非水溶性成分的金属氧化物涂布的制作方法

专利名称：：非水溶性成分的金属氧化物涂布的制作方法
技术领域：
：本发明主要涉及包含金属氧化物涂层的颗粒和包含所述颗粒的组合物，还涉及它们的制备方法。
背景技术：
：已经采用各种方法将金属氧化物用作胶囊化材料和诸如化妆品、生物材料、光学器件、激光、荧光等各种应用的基质。由混合的无机-有机结构组成的、具有可由组成控制的本体和表面性质的壳在Hall,Simon,R.等的"CocondensationofOrganosilicaHybridShellsonNanoparticle,Templates:ADirectSyntheticRoutetoFunctionalizedCore-ShellColloids,I^"gwwz>,1454-1456,2000"中已有描述。Matijevi等在"Jbw"a/o/Co〃o/daw<i/w^/^ce5Wewce,第221巻，第1期，2000年1月1日，第133-136页"中报道了通过改良的St6ber法在银颗粒芯上形成二氧化硅壳。他们还在"Co//o!ASw/^cmA戶/z戸'coc/z柳z'ca/朋(i5wg7'weeWwg"/lypec&，第81巻，1993年12月13日，第153-159页"中报道了通过丁氧基钛(IV)的水解形成涂布有无定形二氧化钛的碱式碳酸铜(n)球形颗粒。在该报道中作者展示了壳的厚度是如何通过改变实验条件而变化的。通过用二氧化钛涂布单分散性的二氧化硅颗粒制备了白色颜料(增白剂)。对该粉末的遮盖力的评估，取决于颗粒直径、二氧化钛壳的厚度和煅烧温度(Matijevi等，Jowma/0/C0〃0Wa"d/"fer/ace5b/e"c。第156巻，第1期，1993年3月1日，第56-65页)。如VanBruggen，M.P.B.在"PreparationandPropertiesofColloidalCore-ShellRodswithAdjustableAspectRatios,Z朋gmwfr,14:2245-2255，1998"中所述，己将胶体勃姆石(AlOOH)棒(rod)用作芯来制备具有二氧化硅壳的棒状物。Makarova，OlgaV.等在"AdsorptionandEncapsulationofFluorescentProbesinNanoparticles，J尸/z;as.CTzem,5，迎9080-9084,1999"中报道了将荧光分子包封在二氧化硅"纳米气泡(nanobubble)"中的方法。Bugnon,Philippe(Bugnon，Philippe,Surfacetreatmentofpigments.Treatmentwithinorganicmaterials,尸ragrew/"(9rgam'cCoa/iwgs39-43,1996)丰艮道了用无机材料处理颜料的新方法。Mikrajuddin等(Mikrajuddin,"a/.,Stablephotoluminescenceofzincoxidequantumdotsinsilicananoparticlesmatrixpreparedbythecombinedsol-gelandspraydryingmethod,/owma/o/^^//ed尸/y^'",§2:11，2001)报道了具有优于ZnO胶体的改善的光致发光稳定性的ZnO/Si02纳米复合物。Villalobos，Guillermo,R.等在"ProtectiveSilicaCoatingsonZinc-Sulfide-BasedPhosphorParticles,J!4m.Ceram.Soc.,&(8):2128-2130,2002"中描述了釆用喷雾千燥法将15nm厚的Si02连续涂层施用在ZnS:Ag磷光体颗粒上。Iskandar等已报道了通过气溶胶喷雾法制备微胶囊化粉末的方法。所述粉末是通过将两种类型的溶胶或溶胶-水混合物前体溶液混合而制得的(Iskandar,Ferry等，Preparationofmicroencapsulatedpowdersbyanaerosolspraymethodandtheiropticalproperties,yUva"ce<i尸owcferTec/mo/.14(3):349-367,2003)。Iskandar等(Controlofthemorphologyofna画tructuredparticlespreparedbythespraydryingofananoparticlesol.JColloidInterfaceSci.,265(2):296-303,2003)另外还描述了对由二氧化硅纳米颗粒溶胶的喷雾干燥制得的颗粒形态产生影响的参数。采用逐层(layerbylayer)技术涂布二氧化硅的方法在Dim,Huijuan等的"Layer勿-LayerSelf-AssemblyofMultilayerZirconiaNanoparticlesonSilicaSpheresforHPLCPackings,爿wa/,Ozew.，2^:5016-5023，2004";Yuan,Junjie等的"OrganicPigmentParticlesCoatedwithColloidalNano-SilicaParticlesviaLayer-by-LayerAssembly,C/zem.Afa&r"U(4):3587-3594，2005"和Chung，Chau誦Chyun等的"AqueousSynthesisofY202S:Eu/SilicaCore-ShellParticles,乂^w.Ceraw.5bc,巡(5):1341-1344，2005"中己有所描述。在Jean,Jau画Ho等的"Y202S:EuRedPhosphorPowdersCoatedwithSilica"Jm.Ceram.Soc.,§1(8):1928-1934，2000"中描述了采用溶胶-凝胶法和异相凝聚技术以二氧化硅涂布的Y202:Eii红磷粉末。P.等(^Vilhelm，P.,etal,On-linetrackingofthecoatingofnanoscaledsilicawithtitaniananoparticlesvia^-potentialmeasurements,JournalofColloidandInterfaceScience,293:88-92,2006)报道了通过异相凝聚直接以二氧化钛纳米颗粒涂布的纳米尺寸的球状颗粒。在Merikhi，J.等的"AdhesionofColloidalSi02ParticlesonZnS-TypePhosphorSurfaces,Jcwr"a/q/"Co//oz,<i/w/e一ceiSWe"ce，228:121-126，2000"中已研究了胶状二氧化硅颗粒与ZnS型磷光体表面的相互作用。在Wang,Hongzhi等的"EffectofPoiyelectrolyteDispersantsonthePreparationofSilica-CoatedZincOxideParticlesinAqueousMedia,/j肌Ceraw.Soc.,M(8):1937-1940，2002";美国专利第2,885,366号；美国专利第3,826,670号中已描述了利用硅酸钠得到颗粒上的Si02涂层。在IlerRalphK.的"TheChemistryofSilica,Wiley-Intersciencepublication,1979，第510-533页"中描述了硅胶的来源和控制凝胶特性的因素。美国专利第6,303，2卯号描述了以通过含水胶体的溶胶-凝胶法制得的多孔玻璃状基质将生物材料胶囊化的方法。该方法包括通过控制凝胶特性将生物材料俘获在二氧化硅笼态物中。JP02-002867和JP02-251240公开了主要由二氧化硅制成的球状颗粒，所述颗粒通过二氧化硅和诸如二苯甲酮衍生物或二苯甲酰甲烷衍生物等紫外线滤光剂的共沉淀在油包水乳液中制备。美国专利第6875264号公开了一种多层效果颜料，所述多层效果颜料包括透明基板、基板上的高折射率材料层以及在第一层上交替存在的低折射率材料层和高折射率材料层。所述高折射率材料可以是二氧化钛，所述低折射率材料可以是二氧化硅。美国专利第6090399号公开了一种控释组合物，所述组合物包含混合在具有多孔基质的金属氧化物玻璃内的一种或一种以上的生物活性化合物。美国专利第7,001,592号和美国专利第7,037,513号公开了一种局部施用的组合物(例如洗浴用品)，其中该添加剂包含以溶胶-凝胶胶囊化的活性剂，所述活性剂可以是防晒剂，也可以是非防晒剂。