(I)其中PS表示具有至少6个糖苷单元的多糖或寡糖，n从12变化到30000，各OZ基团可彼此独立地表示OH、-O-C(O)-NH-R或-O-C(O)-R，其中R表示具有1-40个碳原子的烷基、芳基、烷芳基或芳烷基，所述基团可被至少一个选自尤其硫、氮、氧、磷、氯、氟、溴、碘和硅中的杂原子取代。
因此，式(I)的化合物是多糖或寡糖PS-(OH)n，其中所有或一些羟基官能团-OH已被分别通过与通式R-N＝C＝O的异氰酸酯或通式R-C(O)-X的酰卤反应得到的氨基甲酸酯官能团-O-C(O)-NH-R或酯官能团-O-C(O)-R替代，其中X是卤素，优选C1。
有利地，在以上的通式(I)中，R选自苯基、甲苯基、3，5-二甲基苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基和4-叔丁基苯基。
根据本发明，当通式(I)中的PS表示多糖时，它尤其选自其中聚合度为20-10000的纤维素、直链淀粉、淀粉和壳聚糖。
当PS表示寡糖时，后者优选选自α-、β-和γ-环糊精。
本发明的光学活性载体含有2-70wt％多糖和寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物，以及30-98wt％的所述固体基质。
根据第一个实施方案，多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物没有共价键合到有机和/或无机来源的基质上，且没有化学键合在一起，即没有交联。
在本发明的说明书中，可无区别地使用术语“通过共价键键合”、“通过共价化学键键合”或“化学键合”。
根据该第一个实施方案，有机来源的基质是以上提及的聚合物之一，和此外，可以是聚酰胺或聚乙烯醇。
在第一个实施方案中，当基质是无机来源时，它为如上所述的基质，和此外，可以是氧化铬、氧化硼、硅酸铝、粘土和碳。
通过在有机和/或无机来源的固体基质上物理沉积多糖或寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物，来制备根据第一个实施方案的对映体选择性载体。可以按照两种不同的方式进行物理沉积，亦即-在常压或真空下，在室温或加热下，蒸发由固体基质和所述多糖或寡糖的酯和/或氨基甲酸酯衍生物的溶液制造的悬浮液，-或将非溶剂的通式(I)的化合物轻轻地添加到由固体基质和所述多糖或寡糖的酯和/或氨基甲酸酯衍生物的溶液制造的悬浮液中，并通过过滤分离。
本发明还涉及制备根据第一个实施方案的光学活性载体的方法，该方法包括下述的连续步骤-在质子或非质子极性有机溶剂中溶解通式(I)的化合物，-将本发明的固体基质加入到所得溶液中，和优选均化所得悬浮液，-在常压和/或真空下，在室温到约100℃的温度范围内，蒸发溶剂，或者将非溶剂的通式(I)的化合物轻轻地添加到前一步骤获得的悬浮液中，-在室温或在加热下，在常压或真空下，干燥所得光学活性载体。
多糖或寡糖的酯和/或氨基甲酸酯衍生物的优选有机溶剂是四氢呋喃、1，4-二噁烷、吡啶，和优选的非溶剂(non-solvents)是庚烷、己烷和通常的烷烃类，醇和水。
有利地，当基质是有机来源或同时为有机与无机来源的基质时，通式(I)的化合物优选溶于质子溶剂中，以便不会溶解有机聚合物部分或引起有机聚合物部分过度溶胀，然而，当基质是无机来源的基质时，通式(I)的化合物溶解在质子或者非质子极性有机溶剂中。
根据本发明第二个实施方案，多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物通过共价化学键键合到有机和/或无机来源的基质上，该固体基质可预先已用双官能团试剂化学改性。若固体基质不含有能与多糖或寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物形成共价键的基团，则预先化学改性它。
根据第二个实施方案，有机来源的基质是以上提及的聚合物之一，和此外，可以是聚酰胺或聚乙烯醇。