美国专利第7,052,913号公开了一种用于将反应中心胶囊化的生物相容性基质(例如溶胶-凝胶)，可将该反应中心施用于受试者，从而将前药转化为生物活性剂。美国专利第6,303,149号、第6,238,650号、第6,468,509号、第6,436,375号、US2005037087、US2002064541和国际公开WO00/09652、WO00/72806、WOOi/80823、WO03/03497、WO03/039510、WO00/71084、WO05/009604和WO04/81222公开了溶胶-凝胶微胶囊及其制备方法。欧洲专利EP0934773和美国专利第6,337，089号教导了包含芯材和由有机聚硅氧垸制成的胶囊壁的微胶囊及其制造方法。欧洲专利EP0941761和美国专利第6,251,313号也教导了具有有机聚硅氧烷壳壁的微胶囊的制备方法。美国专利第4,931,362号描述了形成微胶囊或微基质体的方法，所述微胶囊或微基质体在内部具有包含与水不互溶的活性成分的与水不互溶的液体相。可用来保护敏感成分的另一种方法是掺杂在溶胶-凝胶基质内。在该方法中，制备块状物、颗粒或其他形式(例如薄膜)，并将活性成分固定化在溶胶-凝胶基质的孔隙内。所述溶胶-凝胶基质掺杂有少量的活性成分。在W098/31333、美国专利第6，495,352号和美国专利第5292801号中使用了该方法。现有技术的参考文献都没有教导或公开以金属氧化物层涂布固体非水溶性颗粒物质的方法，其中所述属氧化物层能够在所述颗粒物质表面上形成并生长成粗糙的致密层。因此，普遍认为需要一种以金属氧化物涂布非水溶性颗粒物质的新方法，其能使金属氧化物层在所述非水溶性颗粒物质上生长到需要的厚度，该方法将是非常有利的。另外还需要特别是皮肤病学或农业使用的组合物，所述组合物的特征在于能将活性剂与周围环境隔离(通过减少其透过金属氧化物涂层的浸滤)，因而降低与活性剂有关的副作用和毒性，但能有效控制所述活性剂向待治疗部位的释放。
发明内容本发明基于在固体非水溶性颗粒物质上得到厚而致密的金属氧化物涂层的方法的发现。通过该新方法形成金属氧化物层的过程是不可逆的，即该金属氧化物层在水中不会消蚀或因分散而崩解。所述新方法包括以第一阳离子添加剂在水性介质中处理固体非水溶性颗粒物质，从而得到正；电位的颗粒物质；通过金属氧化物盐的沉淀涂布该颗粒物质；使所述涂层老化。所述涂布和老化步骤可以重复一次到数次，优选为两到三次，最优选为多于两次。所述方法可以包括将在下文中详细描述的附加步骤，例如为了调节金属氧化物层的表面电荷以使其对以上述相同的方式用另外的金属氧化物层进一步涂布具有反应性，而以阳离子添加剂处理所形成的该涂层从而得到该涂层的正；电位的步骤；分离经涂布的颗粒物质的步骤；以及可选择地对得到的经涂布的颗粒物质进行洗涤并将其再次分散在水性介质中的步骤。新的制备方法使厚的一层或多层的金属氧化物涂层能在颗粒物质上形成并生长。在活性成分能透过金属氧化物层逐渐被释放因而应当与其周围环境隔离的情况下，所述制备方法对某些用途特别有利。示范性的用途是皮肤病或化妆品用途，以及在家用农药、园艺用农药或农业用农药方面的用途。本发明进一步基于这样的发现可以用金属氧化物层涂布诸如药物、化妆品或农用化学品等非水溶性颗粒物质，从而提供可阻止活性剂从中释放的屏障，因而以可控的方式将活性剂递送到待治疗的表面。优选的是，涂布的目的在于获得与未经涂布的活性剂组合物相比基本相同或较好的活性剂治疗效果和降低的副作用。本发明的一个方面是提供一种以金属氧化物涂布固体非水溶性颗粒物质的方法，所述方法包括(a)使所述固体非水溶性颗粒物质与阳离子添加剂在水性介质中接触，从而得到带有正S电位的所述颗粒物质的分散体；(b)通过金属氧化物盐在所述非水溶性颗粒物质表面上的沉淀来涂布所述颗粒物质，在所述颗粒物质上形成金属氧化物层；和(C)使所述涂层老化。本发明的另一方面是提供以本发明所述的方法制得的经涂布的颗粒物质。-本发明的再一个方面是提供一种局部施用的药物组合物、化妆品组合物或药用化妆品组合物，所述组合物包含载体；和多个颗粒，所述颗粒均包含涂布有金属氧化物层的固体非水溶性皮肤病用活性剂。本发明的再一个方面是提供一种局部施用的组合物，所述组合物包含-多个颗粒，所述颗粒均包含涂布有金属氧化物层的固体非水溶性皮肤病用活性剂；和-载体；所述组合物与对照组合物相比具有降低的副作用和至少基本相同的治疗效果；所述组合物和对照组合物的区别在于后者中的活性剂未经涂布。本发明的另一方面是提供一种治疗受试者的表面病症的方法，所述方法包括将本发明所述的药物组合物、化妆品组合物或药用化妆品组合物局部施用在所述表面上。本发明的另一个方面是提供一种治疗受试者的表面病症的方法，所述方法包括将通过本发明所述的方法制得的包含经涂布的颗粒物质的组合物局部施用在所述表面上。本发明的另一个方面是提供经涂布的颗粒物质在制备用于局部施用在皮肤或黏膜上的药物方面的用途，所述颗粒物质是涂布有金属氧化物层的固体非水溶性局部皮肤病用活性剂。本发明的另一个方面是提供根据本发明的方法制备的经涂布的颗粒物质在制备用于局部施用在皮肤或黏膜上的药物方面的用途，所述颗粒物质是局部皮肤病用活性剂。本发明的另一方面是提供包含农药的虫害防治用组合物，所述农药是涂布有金属氧化物层的固体非水溶性颗粒物质。本发明的再一个方面是提供包含由本发明所述方法得到的经涂布的颗粒物质的虫害防治用组合物，所述颗粒物质是农药。图1是实施例1的过氧化苯甲酰在以二氧化硅涂布之前(a)和涂布之后(b)的原子力显微镜照片。图2是实施例5的联苯菊酯在以二氧化硅涂布之前(a和c)和涂布之后(b和d)的高分辨率扫描电子显微镜照片。图3是实施例4的溴苯偶酰在以二氧化硅涂布之前(a)和涂布之后(b)的透射电子显微镜照片。具体实施例方式本发明涉及以金属氧化物涂布固体非水溶性颗粒物质的方法，所述方法包括(a)使所述固体非水溶性颗粒物质与阳离子添加剂在水性介质中接触，从而得到带有正S电位的所述颗粒物质的分散体；(b)通过金属氧化物盐在所述固体非水溶性颗粒物质的表面上的沉淀来涂布所述颗粒物质，在所述颗粒物质上形成金属氧化物层；和(c)使所述涂层老化。此处所用的术语"固体非水溶性颗粒物质"指室温(2(TC)时在水中的溶解度小于1%w/w，通常小于0.5%w/w，有时小于0.1%w/w的固体材料。所述"固体非水溶性颗粒物质"构成了由所述方法得到的颗粒的"芯"。固体非水溶性颗粒物质优选以能悬浮在水中的细分态存在，例如其D9Q(参见下述定义)优选在0.3微米50微米范围内的微细粉末形式。这样的颗粒物质在表面活性剂的协助下易于通过搅拌而悬浮在水性介质中，或无需表面活性剂的协助即可容易地通过搅拌而悬浮在水性介质中。本发明中术语"固体非水溶性颗粒物质"和"颗粒物质"将交替使用。所述方法的步骤(a)可进一步包括例如通过研磨将颗粒物质的粒径减小为所需的粒径。芯(即固体非水溶性颗粒物质)可以是任何形状，例如棒状、板状、椭圆形、立方体形或球形。此处将涉及的颗粒的大小指D9Q，D9o是指90%的颗粒具有等于或小于所述尺寸的尺寸(以体积来计)。因而，例如，对于据称直径为10微米的球形颗粒而言，这意味着颗粒的D9。为IO微米。可以通过激光衍射测量D90。对于非球形的颗粒而言，D90指多个颗粒的直径平均值。在芯是球形的情况下，平均直径可在0.3微米90微米范围内，优选为0.3微米50微米，更优选为1微米50微米，甚至更优选为5微米30微米。对大致呈立方体形状的芯或具有类似于立方体的形状的芯而言，边长的平均尺寸可在0.3微米80微米范围内，优选为0.3微米40微米，更优选为0.8微米40微米，甚至更优选为4微米15微米。对棒状、椭圆体状和板状的芯而言，最大尺寸(最长轴的尺寸)通常在10微米100微米范围内，优选为15微米50微米；最小尺寸通常在0.5微米20微米范围内，更优选为2微米10微米。除非特别指出，此处所用的术语"颗粒"指涂布有金属氧化物的颗粒物质。应当意识到，以所述方法获得的某些颗粒有时会由固体非水溶性颗粒物质的两个或两个以上的原始颗粒构成，因此有时会包含通过金属氧化物区彼此分离的多个芯。芯可以是有机或无机材料。所述芯优选由除了金属氧化物之外的材料组成。基于颗粒的总重量，固体非水溶性颗粒物质(芯材)的重量可在97Xw/w50Xw/w范围内。芯材可以是晶态、无定形态或其组合。芯材可以是化妆品活性剂、药物活性剂或农用化学品活性剂。所述方法优选包括对经涂布的颗粒物质进行一个或多个的金属氧化物盐沉淀步骤，然后进行老化处理。为了得到更坚固的涂层，可选择性地对由上述方法(在步骤(C)之后)得到的颗粒进行使更多的金属氧化物沉淀在最初形成的金属氧化物层上的进一步加工步骤。这样的进一步加工还可包括与步骤(C)类似的老化步骤。此外，所述额外加工的沉淀步骤还可包括与上述步骤(a)类似的步骤，其中通过阳离子添加剂的添加在涂层(即金属氧化物涂层)上形成正S电位，所添加的阳离子添加剂可以与所述步骤(a)中使用的阳离子添加剂相同或不同。进一步加工步骤可重复一次、两次、三次或更多次。根据本发明的一个优选实施方式，步骤(c)进一步包括在老化后将经涂布的颗粒物质从用于分散的所述水性介质中分离出来，必要时对得到的经涂布的颗粒物质进行冲洗并将其再次分散在水性介质中。而且根据本发明的一个优选实施方式，步骤(c)进一步包括将经涂布的颗粒物质再次分散在水性介质中后，添加第二阳离子添加剂从而得到所述涂层的正；电位。作为选择，所述进一步加工步骤可不添加阳离子添加剂而进行。在这种情况下，所述方法优选包括(a)使固体非水溶性颗粒物质与第一阳离子添加剂在水性介质中接触，从而得到带正；电位的所述颗粒物质的分散体；(b)通过金属氧化物盐在固体非水溶性颗粒物质表面上的沉淀来涂布所述颗粒物质，在颗粒物质上形成金属氧化物层；(c)使所述涂层老化从而得到经第一次涂布的颗粒物质；(d)通过金属氧化物盐在经第一次涂布的颗粒物质表面上的沉淀来涂布所述颗粒物质，在颗粒物质上形成金属氧化物层；和(e)使所述涂层老化从而得到经第二次涂布的颗粒物质；所述方法可进一步包括(f)通过金属氧化物盐在经第二次涂布的颗粒物质表面上的沉淀来涂布所述颗粒物质，在颗粒物质上形成金属氧化物层；和(g)使所述涂层老化从而得到经第三次涂布的颗粒物质。在进一步加工步骤中不添加阳离子添加剂时，步骤(a)中的正；电位优选为小于+150mV，更优选在+60mV+130mV的范围内。老化后经涂布的颗粒物质的；电位可在0mV-60mV范围内。为了确保更多的金属氧化物层在进一步加工步骤中通过静电相互作用沉积，也为了控制金属氧化物(即二氧化硅)层的厚度，优选使用第二阳离子添加剂。根据本发明的一个优选实施方式，所述方法包括-(a)使固体非水溶性颗粒物质与第一阳离子添加剂在水性介质中接触，从而得到带正；电位的所述颗粒物质的分散体；(b)通过金属氧化物盐在固体非水溶性颗粒物质表面上的沉淀来涂布所述颗粒物质，在颗粒物质上形成金属氧化物层；(c)使所述涂层老化从而得到经第一次涂布的颗粒物质；(d)使经第一次涂布的颗粒物质与第二阳离子添加剂在水性介质中接触，从而得到带正；电位的所述经第一次涂布的颗粒物质的分散体，并通过步骤(b)和(c)进一步加工所述分散体从而得到进一步加工的、经涂布的颗粒物质；所述方法可进一步包括通过另一个步骤(d)对在(d)中得到的经涂布的颗粒物质进行加工。优选的是，使所述经涂布的颗粒物质与第二阳离子添加剂混合，最优选的是，所述混合在剧烈搅拌下进行(例如，搅拌速度大于1000rpm)。所述方法的步骤(a)中所用的第一阳离子添加剂有双重效果如下所述，可增加颗粒物质的；电位；还可作为润湿剂，因而使颗粒物质得以分散为不连续的芯颗粒，其中每个芯颗粒都单独悬浮在水性介质中。重要的是，颗粒物质的表面应具有可与金属氧化物层键合的反应性或使其易于与金属氧化物层键合。步骤(a)的目的是使用阳离子添加剂来调整颗粒物质的；电位，使其具有可与金属氧化物层连接的反应性。为了制备颗粒的芯材，应当以第一阳离子添加剂适当地涂布颗粒物质，从而使颗粒物质能连接到沉淀的金属氧化物盐上。使颗粒物质与第一阳离子添加剂接触，例如通过将其与阳离子表面活性剂或阳离子聚合物的溶液混合。阳离子表面活性剂可特别有效地吸附在颗粒物质的表面，并且需要使用足量的阳离子表面活性剂以提供颗粒物质的正；电位(优选在高于0mV和最高+150mV的范围内，更优选为+60mV+130mV)。优选的是单层的阳离子添加剂，但涂层无需连续。有至少数点阳离子添加剂就足够了。这些点就会作为连接金属氧化物层用的锚。优选的是这些锚点在芯表面上有相当均匀的分布，从而使得，随着金属氧化物层的累积，该金属氧化物层会凌驾在芯上并与该芯牢固地连接。优选的是所述方法包括将步骤(d)再重复一次或两次，最优选再重复一次。根据一个优选实施方式，所述第一阳离子添加剂和所述第二阳离子添加剂是相同的。根据另一个优选实施方式，所述第一阳离子添加剂和所述第二阳离子添加剂是不同的。最优选的是，第一阳离子添加剂是表面活性剂，第二阳离子添加剂是阳离子聚合物。根据本发明的一个优选实施方式，步骤(c)进一步包括在老化后将经涂布的颗粒物质从用于分散的水性介质中分离出来，必要时对得到的经涂布的活性成分进行冲洗并将其再次分散在水性介质中。经涂布的颗粒物质的分离优选以诸如离心过滤、透析等方法或通过水性介质的蒸发来进行。进一步根据本发明的一个优选实施方式，步骤(b)包括在能使金属氧化物盐沉淀在颗粒物质表面的条件下使在(a)中得到的所述分散体与所述金属氧化物盐接触，得到颗粒物质上的涂层。另外根据本发明的一个优选实施方式，步骤(b)包括添加金属氧化物盐从而得到pH711的pH值;并进行酸化从而得到PH13的pH值(更优选为约2的pH)。更优选的是步骤(b)包括添加金属氧化物盐从而达到pH810的pH值；并进行酸化从而得到pH13的pH值(更优选为约2的pH)。当颗粒物质是酸性化合物时，优选的是添加金属氧化物盐从而达到pH78的pH值；并进行酸化从而得到pH13的pH值。步骤(b)优选进一步包括在添加金属氧化物盐之前将在(a)中得到的分散体的pH值调节为5.58，更优选的是在添加金属氧化物盐之前将在(a)中得到的分散体的pH值调节为78。将分散体的pH值调节到5.58的目的是形成将与带正电荷的颗粒物质表面键合的带负电荷的金属氧化物种类，从而使金属氧化物层能连接在颗粒物质表面上。此外，在该pH范围，有利于在减少较小的颗粒的情况下生长较大的不连续的金属氧化物颗粒，从而在颗粒物质的表面形成致密的金属氧化物层。根据本发明的一个优选实施方式，步骤(b)再重复至少13次(即一次、两次或三次或三次以上)。最优选的是步骤(b)再重复一次。根据本发明的一个优选实施方式，步骤(a)中的正；电位小于+150mV(+150mv或+150mv以下，即高于0且最高为+150mV)，更优选为+60mV+130mV。根据本发明的一个优选实施方式，步骤(d)中的正C电位小于+150mV(+150mv或+150mv以下，即高于0且最高为+150mV)，更优选为+5mV+130mV,最优选为+10mV+100mV。步骤(c)中的老化是获得强化且致密的金属氧化物层的关键所在。根据本发明的一个优选实施方式，步骤(c)包括将pH值升高至6.59.5，优选为7.58.5，并例如通过搅拌将悬浮液(分散体)在该pH范围内混合至少12小时。优选搅拌12小时72小时，更优选搅拌至少20小时(例如20小时72小时)，甚至更优选搅拌36小时72小时，最优选搅拌40小时50小时。所述搅拌优选为温和搅拌，优选为200rpm500rpm。老化完成的标志是反复增加稀释剂时；电位测定值保持不变。此外，老化完成后过滤将容易进行(由于形成了硬的金属氧化物层)并且所得的滤饼易于再次分散在水性介质中从而形成颗粒的分散体。不受理论束缚，据信在上述6.59.5的pH范围(优选为pH7.58.5)内，有利于在减少较小的颗粒的情况下生长较大的、形成于金属氧化物沉淀过程中的金属氧化物颗粒(即，在所形成的金属氧化物层内的金属氧化物纳米颗粒)(0*a/"—m'"gmec/z麵'—。步骤(c)中的老化的目的是获得强化的致密的金属氧化物层，从而使金属氧化物层在芯材上生长。如果不进行老化步骤，则会得到薄而软的金属氧化物层，这是由于金属氧化物盐在沉淀时形成金属氧化物的凝胶层，所述凝胶层会在洗涤时或因机械搅拌而崩解或消蚀。为了使金属氧化物层能够通过以另外的金属氧化物层(单层或多层)进一步涂布而进一步生长，老化步骤是必要的。老化可以在4。C90。C的温度进行，优选在15。C60。C，最优选的是在20。C4(TC的温度进行老化。因此，涂布和老化的重复步骤还使更厚更强的金属氧化层得以生长。此处所用的术语"金属氧化物层"包含单一加工步骤的产物以及下述过程的产物如上所述通过必要时的进一步加工步骤将最初的经涂布的颗粒进一步加工而得到的产物。步骤(a)中的正；电位优选小于+150mV，；电位更优选在+60mV+130mV范围内。