在第二个实施方案中，当基质是无机来源的基质时，它是如上所述的基质，和此外，可以是粘土或碳。
通过前面所述的方法制备第二个实施方案的对映体选择性载体，所述方法另外包括在干燥步骤之前或之后的反应步骤，所述反应步骤在固体基质与酯和/或氨基甲酸酯衍生物或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物之间生成共价键，正如在“Journal of ChromatographyA，839，15-21，1999”中所述。
根据第三个实施方案，多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物没有共价键合到有机和/或无机来源的基质上，但彼此化学键合即交联。
在第三个实施方案中，有机来源的基质是以上提及的聚合物之一，和此外，可以是聚酰胺。
在第三个实施方案中，当基质是无机来源的基质时，它是如上所述的基质，和此外，可以是硅酸铝、氧化铬或氧化硼。
通过包括下述步骤的方法制备第三个实施方案的对映体选择性载体，所述步骤包括在相对于通式(I)的化合物呈惰性的固体基质上，即不含有第一个实施方案中所述的允许与通式(I)的化合物生成共价键的反应性官能团的固体基质上，物理沉积通式(I)的化合物，然后可在双官能团或多官能团交联剂的辅助下，使通式(I)的化合物聚合在一起。
可使用双官能团试剂进行交联步骤，如在专利US6342592、EP0985681和US5302633中所述。
根据第四个实施方案，多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物通过共价化学键键合到有机和/或无机来源的基质上，且还化学键合在一起，即交联。
在第四个实施方案中，当基质是无机来源的基质时，它是如上所述的基质，和此外，可以是硅酸铝、氧化铬或氧化硼。
通过第一个实施方案中所述的方法制备第四个实施方案的对映体选择性载体，该方法另外包括形成共价键的步骤和交联步骤，可在干燥步骤之前或之后以任何顺序进行所述步骤。
通过共价键合到有机和/或无机来源的固体基质上，来固定多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物，例如在“Journal of Chromatography A，839，15-21，1999”中所述。
它们可聚合在一起或藉助双官能团试剂交联，如在专利US6342592、EP0985681和US5302633中所述。
本发明还涉及光学活性载体的用途，用于从选自有机、无机或有机-无机分子中的至少两种成分的混合物中提取这些成分之一的至少一部分，或用于藉助色谱方法分离所述成分。
本发明还涉及光学活性载体的用途，用于从选自有机、无机或有机-无机分子中的至少两种异构体的混合物中提取这些成分之一的至少一部分，以便使混合物富集成异构体之一，并进而获得其它富集的异构体，即旋光本领大于起始混合物的异构体。
本发明还涉及光学活性载体的用途，用于藉助色谱技术分离异构体。
通过下述实施例阐述本发明，所述实施例为非限制性的。
实施例实施例I-VI说明本发明的对映体选择性载体的第一个实施方案。
实施例Ia/纤维素三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯CDMPC的制备在反应器内放入2.5g微晶纤维素(平均聚合度n为100)、75ml吡啶和38ml庚烷。搅拌和回流下加热使纤维素通过共沸夹带脱水。添加8.15g异氰酸3，5-二甲基苯酯和0.05g二甲基氨基吡啶，并保持介质处于回流下24小时。冷却溶液并将它倾入到100ml甲醇中。用300ml甲醇洗涤沉淀物，然后在50℃下真空干燥(干重＝6.5gCDMPC)。
b/聚酰胺/CDMPC CSP的制备筛分由Merck公司以标号32 121 232销售的聚酰胺基质在15至40微米之间。
然后将0.45g在以上步骤a/中制备的CDMPC溶解在40ml四氢呋喃(THF)中。