步骤(d)中的；电位优选小于+150mV，更优选在+5mV十130mV范围内，最优选为+10mV+100mV。这也是必要时进行的进一步加工步骤中的优选C电位。非水溶性颗粒物质是药物活性成分、化妆品活性成分或农用化学品活性成分。非水溶性颗粒物质优选为皮肤病用活性剂。所述皮肤病用活性剂优选选自抗真菌剂、抗菌剂(antibactorialagent)、消炎剂、止痒剂、抗银屑病剂和抗痤疮剂。所述皮肤病用药剂也可以是任何上述药剂的组合。所述抗菌剂可以是抑菌药或杀菌药。所述皮肤病用活性剂可以是例如酮康唑等抗真菌剂；诸如甲硝唑或红霉素等抑菌药；诸如杆菌肽等杀菌药；诸如莫米松糠酸酯、醋丙甲泼尼龙、泼尼卡酯、曲安奈德、醋酸氟轻松、去羟米松、bethasone戊酸酯或莫米松糠酸酯等皮质类固醇类；诸如盐酸多塞平等止痒剂；以及诸如过氧化苯甲酰、壬二酸、如维A衍生物(视黄酸)或阿达帕林等类视色素等抗痤疮剂。所述抗痤疮剂更优选选自过氧化苯甲酰、类视色素及其混合物。所述抗痤疮剂最优选为过氧化苯甲酰。根据本发明的另一个优选实施方式，所述颗粒物质是农药。所述农药可以是例如除草剂、杀虫剂、杀真菌剂及其混合物。所述除草剂可以选自硫代氨基甲酸酯除草剂、卤代乙酰苯胺除草剂、硝基苯胺除草剂及其混合物。所述杀虫剂可以是例如有机磷杀虫剂、拟除虫菊酯杀虫剂、新烟碱类杀虫剂及其混合物。所述农药可以是例如，诸如丁草特、草灭特、禾草特或灭草猛等硫代氨基甲酸酯除草剂；诸如乙草胺、异丙甲草胺、甲草胺、丁草胺或丙草胺等卤代乙酰苯胺除草剂；诸如氟乐灵等硝基苯胺除草剂；诸如对硫磷、马拉硫磷或地虫硫磷等有机磷杀虫剂；诸如联苯菊酯、氯菊酯、高效氟氯氰菊酯、溴氰菊酯、四溴菊酯、氯氰菊酯或七氟菊酯等拟除虫菊酯杀虫剂；诸如涕灭威等氨基甲酸酯杀虫剂；诸如吡虫啉或噻虫嗪等新烟碱类杀虫剂；和诸如嘧菌酯、醚菌酯、氟环唑、克菌丹、灭菌丹、代森锰锌、多菌灵、百菌清、苯锈啶或戊唑醇等杀真菌剂。所述金属氧化物优选选自二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锆、ZnO及其混合物。最优选的金属氧化物是二氧化硅。所述金属氧化物盐优选是碱金属氧化物盐。根据本发明的一个优选实施方式，金属氧化物盐选自硅酸钠、硅酸钾、铝酸钠、铝酸钾、钛酸钠、钛酸钾、锆酸钠、锆酸钾及其混合物。最优选的金属氧化物盐是硅酸盐。根据本发明的另一个优选实施方式，所述阳离子添加剂(即，第一和/或第二阳离子添加剂)选自阳离子表面活性剂、阳离子聚合物及其混合物。最优选的是，第一阳离子添加剂为阳离子表面活性剂，第二阳离子添加剂为阳离子聚合物。所述第一阳离子添加剂优选为阳离子表面活性剂。所述阳离子表面活性剂优选选自单烷基季铵盐类、二烷基季铵盐类及其混合物。单烷基季铵盐优选选自苄索氯铵、苯扎氯铵、十六垸基三甲基氯化铵(CTAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、月桂基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十六烷基氯化吡啶盐及其混合物。最优选的单烷基季铵盐是十六烷基三甲基氯化铵。二烷基季铵盐化合物优选为双(十八垸基)二甲基氯化铵。可用的附加阳离子表面活性剂在JohnA.Wenninger等编辑、"Thecosmetic,Toiletry禾口FragnanceAssociation"出版的/"fer"a"owa/Co柳e"cD/c"'owa/-yiiTa"必ooA(第_A版，2000，第二巻,第1140-1147页)中进行了描述，在此通过参考引入其全部内容。第一阳离子添加剂与非水溶性颗粒物质的重量比优选为1:10001:10，更优选为1:2001:50，最优选为约1:100。所述第二阳离子添加剂可以是阳离子聚合物、阳离子表面活性剂或其混合物。所述阳离子表面活性剂可以如上所述。根据本发明的一个优选实施方式，第二阳离子添加剂是阳离子聚合物。所述第二阳离子添加剂与所述经第一次涂布的颗粒物质的重量比优选为1:10001:10，更优选为1:2001:50，最优选为约1:100。所述第二阳离子添加剂与所述经进一步加工涂布的颗粒物质(例如，经第二次涂布的颗粒物质)的重量比优选为1:10001:10，更优选为1:2001:50，最优选为约1:100。所述阳离子聚合物(作为第一阳离子添加剂或第二阳离子添加剂)优选选自聚(乙烯亚胺)(PEI)、聚(二甲基二烯丙基氯化铵)(PDAC)、聚(丙烯酰胺-共聚-二烯丙基-二甲基氯化铵)(聚季铵盐-7(polyquatemium-7))、聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)、壳聚糖、聚赖氨酸及其混合物。根据本发明的另一个优选实施方式，所述第二阳离子添加剂选自胶体氧化铝、胶体二氧化钸(Ce02)、涂布有胶体氧化铝的二氧化硅(例如LudoxCL，Sigma-Aldrich)及其混合物。所述第二阳离子添加剂可以是如上所述的带有正电荷的胶体金属氧化物(例如，胶体氧化铝、胶体二氧化铈(Ce(D2)、涂布有胶体氧化铝的二氧化硅或其混合物)。根据本发明的另一个优选实施方式，所述方法进一步包括将得到的经涂布的颗粒物质干燥。根据本发明的另外一个优选实施方式，所述干燥通过选自喷雾干燥、冻干法、烘箱干燥、真空干燥和流化床的方法进行。此外，根据本发明的一个优选实施方式，所述方法进一步包括对经涂布的颗粒物质的表面进行化学修饰。所述表面化学修饰优选包括以有机基团(优选为疏水性基团)修饰金属氧化物表面。所述方法优选包括使疏水性基团连接在金属氧化物层的表面。所述疏水性基团可以是例如垸基硅垸、二垸基硅烷、三烷基硅烷(所述烷基可进一步被一个以上的氟原子取代)、芳基硅烷(例如苄基硅垸或苯基硅烷)、二芳基硅烷或三芳基硅烷。而且，根据本发明的一个优选实施方式，所述化学表面修饰包括使金属氧化物层表面上的硅烷醇基团与前体反应，所述前体选自诸如三甲基氯硅烷等单卤化三烷基硅垸；诸如二氯二甲基硅烷等二卤化二烷基硅烷；诸如三氯甲基硅烷等三卤化烷基硅垸；诸如甲氧基三甲基硅垸等单烷氧基三烷基硅垸；诸如二甲氧基二甲基硅垸等二垸氧基二垸基硅烷；诸如三甲氧基甲基硅垸等三烷氧基烷基硅烷；诸如苯基三氯硅烷等芳基三卤化硅垸；诸如二苯基二氯硅垸等二芳基二卤化硅烷；诸如三苯基氯硅烷等三芳基卤化硅烷；诸如苯基三甲氧基硅烷等芳基三甲氧基硅垸；诸如二苯基二甲氧基硅烷等二芳基二垸氧基硅垸；诸如三苯基甲氧基硅垸等三芳基烷氧基硅垸；及其混合物。所述烷基优选包含118个碳原子，更优选包含16个碳原子。所述烷基最优选为甲基。所述烷基可被一个以上的氟原子取代。所述垸氧基优选包含16个碳原子，最优选包含12个碳原子。所述卤素基团可以是例如氯、溴、碘或氟。最优选的卤素基团是氯和溴。所述芳基优选为苯基或苄基。所述前体与金属氧化物层表面上的硅烷醇基团反应从而形成硅氧烷键。疏水性基团与金属氧化物层表面的连接可以通过使干燥的经涂布的颗粒物质与上述前体反应而进行。将疏水性基团连接在金属上的过程可以如下进行将经涂布的颗粒物质的干燥粉末悬浮在诸如甲苯等有机溶剂中。将诸如二甲基二氯硅烷等来自上述列表的前体(疏水化试剂)添加到有机相(混合物)中，必要时可以有诸如三烷基胺或三乙醇胺等卤素清除剂的存在。将有机混合物回流至少约24小时，从而通过疏水性基团与金属氧化物层表面上的硅烷醇基团的连接实现疏水性基团对金属氧化物层的覆盖。所述颗粒物质优选为如上所述的农药，所述金属氧化物是二氧化硅，所述金属氧化物表面采用如上所述的前体进行修饰，所述前体优选为二烷基二卤化硅烷，最优选为二甲基二氯硅垸。最优选的杀虫剂(新烟碱杀虫剂)是吡虫啉或噻虫嗪。根据本发明的另一优选实施方式，所得的金属氧化物涂层的宽度(厚度)为0.3微米以上，优选为0.3微米10微米。所述金属氧化物层的宽度可以通过例如透射电子显微镜或共焦显微镜来确定，以使颗粒的圆形横截面区域中的最小宽度为至少0.3微米(所述宽度确定为颗粒表面(即金属氧化物表面)到芯-金属氧化物界面的最小距离)。如上所述，步骤(d)可以再重复一次以上。因而，例如在该方法中的步骤(d)再重复一次的情况下，所述方法优选包括(a)使固体非水溶性颗粒物质与第一阳离子添加剂在水性介质中接触，从而得到带正；电位的所述颗粒物质的分散体；(b)通过金属氧化物盐在固体非水溶性颗粒物质表面上的沉淀来涂布所述颗粒物质，在颗粒物质上形成金属氧化物层；(C)使所述涂层老化从而得到经第一次涂布的颗粒物质；(d)使经第一次涂布的颗粒物质与第二阳离子添加剂在水性介质中接触，从而得到带正匸电位的所述经第一次涂布的颗粒物质的分散体；(e)通过金属氧化物盐在经第一次涂布的颗粒物质表面上的沉淀来涂布所述颗粒物质，在该颗粒物质上形成金属氧化物层；(f)使所述涂层老化从而得到经第二次涂布的颗粒物质；(g)通过金属氧化物盐在经第二次涂布的颗粒物质表面上的沉淀来涂布该固体非水溶性颗粒物质，在该颗粒物质上形成金属氧化物层；和(h)使所述涂层老化从而得到经第三次涂布的颗粒物质。根据一个优选实施方式，本发明的方法包括(a)使固体非水溶性颗粒物质与第一阳离子添加剂在水性介质中接触，从而得到带正；电位的所述颗粒物质的分散体；(b)通过金属氧化物盐在固体非水溶性颗粒物质表面上的沉淀来涂布所述颗粒物质，在该颗粒物质上形成金属氧化物层；而且，所述涂布优选包括添加金属氧化物盐以使pH值达到711;并酸化以得到13的pH值，将所述涂布再重复一次。(c)将经涂布的颗粒物质从水性分散介质中分离出来，冲洗并将得到的经涂布的活性成分再次分散在水性介质中。(d)使所述涂层老化从而得到经第一次涂布的颗粒物质；(e)使经第一次涂布的颗粒物质与第二阳离子添加剂在水性介质中接触，从而得到带正C电位的所述经第一次涂布的颗粒物质的分散体，并进一步通过步骤(b)(d)加工所述分散体从而得到进一步加工的、经涂布的颗粒物质。步骤(b)(d)优选再进一步进行一次或两次，更优选再进行两次(即步骤(b)(d)—共进行三次)。步骤(b)更优选包括添加金属氧化物盐以使pH值达到810;并酸化以得到l3的pH值，将所述涂布再重复一次。对于某些活性剂如酸性化合物而言，优选的是添加金属氧化物盐以使pH值达到78;并酸化以得到13的pH值，将所述涂布再重复一次。步骤(b)可进一步包括在涂布前将(a)中所得的分散体的pH调节为5.58。本发明另外涉及通过本发明所述的方法得到的经涂布的颗粒物质。根据本发明的一个优选实施方式，所述颗粒(经涂布的颗粒物质)的直径为0.5微米100微米。颗粒的直径更优选为1微米50微米，最优选为5微米30微米。所述颗粒可用于化妆品或药物应用。所述颗粒也可用于农业或聚合物工业。所述颗粒可用于应将活性成分与周围环境暂时或永久分离的各种应用。应当意识到，本发明的颗粒由金属氧化物层和芯材(即非水溶性颗粒物质)的明显区域组成。优选的是，所述颗粒的特征在于芯材基本不含所述金属氧化物，且进一步在于所述金属氧化物层基本不含所述芯材，例如，作为所述非水溶性颗粒物质的颗粒分散体(在低于0.1微米的纳米范围内)时，或是作为所述非水溶性颗粒物质的分子分散体时。因而，根据本发明的一个优选实施方式，金属氧化物层基本不含芯材(作为分子时或者作为纳米颗粒时的芯材)。本文中的术语"基本不含"表示芯材的分子浓度或芯材的纳米颗粒浓度与金属氧化物相比可忽略不计。同样，术语"芯材基本不含金属氧化物"是指该芯中的金属氧化物的浓度与芯材相比可忽略不计。本发明进一步涉及用于局部施用的药物组合物、化妆品组合物或药用化妆品组合物，所述组合物包含载体；以及多个颗粒，所述颗粒均包含涂布有金属氧化物层的固体非水溶性皮肤病用活性剂。所述载体可以是化妆品用或药用可接受的载体。优选将所述经涂布的皮肤病用活性剂分散在所述载体中。所述经涂布的皮肤病用活性剂可以容易地分散或悬浮在载体或稀释剂中。利用任何合适的混合器或载体进行简单混合就足以得到有效的分散体。如果必要，可以施加较高的剪切力以促进经涂布的颗粒在载体中的快速有效的混合。所述颗粒优选为在分散于载体时呈非浸出性(non-leaching)，最优选为在水性载体中呈非浸出性。术语"非浸出性"是指室温(20'C)下温和搅拌1小时或温和搅拌直至得到稳定态的浓度时，颗粒物质(活性剂)从颗粒浸出到水性载体中的量小于1重量％(该数值指的是活性剂在水性载体中的浓度)，优选为小于0.5重量％，最优选为小于0.1重量％。最优选的是，该浸出所指的水性载体是水。本发明的金属氧化物涂层非常有利，因为它能将所述固体非水溶性颗粒物质与其周围介质隔离，还能在施用到待处理的表面时释放所述颗粒物质。所述药物活性剂优选选自抗真菌剂、抗菌剂、消炎剂、止痒剂、抗银屑病剂、抗痤疮剂及其混合物。所述抗痤疮剂优选选自过氧化苯甲酰、类视色素及其混合物。所述类视色素优选为视黄酸或阿达帕林。所述抗痤疮剂最优选为过氧化苯甲酰。过氧化苯甲酰(BPO)是特别优选以金属氧化物涂布的化合物。BPO涂布的目的是可提供至少一种下述益处a)可降低BPO晶体的皮肤刺激性，b)可显著降低局部制剂中的BPO引起的副作用，c)可在不使用表面活性剂的情况下增加BPO晶体在水性溶液中的分散性，d)可避免BPO晶体与皮肤的直接接触，e)可防止磨碎后的BPO的额外的晶体生长过程，f)可提高BPO的稳定性，g)可具有良好的与制剂中的其他成分的相容性，h)可产生BPO在皮肤上的持续释放机制。根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物选自二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锆、ZnO及其混合物。最优选的金属氧化物是二氧化硅。此外，根据本发明的一个优选实施方式，经涂布的颗粒物质的颗粒的表面积为20m2/g400m2/g，优选为50m2/g250m2/g，最优选为80m2/g180m2/g。根据本发明的另一优选实施方式，所述金属氧化物与所述固体非水溶性颗粒物质的重量比为3:9750:50。金属氧化物层与固体非水溶性颗粒物质的重量比也可以是5:9550:50、10:卯50:50、5:9530:70或10:9030:70。根据本发明的另外一个优选实施方式，所述金属氧化物与所述固体非水溶性颗粒物质的重量比为10:卯20:80。而且，根据本发明的一个优选实施方式，所述颗粒(经涂布的颗粒物质)的直径为0.5微米100微米。此外，根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物层的厚度为0.3微米10微米。本发明另外涉及用于局部施用的组合物，所述组合物包含-多个颗粒，所述颗粒均包含涂布有金属氧化物层的固体非水溶性皮肤病用活性剂；和-载体；所述组合物与对照组合物相比具有降低的副作用和至少基本相同的治疗效果；所述组合物和对照组合物的区别在于后者中的活性剂未经涂布。经涂布的固体非水溶性皮肤病用活性剂在组合物中的浓度与该皮肤病用活性剂在对照组合物中的浓度可以相同或不同。此处所用的术语"治疗效果"指在一种或一种以上的皮肤病的治疗、预防或处理中提供治疗益处。术语"治疗效果"在此处以宽泛意义使用，也包括预防效果。术语"治疗效果"也指与患者的体表疾病或不适(例如皮肤炎症过程、银屑病、搔痒症等)相关的拮抗活性或抑制活性，由此提供症状的主观缓解或由临床医生或其他有资格的观测者记录到的客观可确认的改善。组合物中的活性剂的量应当是能提供想要的治疗效果的治疗有效量，g卩，能达到预期目的而没有不想要的副作用(例如毒性、刺激性或过敏反应)的有效量。根据本发明的一个优选实施方式，所述载体是化妆品用载体或药用载体。所述载体可以是软膏、乳膏、洗剂、油剂、乳液剂、凝胶、糊剂、乳剂、气溶胶、粉末、泡沬或洗涤剂(wash)等形式。所述载体最优选为凝胶或乳膏形式，更优选为水包油乳膏。最优选的是，所述分散相(即载体)是水性分散相并包含水作为分散介质。另外根据本发明的一个优选实施方式，所述组合物用于选自痤疮、感染、炎症、搔痒、银屑病、皮脂溢性皮炎、接触性皮炎、红斑痤疮及其组合的疾病或不适的治疗。进一步根据本发明的一个优选实施方式，所述皮肤病药剂选自抗真菌剂、抗菌剂、消炎剂、止痒剂、抗银屑病剂和抗痤疮剂。所述抗真菌剂、抗菌剂、消炎剂、止痒剂、抗银屑病剂和抗痤疮剂可以是本发明中如上所述的那些。所述皮肤病用活性剂最优选为抗痤疮剂。而且根据本发明的一个优选实施方式，所述抗痤疮剂选自过氧化苯甲酰、类视色素及其混合物。所述抗痤疮剂最优选为过氧化苯甲酰。根据本发明的一个优选实施方式，所述抗痤疮剂是过氧化苯甲酰，所述副作用选自刺激、红斑、刺痛、鳞屑(scaling)、干燥及其任意组合。根据本发明的一个优选实施方式，所述皮肤病药剂是过氧化苯甲酰，所述副作用是刺激、红斑、鳞屑、干燥和刺痛。另外，根据本发明的一个更优选的实施方式，所述皮肤病药剂是产生表现为减少P.Acnes(痤疮丙酸杆菌)菌落的治疗效果的抗痤疮剂。根据本发明的另一优选实施方式，所述治疗效果是在至少90%经治疗的受试者中有至少0.5个对数单位的P.acnes菌落减少。