将3g预先筛分好的聚酰胺基质添加到上述溶液中，并理想地在搅拌下均化所得悬浮液。
然后在常压下，接着在真空下，缓慢蒸发THF，直到获得完全干燥和均匀的粉末。
获得3.45g聚酰胺/CDMPC CSP，且用于填充250×4.6mm的HPLC柱。
将该柱插入到HPLC体系内，然后在下述条件下平衡整个体系温度20℃洗脱流速1ml/min检测波长254nm洗脱流动相可变(参见结果表)注射的外消旋混合物量1微克注射环管(loop)25微升注射溶剂乙醇利用该柱，进行外消旋溶质的各种分离，和对于每一次分离，测量对映体选择率α和描述所使用的流动相，结果如下
实施例IIa/纤维素三-2，3，6-(3，5-二氯苯基)氨基甲酸酯CDCPC的制备在反应器内放入2.5g微晶纤维素(平均聚合度n为100)、75ml吡啶和38ml庚烷。搅拌和回流下加热使纤维素通过共沸夹带脱水。添加10.42g异氰酸3，5-二氯苯酯和0.05g二甲基氨基吡啶，并保持介质处于回流下24小时。冷却溶液并将它倾入到100ml甲醇中。用300ml甲醇洗涤沉淀物，然后在50℃下真空干燥。
b/聚酰胺/CDCPC CSP的制备筛分由Merck公司以标号32 121 232销售的聚酰胺基质在15至40微米之间。
然后将0.45g在以上步骤a/中制备的CDCPC溶解在40ml四氢呋喃(THF)中。
将3g预先制备的聚酰胺基质添加到上述溶液中，和理想地在搅拌下均化所得悬浮液。
然后在常压下，接着在真空下，缓慢蒸发THF，直到获得完全干燥和均匀的粉末。
获得3.45g聚酰胺/CDCPC CSP，且用于填充250×4.6mm的HPLC柱。
将该柱插入到HPLC体系内，然后在下述条件下平衡整个体系温度20℃洗脱流速1ml/min检测波长254nm
洗脱流动相可变(参见结果表)注射的外消旋混合物量1微克注射环管25微升注射溶剂乙醇利用该柱，进行外消旋溶质的各种分离，和对于每一次分离，测量对映体选择率α和描述所使用的流动相。
结果如下
实施例III在150℃下真空干燥由Biosepra公司销售的10微米的二氧化硅/葡聚糖复合基质。
然后将0.45g在实施例I的步骤a/中制备的纤维素三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯或CDMPC溶解在40ml四氢呋喃或THF中。
将3g预先已干燥的钛基质加入到上述溶液中，和理想地在搅拌下均化所得悬浮液。
然后将200ml庚烷轻轻地倾倒在预先已获得的悬浮液上。
在搅拌2小时之后，过滤悬浮液，然后采用100ml庚烷洗涤两次。
在常压下，接着在真空下，缓慢干燥该固体，直到获得完全干燥和均匀的粉末。
获得3.45g复合材料/CDMPC CSP，且用于填充100×4.6mm的HPLC柱。
将该柱插入到HPLC体系内，然后在下述条件下平衡整个体系温度20℃洗脱流速1ml/min检测波长254nm洗脱流动相可变(参见结果表)
注射的外消旋混合物量1微克注射环管25微升注射溶剂乙醇利用该柱，进行外消旋溶质的各种分离，和对于每一次分离，测量对映体选择率α和描述所使用的流动相，结果如下
实施例IV由实施例I的步骤a/合成的纤维素三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯或CDMPC和各种固体基质，制备各种CSP。
所使用的固体基质是硅酸镁和二氧化钛。它们具有色谱等级，且由孔径从200变化到2000埃的5-15微米的不规则颗粒组成。
通过从相对于基质，含量为15wt％的四氢呋喃溶液中蒸发，来物理沉积所得纤维素氨基甲酸酯衍生物或CDMPC。
在干燥之后，在尺寸为100×4.6mm(长度×内径)的色谱柱内调节所得的各对映体选择性色谱载体。
将所得的各柱相继插入到高压液相色谱(HPLC)设备内，和首先在下述条件下稳定整个体系温度20℃洗脱流速1ml/min检测波长254nm洗脱流动相庚烷/异丙醇95/5采用反式氧化茋和苯偶姻作为外消旋溶质，在相同条件下测试各柱，其中在每一情况下测量对映体选择率α。
结果如下
从该实施例可看出，就相对于无机基质以相同含量(15wt％)沉积的相同多糖衍生物(CDMPC)来说，CSP的对映体选择率取决于在其上进行物理沉积的基质的化学本性。
实施例V由实施例I的步骤a/合成的纤维素三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基)氨基甲酸酯或CDMPC和各种固体基质，制备各种CSP。
所使用的固体基质是硅胶、硅酸镁和沸石。
硅胶由孔径从200变化到2000埃的5-15微米的不规则颗粒组成。
所使用的硅酸镁是在5至10微米之间筛分得到的Florisil(Supelco目录/Aldrich标号288705)。
沸石获自FLUKA(标号9606)。
通过从相对于硅胶和硅酸镁基质含量为15wt％，和相对于沸石基质含量为5wt％的四氢呋喃溶液中蒸发，来物理沉积所得纤维素氨基甲酸酯衍生物或CDMPC。
在干燥之后，在尺寸为250×4.6mm(长度×内径)的色谱柱内调节所得的各对映体选择性色谱载体。
将所得的各柱相继插入到高压液相色谱(HPLC)设备内，和首先在下述条件下稳定整个体系温度20℃洗脱流速1ml/min检测波长254nm
洗脱流动相庚烷/异丙醇90/10采用以下指出的各种外消旋溶质，在相同条件下测试各柱，其中在每一情况下测量对映体选择率α。
结果如下
实施例VI按照实施例V的步骤，所不同的是使用获自Purolite的聚苯乙烯/二乙烯基苯(5微米/2000埃)作为固体基质。
试验条件与前述的相同，和洗脱流动相由庚烷/异丙醇90/10混合物组成测量苯偶姻的对映体选择率。
采用二氧化硅CSP，对映体选择率α为1.41，采用聚苯乙烯/二乙烯基苯CSP，对映体选择率α为1.49。
实施例VII本发明第四个实施方案的对映体选择性固体基质a/混合的直链淀粉三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯和4-乙烯基苯甲酸酯)的制备在反应器内放入2.5g直链淀粉(平均聚合度为100)、75ml吡啶和38ml庚烷。通过共沸夹带使直链淀粉脱水。冷却悬浮介质，然后相继添加6g异氰酸3，5-二甲基苯酯和3g 4-乙烯基苯甲酰氯。在搅拌1小时之后，添加0.05g二甲基氨基吡啶，并保持介质处于回流下24小时。冷却溶液并将它倾入到100ml甲醇上。过滤所得固体，用300ml甲醇洗涤它，然后在50℃下干燥到恒重。获得7.15g混合的直链淀粉衍生物三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯和4-乙烯基苯甲酸酯)。
b/制备基于随后用乙二硫醇交联的沸石和混合的直链淀粉氨基甲酸酯与苯甲酸酯衍生物的CSP在50ml甲苯中，在回流下，通过共沸夹带，使5g沸石(获自FLUKA，标号9606)脱水。一次添加3g γ-巯基丙基三甲氧基硅烷，并保持反应悬浮液处于回流下72小时。过滤该悬浮液并用2×50ml甲苯洗涤固体。在60℃下真空干燥之后，获得6.25g巯基丙基沸石衍生物。
将5 g巯基丙基沸石衍生物悬浮在含30ml四氢呋喃和0.75g以上a/中获得的化合物的溶液中。在搅拌1小时之后，在5小时的间隔内缓慢添加150ml庚烷。过滤该悬浮液，然后用2×30ml庚烷洗涤。
在20ml四氢呋喃和80ml庚烷中使固体吸收，并添加2ml乙二硫醇以及10mg AIBN(偶氮二异丁腈)。使悬浮液保持在回流下10分钟。
过滤沉淀物，然后用3×20ml沸腾的四氢呋喃，接着用3×20ml庚烷洗涤它。
然后，将该固体悬浮在30ml庚烷中，接着在100mm×4.6mm(长度×直径)的色谱柱中调节它。在庚烷/异丙醇90/10中，以1ml/min的流速调节该柱，并在254nm下进行检测。注射10微克外消旋溶质。在测量色谱参数并计算选择性因子α之后，计算分离的对映体选择率。