根据本发明的另一个优选实施方式，所述治疗效果是在至少60%经治疗的受试者中有至少1个对数单位的P.acnes菌落减少。所述治疗效果更优选为在至少80%经治疗的受试者中有至少1个对数单位的P.acnes菌落减少。所述P.acnes菌落减少优选发生在治疗2周内。所述P.acnes菌落减少优选发生在治疗4周内。所述抗痤疮剂最优选为过氧化苯甲酰。而且，根据本发明的一个优选实施方式，所述抗痤疮剂是过氧化苯甲酰，所述治疗效果如上所述，所述副作用是刺激、红斑、鳞屑、干燥和刺痛。根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物选自二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锆、ZnO及其混合物。另外，根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物与所述固体非水溶性皮肤病用活性剂的重量比为3:9750:50。金属氧化物层与固体非水溶性颗粒物质的重量比也可以是5:9550:50、10:9050:50、5:9530:70、10:9030:70。根据本发明的另一优选实施方式，所述金属氧化物与固体非水溶性颗粒物质的重量比为10:9020:80。而且，根据本发明的一个优选实施方式，所述颗粒的直径为0.5微米100微米。所述颗粒的直径优选为0.8微米100微米，更优选为1微米50微米，最优选为5微米30微米。此外，根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物层的厚度为0.3微米10微米，更优选为0.3微米3微米，甚至更优选为0.3微米1微米。金属氧化物层的厚度也可以是0.5微米3微米，最优选为0.5微米2微米。根据本发明的一个优选实施方式，所述载体是软膏、乳膏、洗剂、油剂、乳液剂、凝胶、糊剂、乳剂、气溶胶、粉末、泡沬或洗涤剂等形式。本发明另外涉及治疗受试者的表面病症的方法，所述方法包括将本发明所述的组合物局部施用在所述表面上。本发明进一步涉及治疗受试者表面病症的方法，所述方法包括将包含通过本发明所述的方法得到的经涂布的颗粒物质的组合物局部施用在表面上。所述受试者优选是哺乳动物，所述哺乳动物最优选是人类。此处所用的术语"治疗"包括与患者的体表(如皮肤或黏膜)有关的病症(疾病或不适)的任何治疗，也包括抑制疾病或不适(即阻止其发展)、缓解疾病或不适(即，使疾病或不适消退)或缓解由疾病引起的病症(即疾病的症状)。能用来治疗特定疾病或不适的皮肤病药剂的浓度可以如"TheMerckindexanencyclopediaofchemical,drugs,andbiologicals/TheMerckindexanencyclopediaofchemical,drugs,andbiologicals.Rahway,NJ;Merck&Co;1989"所述，在此通过引证引入其全部内容。虽然个体的需要会有所不同，但组合物有效量的最佳范围的确定属于本领域现有技术。通常，提供有效量的药物组合物所需的剂量可由本领域技术人员进行调整，该剂量因接受者的年龄、健康状态、身体状况、体重、疾病或不适的类型和程度、治疗频率、同步治疗(如果有的话)的性质以及想要的效果的性质和范围而有所不同。根据本发明的一个优选实施方式，受治疗体的所述表面是皮肤或黏膜。根据本发明的一个优选实施方式，金属氧化物层在局部施用(给药)后释放颗粒物质。优选的是，经涂布的颗粒物质的特征在于表面积为20m2/g400m2/g，优选为50m2/g250m2/g，最优选为80m2/g180m2/g。非水溶性颗粒物质优选为本发明如上所述的皮肤病用活性剂，更优选为抗痤疮剂，非水溶性颗粒物质最优选为过氧化苯甲酰。根据另一个优选实施方式，固体非水溶性颗粒物质是类视色素。不受理论束缚，据认为，过氧化苯甲酰可通过皮肤上具有的脂质的提取而穿过金属氧化物涂层而从颗粒中释放出来。施用在皮肤上时，据认为，皮肤脂质扩散穿过金属氧化物层并提取所述的芯中所存在的过氧化苯甲酰。其它皮肤病药剂可以以类似的方式从颗粒中释放。本发明另外涉及经涂布的颗粒物质在制备用于局部施用在皮肤或黏膜上的药物方面的用途，所述颗粒物质是涂布有金属氧化物层的固体非水溶性局部皮肤病用活性剂。本发明进一步涉及根据本发明所述的方法制备的经涂布的颗粒物质在制备用于局部施用在皮肤或黏膜上的药物方面的用途，所述颗粒物质是周部皮肤病用活性剂。局部施用优选用于治疗选自痤疮、银屑病、皮脂溢性皮炎、红斑痤疮、接触性皮炎、感染、炎症、搔痒及其任何组合的疾病或不适。本发明进一步涉及包含农药的虫害防治用组合物，所述农药是涂布有金属氧化物层的固体非水溶性颗粒物质。此外，本发明涉及包含由本发明所述方法得到的经涂布的颗粒物质的虫害防治用组合物，所述颗粒物质是农药。以金属氧化物层涂布农药是非常有利的。农药的金属氧化物涂布是为了在几乎所有的种类中都使毒性比未经涂布的产品低。涂布也可用于其他性能，例如延续残余物控制(延长作用持续时间)、降低植物毒性以及延缓挥发。多年来，官方已因严重的环境污染而限制了农药的使用。本领域中降低农药用量的方法之一是将其包封(涂布)并控制其向土地的释放。那样的情况下，可以用较少的农药在较长的时间段内达到相同的生物功效并降低环境危害性。农药的二氧化硅涂布的附加益处是由于大多数土壤都含有大量的二氧化硅，所以环境对二氧化硅有理想的容忍性。所述组合物可用于植物和土壤的处理。根据本发明的一个优选实施方式，所述组合物可用于农作物保护。所述农药可以是例如除草剂、杀虫剂、杀真菌剂及其混合物。所述除草剂可以选自硫代氨基甲酸酯除草剂、卤代乙酰苯胺除草剂、硝基苯胺除草剂及其混合物。所述杀虫剂可以是例如有机磷杀虫剂、氨基甲酸酯杀虫剂、拟除虫菊酯杀虫剂、新烟碱类杀虫剂及其混合物。所述农药可以是例如，诸如丁草特、草灭特、禾草特或灭草猛等硫代氨基甲酸酯除草剂；诸如乙草胺、异丙甲草胺、甲草胺、丁草胺或丙草胺等卤代乙酰苯胺除草剂；诸如氟乐灵等硝基苯胺除草剂；诸如对硫磷、马拉硫磷或地虫硫磷等有机磷杀虫剂；诸如联苯菊酯、氯菊酯、高效氟氯氰菊酯、溴氰菊酯、四溴菊酯、氯氰菊酯或七氟菊酯等拟除虫菊酯杀虫剂；诸如涕灭威等氨基甲酸酯杀虫剂；诸如吡虫啉或噻虫嗪等新烟碱类杀虫剂；和诸如嘧菌酯、醚菌酯、氟环唑、克菌丹、灭菌丹、代森锰锌、多菌灵、百菌清、苯锈啶或戊唑醇等杀真菌剂。所述农药更优选是选自吡虫啉、噻虫嗪、联苯菊酯、涕灭威及其组合物的杀虫剂。迸一步根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物选自二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锆、ZnO及其混合物此外，根据本发明的一个优选实施方式，金属氧化物与所述固体非水溶性颗粒物质的重量比为3:9750:50。另外根据本发明的一个优选实施方式，金属氧化物与所述固体非水溶性颗粒物质的重量比为10:9020:80。进一步根据本发明的一个优选实施方式，所述颗粒的直径为0.5微米100微米。此外，根据本发明的一个优选实施方式，金属氧化物层的厚度为0.3微米10微米。根据本发明的另一个优选实施方式，所述组合物进一步包含连接在金属氧化物层表面的有机基团，所述有机基团优选为疏水性基团。所述疏水性基团优选选自垸基硅烷、二烷基硅烷、三垸基硅烷(所述烷基基团可进一步被一个以上的氟原子取代)、芳基硅垸(例如苄基硅垸或苯基硅垸)、二芳基硅烷、三芳基硅垸及其混合物。烷基和芳基的定义如同上文关于方法的描述。将疏水性基团连接到金属氧化物层表面的目的是控制(即，阻碍)水向颗粒内的渗透率，从而控制农药从颗粒中的释放。通过疏水性基团修饰金属氧化物层表面使得能够控制农药以与对该农药的需要相匹配的方式并以理想的速率从颗粒中释放出来。所述杀虫剂优选为吡虫啉。更优选的是，所述杀虫剂为吡虫啉且所述烷基硅烷或二烷基硅烷是甲基硅垸或二甲基硅垸。可用于特定用途的农药的量可见于各国农业部门发行的指南。优选的是，上述虫害防治用组合物可进一步包含载体，其中所述经涂布的非水溶性颗粒物质分散在所述载体中。因此，可以直接使用本发明的经金属氧化物涂布的农药，如果需要，还可以使用其与固体、半固体或液体分散性载体、赋形剂和/或诸如其他农药或肥料、生长调节剂等其他已知的相容的活性剂等的混合物，或使用由其制得并因此可即时使用的用于特定用途的特殊剂型制剂，例如溶液、乳液剂、悬浮体、粉末、糊剂、泡沫、片剂、聚合物片、气溶胶等。由固体非水溶性颗粒物质组成的该颗粒(即经金属氧化物层涂布的农药)的特点是本发明关于方法的上述描述中所述的附加特征。实施例在下述实施例中，所有涉及溶液的％值都是重量/重量。所有涉及分散体的％值都是重量/重量。在下述实施例中所用的所有溶液都是指所指成分的水溶液。实施例l:BPO晶体的涂布程序(三重涂布)A,研磨步骤称量3000gUSP(美国药典)级的BPO的75X湿饼(75XBPO和25%水)(Farchemia，意大利)。将8250g0.25°/。的CTAC(十六烷基三甲基氯化铵)溶液加入在线的高剪切系统(IKALABORPILOT)中。将CTAC溶液用机械搅拌器搅拌(900rpm)，同时该在线系统以13700rpm运转。将BPO湿饼慢慢加入到该容器中。当BPO晶体大小为d9(K40pm(MalvemMastersizer2000)时停止研磨程序。分散体重11300g,含20.5%的固体，所述固体带有正表面电荷(；电位为+114.9mV)。B.第一次涂布步骤将研磨后的分散体转移到18L、以机械搅拌器搅拌的容器中。用5M的NaOH溶液将分散体的pH调节为7.5，缓慢添加4%的硅酸钠溶液以使pH-lO.OO。然后通过添加1M的HC1溶液将pH降为pH2。添加4%的硅酸钠溶液以使pH-10.00，然后用1M的HCl溶液酸化至pH-2，以此进行第二次涂布步骤。用5M的NaOH溶液将分散体的pH调节至8.58。涂布后的C电位(zeta电位)为(-37.0)mV，固体含量为16.67%,固体中的BPO测定(通过HPLC测定)为16.00%。C.老化步骤将二氧化硅涂布的BPO分散体在室温持续搅拌45小时以进行老化。24小时后用5M的NaOH溶液将pH调节为8.0。D.洗涤步骤通过在布氏漏斗上过滤来进行分离和洗涤。将湿饼用RO(反渗透)水洗涤五次。湿饼的总重量为4200g。将湿饼分散在1800g反渗透水中，从而得到6000g二氧化硅涂布的分散体。E.聚阳离子的添加用9g5M的NaOH将分散体pH调节为8.35。在剧烈搅拌下将4000g0.5%的聚季铵盐-7(聚(丙烯酰胺-共聚-二烯丙基-二甲基氯化铵))添加到BPO分散体中。；电位为+24.7mV，BPO测定为21.39%。F.第二次涂布将4%的硅酸钠溶液缓慢添加到分散体中以使pH=10。添加1M的HC1溶液使pH=2。添加第二份4%的硅酸钠溶液使pH=10。添加1M的HC1使pH=2。用5M的NaOH溶液将分散体的pH调节至8.5。第二次涂布后的C电位为(-20.7)mV。G.老化将二氧化硅涂布的BPO分散体在室温持续搅拌以进行44小时的老化。24小时后用5M的NaOH溶液将pH再次调节为8.4。老化后pH为7.2，；电位为(-24.2)mV。H.洗涤采用与D段相同的方法进行洗涤。I.反电荷聚合物的添加用10.9g5M的NaOH将分散体的pH调节为8.33。在剧烈搅拌下将聚季铵盐-7(聚(丙烯酰胺-共聚-二烯丙基-二甲基氯化铵))添加到经涂布的BPO分散体中，直至其最终浓度为0.3°/。。；电位为+22.9mV，BPO测定为13.00%。J.第三次涂布将4%的硅酸钠溶液缓慢添加到分散体中以使pH=10。添加1M的HC1溶液使pH=2。添加第二份4%硅酸钠溶液使pH=10。添加1M的HCl使pH-2。添加5M的NaOH以将分散体的pH调节至8.60。第二次涂布后的；电位为(-25.7)mV。K.洗涤采用与D段相同的方法进行洗涤。L.最终产物用反渗透水分散湿饼从而得到经涂布的BPO分散体，BPO测定为18.98%。实施例2:在不使用聚阳离子的情况下的BPO涂布A.研磨步骤将USP级的BPO的湿饼(75XBPO和25X水，Aldrich，美国)加入到0.3°/。的CTAC(十六烷基三甲基氯化铵)溶液中。研磨BPO/CTAC分散体直至BPO颗粒大小为d90<40微米。；电位为+122.0mV。B.第一次涂布步骤用5M的NaOH溶液将分散体的pH调节为7.2，将4%的硅酸钠溶液缓慢添加到BPO分散体中，以使pH=10。通过添加IM的HCl溶液将分散体pH降为pH2.12。添加4X的硅酸钠溶液以使pH-10，然后用1M的HCl溶液酸化至pH2，以此进行第二次涂布步骤。用5M的NaOH溶液将分散体的pH调节至8.15。涂布后的；电位为(-41.6)mV。C.老化和洗涤步骤将二氧化硅涂布的BPO分散体在室温持续搅拌48小时以进行老化。24小时后用5M的NaOH溶液将pH调节为8.84。通过在布氏漏斗上过滤来进行固体的分离和洗涤步骤。将湿饼用反渗透水洗涤五次。D.第二次涂布洗涤后，将分散体的pH调节为8.00。将4%的硅酸钠溶液缓慢添加到分散体中以使pH-lO。添加1M的HCl溶液使pH-2。添加第二份4%的硅酸钠溶液使pH-lO。添加1M的HC1使pH=2。添加5M的NaOH溶液以将pH调节为8.16。第二次涂布后的；电位为-30.3mV。E.老化和洗涤将二氧化硅涂布的BPO分散体在室温持续搅拌以进行48小时的老化。24小时后用5M的NaOH溶液将pH调节为8.15。通过采用与C段相同的方法来进行洗涤eF.第三次涂布将4%的硅酸钠溶液缓慢添加到分散体中以使pH=10。添加1M的HC1溶液使pH=2。添加第二份的4%硅酸钠溶液使pH=10。添加1M的HC1使pH=2。用5M的NaOH将pH调节为8.03。G.老化和洗涤老化期为72小时，每隔24小时将pH校正为8。通过过滤将分散体分离并用反渗透水洗涤三次。H.最终产物用反渗透水分散经涂布的BPO湿饼。；电位为-14.6mV。实施例3:苯偶酰涂布(双重涂布)A.研磨步骤将20g苯偶酰(Aldrich，美国)悬浮在180g0.2。/c)的CTAC溶液中，从而获得10%的固体分散体。先将所述分散体用高剪切均质器在3000rpm混合5分钟。将所述分散体在M-110Y微射流粉碎机(Microfluidics)中在15，000psi(磅/平方英寸)条件下研磨一次。研磨后苯偶酰颗粒大小为d(0.9)=21.83^im。；电位为+119.7mV。B.涂布步骤将分散体的pH调节为7.9。添加4X的硅酸钠溶液使pI^10。添加1M的HC1溶液使pH=2。再次添加4%的硅酸钠溶液使pH=9.88。添加1M的HC1使pH=2。用1M的NaOH溶液将分散体的pH调节至7.96。C.老化步骤将所述分散体用机械搅拌器搅拌72小时。每隔24小时将分散体pH调节为8.0。D.分离和洗涤通过离心(SurvallRC5cplus)来进行分离程序。将分散体转移到离心管中，并在3000rpm分离6分钟。用TDW(三蒸水)洗涤湿饼，然后再次在离心机(3000rpm，6分钟)中分离。将湿饼分散在TDW中。E.聚季铵盐-6的添加将140g0.1%的聚季铵盐-6溶液添加到苯偶酰分散体中。涂布前将所述分散体搅拌30分钟。F，第二次涂布将分散体的pH调节为7.50。添加4X的硅酸钠溶液使pH-10。添加1M的HC1溶液使pH=2。再次将4%的硅酸钠溶液添加到搅拌的分散体中，以使pH=10。添加1M的HC1使pH=2。用1M的NaOH溶液将分散体的pH调节至8.11。G.最终产物40个小时的老化期(包括在24小时后将pH校正为8)后将分散体在3000rpm离心6分钟。将湿饼分散在TDW中。实施例4:4，4，-二溴苯偶酰的涂布(三重涂布)A.研磨将10g4,4，-二溴苯偶酰(Aldrich，美国)悬浮在90g0.2%的CTAC中。先将分散体与分散聚集剂PT-DA6045/6用高剪切均质器(PolytronPT6100Kinematica)在3000rpm混合5分钟。然后将所述分散体在M-110Y微射流粉碎机(Microfluidics)中在15,000psi研磨一次。B.第一次涂布用1M的NaOH将pH调节为7.85。将分散体以机械搅拌器搅拌并添加4X的硅酸钠溶液使pKN10。逐滴添加1M的HCl溶液使pH-2。再次将4%的硅酸钠溶液添加到分散体中，以使pH-10。添加1M的HC1使pH=2。用1M的NaOH溶液将分散体的pH调节至8.02。C.老化和洗涤将所述分散体搅拌24小时，然后通过在3000rpm离心6分钟来进行分离。用TDW洗涤湿饼，并再次通过在3000rpm离心8分钟来进行分离。将湿饼悬浮在TDW中。D.聚季铵盐-l的添加配制150g0.05%的聚季铵盐-1溶液并将其添加到溴苯偶酰分散体中。涂布前将所述分散体搅拌30分钟。E.第二次涂布添加4%的硅酸钠溶液使pH=10。添加1M的HC1溶液使pH=2。再次添加4%的硅酸钠溶液使pH=10。添加1M的HC1溶液使pH=2。