实施例VIII本发明第三个实施方案的对映体选择性载体在50ml甲苯中，在回流下，通过共沸夹带，使5g硅酸镁(标号288705，获自SUPELCO公司的Florisil吸收剂)脱水。
制备基于随后用乙二硫醇交联的硅酸镁和混合氨基甲酸酯与苯甲酸酯直链淀粉衍生物的CSP。
步骤与之前的相同，所不同的是，用硅酸镁替代巯基丙基沸石衍生物。
在纯氯仿中调节所得柱。洗脱相和纯氯仿以1ml/min的流速渗滤通过该柱。
在测量色谱参数并计算选择性因子α之后，计算分离的对映体选择率。
实施例IX本发明第二个实施方案的对映体选择性载体a/三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯和4-乙烯基苯甲酸酯)混合直链淀粉的制备在反应器内放入2.5g直链淀粉(平均聚合度为100)、75ml吡啶和38ml庚烷。通过共沸夹带使直链淀粉脱水。在悬浮液中冷却该介质，然后相继添加6g异氰酸3，5-二甲基苯酯和3g 4-乙烯基苯甲酰氯。在搅拌1小时之后，添加0.05g二甲基氨基吡啶并保持介质处于回流下24小时。冷却所得溶液，然后将它倾入到100ml甲醇中。过滤所得固体，然后用300ml甲醇洗涤它，接着在50℃下干燥至恒重。获得7.15g三-2，3，6-(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯和4-乙烯基苯甲酸酯)混合直链淀粉衍生物。
b/制备基于沸石和混合直链淀粉氨基甲酸酯和苯甲酸酯衍生物的CSP在50ml甲苯中，在回流下，通过共沸夹带，使5g沸石(获自FLUKA，标号9606)脱水。一次添加3g γ-巯基丙基三甲氧基硅烷，并保持反应悬浮液处于回流下72小时。过滤该悬浮液并用2×50ml甲苯洗涤固体。在60℃下真空干燥之后，获得6.25g巯基丙基沸石衍生物。
将5g巯基丙基沸石衍生物悬浮在含30ml四氢呋喃和0.45g以上b/中获得的化合物的溶液中。在搅拌1小时之后，在5小时的间隔内缓慢添加150ml庚烷。过滤该悬浮液，然后用2×30ml庚烷洗涤。
在20ml四氢呋喃和80ml庚烷中使固体吸收，并添加10mg AIBN(偶氮二异丁腈)。使悬浮液保持在回流下10分钟。
过滤沉淀物，然后用3×20ml沸腾的四氢呋喃，接着用3×20ml庚烷洗涤它。
然后，将该固体悬浮在30ml庚烷中，接着在100mm×4.6mm(长度×直径)的色谱柱中调节它。在纯氯仿中，以1ml/min的流速调节该柱，并在254nm下进行检测。注射10微克外消旋溶质。在测量色谱参数并计算选择性因子α之后，计算分离的对映体选择率。
权利要求
1.一种光学活性载体，它由多糖或寡糖的一种或多种酯衍生物和/或一种或多种氨基甲酸酯衍生物和/或一种或多种混合的酯和氨基甲酸酯衍生物以及有机和/或无机来源的固体基质组成，其中所述固体基质不选自硅胶、氧化铝、氧化镁、二氧化钛、玻璃、高岭土、硅酸盐、氧化铬、氧化硼、氧化锆、粘土、聚乙烯醇、碳、聚酰胺、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯和聚丙烯酰胺。
2.权利要求1的光学活性载体，其特征在于固体基质是特别选自下述的有机聚合物聚(取代苯乙烯)、聚烯烃、聚乙烯基醚、聚烷基乙烯基酮、聚炔烃、聚异氰酸酯、聚异腈、聚环氧乙烷、聚硫杂丙环、聚氮丙啶类、聚酯、聚硫酯、聚氨酯、聚脲、聚磺酰胺、酚醛树脂、聚苊、聚(丙烯酰胺-共-丙烯酸)、聚(2-丙烯酰胺-共-二烯丙基二甲基氯化铵)、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸)、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-共-丙烯腈)、聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸-共-苯乙烯)、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸-共-丙烯酰胺)、聚(丙烯酸-共-马来酸)、接枝和交联的聚(丙烯酸)聚(环氧乙烷)、网状聚丙烯酸-互穿-网状聚硅氧烷、聚丙烯腈、聚(丙烯腈-共-丁二烯)、聚(丙烯腈-共-丁二烯-共-丙烯酸)、聚(丙烯腈-共-丁二烯-共-苯乙烯)、聚(丙烯腈-共-甲基丙烯腈)、聚(丙烯腈-共-甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯腈-共-偏氯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(烯丙胺)、聚(酰胺-酰亚胺)、聚苯胺、聚(天冬氨酸)、聚(壬二酸酐)、聚氮丙啶、聚(甲基丙烯酸苄酯)、聚(双酚A碳酸酯)、聚(双酚A-共-表氯醇)、聚(4-溴苯乙烯)、聚(1-丁烯)、聚(丙烯酸叔丁酯-共-丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸)、聚(己二酸-1，4-丁二酯)、聚(1，4-共-六氟丙烯)、聚(乙烯基甲酮)、聚(1-乙烯基萘)、聚(乙烯基苯酮)、聚(4-乙烯基吡啶-共-苯乙烯-共-二乙烯基苯)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮-共-苯乙烯-共-二乙烯基苯、聚乙烯基甲苯、聚酰胺6、聚酰胺6D、聚酰胺6DF、聚(乙烯醇-共-二乙烯基-乙烯脲)、(2-溴乙基)-聚苯乙烯、[2-(6，6’-二乙氧基己酰基氨基)乙基]-聚苯乙烯、[2-(琥珀酰基氨基)乙基]-聚苯乙烯、2-[4-(羟甲基)苯氧基乙酰胺基]-乙基-聚苯乙烯、(氨甲基)-聚苯乙烯、(氨乙基)-聚苯乙烯、聚[(4-马来酰胺基丁酰胺基甲基)-苯乙烯-共-二乙烯基苯]、聚[(2，3-二羟基1-丙基硫代甲基硫代甲基)苯乙烯-共-二乙烯基]苯、聚(N-丙烯酰基-2-氨基-2-羟基-1，3-丙二醇)、聚丙烯酰基吗啉、聚丙烯酰基三羟甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、多糖如纤维素、琼脂糖、葡聚糖、壳聚糖或其衍生物如乙酸纤维素或三乙酸纤维素、交联多糖如采用双官能团试剂如表氯醇、乙二醇二缩水甘油醚、二乙烯基砜或2，3-二溴丙醇交联的纤维素、琼脂糖、葡聚糖、环糊精、壳聚糖、淀粉或其衍生物，以及具有糖部分的共聚物，如聚丙烯酰胺/琼脂糖或烯丙基葡聚糖/琼脂糖。
3.权利要求1的光学活性载体，其特征在于固体基质同时具有有机和无机来源，且选自所有已有类型的有机基和无机基复合材料，例如二氧化硅/葡聚糖或羟基磷灰石/琼脂糖复合材料。
4.权利要求1的光学活性载体，其特征在于固体基质选自硅酸镁，沸石，硅藻土，磷酸盐如磷酸钙、磷酸锆、磷酸钛、磷酸铪、磷酸锗、磷酸锡或磷酸铅，砷酸盐如砷酸钛、砷酸锆或砷酸锡，陶瓷如二氧化钛/氧化镁、氧化铝/二氧化硅和氧化锆/二氧化硅陶瓷，磷灰石如氟代磷灰石或羟基磷灰石和碳、氧化镁、氧化铬。
5.权利要求1-4任何一项的光学活性载体，其特征在于固体基质为具有1微米-10毫米的直径且具有1-4000埃开孔直径的孔的颗粒形式。
6.权利要求1-5任何一项的光学活性载体，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物具有下述通式PS-(OZ)n(I)其中PS表示具有至少6个糖苷单元的多糖或寡糖，n从12变化到30000，各OZ基团可彼此独立地表示OH、-O-C(O)-NH-R或-O-C(O)-R，其中R表示具有1-40个碳原子的芳基、烷芳基或芳烷基，所述基团可被至少一个特别选自硫、氮、氧、磷、氯、氟、溴、碘和硅中的杂原子以及共轭体系基团如乙烯基和烯丙氧基苯基取代。
7.权利要求6的载体，其特征在于R选自苯基、甲苯基、3，5-二甲基苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基和4-叔丁基苯基。
8.权利要求1-7任何一项的载体，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物特别选自平均聚合度为20-10000的纤维素、直链淀粉、淀粉、壳聚糖和α-、β-和γ-环糊精。
9.权利要求1-8任何一项的载体，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物占总质量的2-70％。
10.权利要求1-9任何一项的光学活性载体，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物没有通过共价键键合到有机和/或无机来源的基质上，且没有彼此化学键合。
11.权利要求10的光学活性载体，其特征在于固体基质可以另外为氧化铬、氧化硼、硅酸铝、粘土、碳、聚酰胺或聚乙烯醇。
12.权利要求1-9任何一项的光学活性载体，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物通过共价化学键键合到有机和/或无机来源的基质上，所述固体基质可预先已用双官能团试剂改性。
13.权利要求12的光学活性载体，其特征在于固体基质可以另外为粘土、碳、聚酰胺或聚乙烯醇。
14.权利要求1-9任何一项的光学活性载体，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物没有通过共价键键合到有机和/或无机来源的基质上，但彼此化学键合。
15.权利要求14的光学活性载体，其特征在于固体基质可以另外为硅酸铝、氧化铬、氧化硼或聚酰胺。
16.权利要求1-9任何一项的光学活性载体，其特征在于多糖或寡糖的酯衍生物和/或氨基甲酸酯衍生物和/或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物通过共价化学键键合到有机和/或无机来源的基质上，且彼此化学键合。
17.权利要求16的光学活性载体，其特征在于固体基质可以另外为硅酸铝、氧化铬或氧化硼。
18.制备权利要求1-17任何一项的光学活性载体的方法，它包括下述连续步骤-在质子或非质子极性有机溶剂中溶解通式(I)的多糖或寡糖的一种或多种酯衍生物和/或一种或多种氨基甲酸酯衍生物和/或一种或多种混合的酯和氨基甲酸酯衍生物，-将预先可用双官能团试剂改性的固体基质加入到所得溶液中，和充分均化所得悬浮液，-在常压和/或真空下，在室温到约100℃的温度范围内，蒸发溶剂，或者将非溶剂的通式(I)的衍生物轻轻地添加到前一步骤获得的悬浮液中，-在室温或加热下，在常压或真空下，干燥所得对映体选择性色谱载体，此外，该方法在干燥步骤之前或之后，可包括额外的步骤，所述步骤为在固体基质与多糖或寡糖的衍生物之间生成共价键，和/或将多糖或寡糖的衍生物交联在一起。
19.权利要求1-17任何一项的或根据权利要求18的方法制备的光学活性载体的用途，用于从选自有机、无机或有机-无机分子中的至少两种成分的混合物中提取这些成分中的一种的至少一部分，或用于通过色谱技术分离所述成分。
20.权利要求1-17任何一项的或根据权利要求18的方法制备的光学活性载体的用途，用于从选自有机、无机或有机-无机分子中的至少两种异构体的混合物中提取这些成分中的一种的至少一部分，以将混合物富集成对映体之一，并由此获得富集的其它对映体，即旋光本领大于起始混合物的对映体。
21.权利要求1-17任何一项的或根据权利要求18的方法制备的光学活性载体的用途，用于通过色谱技术分离对映体。
全文摘要
本发明涉及一种光学活性载体材料，它由多糖或寡糖的酯或氨基甲酸酯衍生物或混合的酯和氨基甲酸酯衍生物以及有机和/或无机来源的固体载体组成，所述固体载体既不是二氧化硅，也不是氧化锆。本发明还涉及制造所述载体的方法及其用途。
文档编号B01J20/32GK1617762SQ02827629
公开日2005年5月18日 申请日期2002年12月17日 优先权日2001年12月27日
发明者R·杜瓦尔, H·莱韦克 申请人:埃卡化学公司