老化步骤前用1M的NaOH将分散体的pH调节至8.14。F.老化和洗涤将所述分散体在连续搅拌下老化24小时，然后将所述分散体在离心机中在3000rpm下分离8分钟。将湿饼分散在TDW中，并再次通过在3000rpm离心8分钟来进行分离。将湿饼再次分散在TDW中。G.聚季铵盐-1的添加配制233.5g0.05%的聚季铵盐-1溶液并将其添加到分散体中。涂布前将所述分散体搅拌30分钟。H.第三次涂布添加4^的硅酸钠溶液使pH^0，添加1M的HCl溶液使pH-2。再次添加4X的硅酸钠溶液使pKN10。添加1M的HCl溶液使pH-2。老化步骤前用1M的NaOH将分散体的pH调节至8.14。I.最终产物20个小时的老化期后将分散体在3000rpm离心6分钟。将湿饼再次分散在TDW中。实施例5:联苯菊酯涂布(一种杀虫剂)A.研磨将20g联苯菊酯(深圳，中国)悬浮在80g0.3。/。的CTAC溶液中。将所述分散体与分散聚集剂PT-DA6045/6用高剪切均质器(PolytronPT6100Kinematica)在15000rpm研磨5分钟。研磨后晶体大小为d(0.9)<5|mi。B.涂布用1M的NaOH将分散体的pH调节为7.14。将4%的硅酸钠溶液添加到分散体中以使pH-10。添加1M的HCl溶液使pH-1.8。添加另一部分4%的硅酸钠使pH=10。添加1M的HC1使pH=2.2。添加5M的NaOH溶液以将pH校正为7。C.老化将所述分散体老化72小时。24小时后将pH调节到8.2，老化48小时后将pH调节到7.84，最后将pH校正为7.9。通过高分辨率SEM分析样品。D.洗涤通过在6000rpm离心6分钟来分离所述分散体，并用TDW洗涤湿饼。将分散体再次在同样的条件下离心，并将湿饼再次分散在TDW中。实施例6:金属合金(青铜颜料)的涂布A.阳离子表面活性剂中的分散体通过剧烈搅拌将25.20g金色的青铜薄片(Wolstenholmeinternational,英格兰)分散在225.73g0.5。/。的苯扎氯铵溶液中。C电位经测定为+60.1mV。B.第一次涂布将9.3g4%的硅酸钠溶液缓慢添加到分散体中，以使pH=9。添加33.8glM的HCl溶液使pH-2，8。添加255.22g4%的硅酸钠使pH=9。添加1M的HCl使pH-1.65。用1M的NaOH溶液中和至pH7，66。分散体的C电位为(-16)mV。C.老化和洗涤老化进行48小时(包括在24小时后将pH校正为8)，并将分散体在离心机(3000rpm，6分钟)中分离。用TDW洗涤薄片，并再次在相同条件下进行分离。将湿饼分散在TDW中。D.PDAC的添加将450g0.2。/。的PDAC(GENAMINEPDAC，来自Cognis)添加到薄片中，；电位经测定+37.9mV。E.第二次涂布将73.05g4X的硅酸钠溶液缓慢添加到分散体中以使pH-10.00。添加158.8g的1MHCl溶液使pH-2.12。添加1012.9g4%的硅酸钠溶液使pH=10.5。添加308.1g的1MHC1使pH=2.02。用5M的NaOH溶液将pH调节至8.55。二氧化硅涂布后C电位为(-23.8)mV。F.老化和洗涤将所述分散体在不调节pH的情况下保持48小时以进行老化，并通过过滤分离。用反渗透水将湿饼洗涤三次。将湿饼再次悬浮在水中。G.PDAC的第二次添加将1200g0.2。/。的PDAC(与上述类型相同)溶液添加到经涂布的青铜薄片分散体中，；电位为+29.1mV。第三次涂布用1MHCl溶液将分散体的pH调节到7.70。添加295.7g4X的硅酸钠溶液使pH-10.2。添加416.7g1MHCl溶液使pH-1.8。添加1390.6g4Q^的硅酸钠溶液使pH-7.80，添加335.5g1MHCl使pH-2.40。用5M的NaOH溶液将pH调节至7.15。I.老化和洗涤在不调节pH的情况下经过72小时的老化期后，通过过滤分离分散体并用反渗透水将湿饼洗涤三次。J.最终产物将所述湿饼在12(TC烘箱中干燥三天，从而得到黄色粉末状的以二氧化硅包封的青铜颜料。实施例7:噻虫嗪(一种杀虫剂)的涂布A.研磨步骤制备噻虫嗪在0.3%CTAC溶液中的15。/^的分散体。先将所述分散体用高剪切均质器混合，然后在M-110Y微射流粉碎机(Microfluidics)中在15，000psi研磨18分钟，从而得到d90<5微米的粒度分布。B.涂布步骤涂布过程在温度〈10。C的冰浴中进行。添加10%的硅酸钠溶液以使pH-lO。添加5M的HC1溶液使pH-2。用10%的硅酸钠和1MHC1将此过程重复一次以上。用5M的NaOH溶液将分散体的pH调节至8。C.老化步骤将噻虫嗪分散体保持48小时以进行老化。24小时后用1MNaOH溶液将pH校正到8。D.干燥步骤用带有旋转喷雾器的喷雾干燥器(NiroMOBILEMINOR)干燥所述分散体，所述旋转喷雾器的进口温度为25(TC，出口温度为8(TC。实施例8:视黄酸的涂布A.研磨步骤将20g视黄酸(深圳，中国)悬浮在80g0.3。/。的CTAC溶液中。先将所述分散体用高剪切均质器在3000rpm混合约3分钟，然后在M-110Y微射流粉碎加工机中在15，000psi研磨15分钟。B.第一次涂布将分散体的pH调节为3.5。添加4%的硅酸钠溶液以使pH=7.00。添加1MHCl以使pH-2.0。添加另一部分4X的硅酸钠使pH-7.0。添加1M的HC1溶液使pH=2。用1M的NaOH溶液将pH调节为6.5。C.老化和洗涤与之前的实施例相同(老化48小时并通过过滤进行洗涤)。D.聚阳离子的添加将0.5%的聚季铵盐-10溶液添加到经二氧化硅涂布的视黄酸分散体中。C电位为+15.3mV。进一步的步骤完全如实施例1中的FL部分所述。M.干燥将所述分散体在带有旋转喷雾器(进口温度为150'C，出口温度为60°C)的喷雾干燥器(NiroMOBILEMINOR)中进行干燥。实施例9:经涂布的噻虫嗪的表面修饰将经二氧化硅涂布的噻虫嗪的干粉(根据实施例7制备)在ll(TC的烘箱内干燥24小时。将所述干粉悬浮在无水甲苯中。将所述分散体在惰性气氛下温和搅拌，并使其达到沸点。在回流条件下用24小时将二甲基二甲氧基硅垸逐滴添加到沸腾的分散体中。回流之后，通过过滤分离粉末，并用甲醇洗涤两次，用己烷洗涤一次。将潮湿粉末在烘箱中干燥数小时。所得产物高度疏水并且对水的浸出减少。实施例10背景痤疮丙酸杆菌(P.Acnes)是在正常皮肤上所发现的最常见的革兰氏阳性微需氧生物体。虽然它没有本质的致病性，但据信P.Acnes在痤疮的发病机理方面起主要作用。诸如过氧化苯甲酰等最近可用的局部抗痤疮制剂和局部抗菌剂可通过在体内抑制P.Acnes(经证实，菌落降低1.02.0个对数单位)来发挥其治疗效果，硏究目标本研究的目的是评价和对比两种抗痤疮制剂在健康志愿者中对P.Acnes水平的局部抑制效果。在对所选的脸部P.Acnes计数较高的受试者进行治疗之前、治疗过程中或治疗之后，进行P.Acnes水平的微生物定量测定。还同时评价了测试产品的安全性和耐受性。方案设计进行随机试验，其中在被P.Acnes定殖(colonize)的16个受试者中考察实施例1的经涂布的过氧化苯甲酰的两种4.0%水性凝胶局部制剂(两种制剂中BPO浓度均为4.4。/。)。该设计采用"半脸"(split-face)模式，其中每个受试者都根据随机程序将各产品施用在脸(颊)的一侧。下表描述了每个待测试的制剂中的成分及其浓度(重量％)。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>由于已知油类可能具有减轻刺激性的效果，所以在制剂B中使用了棕榈酸辛酯以评价油类对降低剌激性是否有效。治疗方案每天治疗两次，持续28天。将约0.2ml的各测试产品施用到指定的脸颊区域，并用力揉搓约5秒。将两种测试产品的样品提供给每个受试者让其带回家，并将关于如何在家施用该产品的说明书也提供给受试者。测试产品管上标有"R"的用于右脸颊，标有"L"的用于左脸颊。刺激及面部容忍性的评价在每个工作日的上午拜访测试者，并在由技术人员施用测试产品之前，由不知情的观测者对脸颊的任何异常反应(包括红斑、浮肿、鳞屑、皮疹等)进行临床评价。如果存在这些异常反应，则用线性等级(03)将其记载在病例记录表格中，线性等级的每个端点如下所述-0=没有可见的异常反应1=极微的异常反应2=中等异常反应3=严重异常反应定量细菌学在基线(O周时)、两周时和四周时从测试部位(每个脸颊)得到定量的细菌学培养物。计算了P.acnes的总密度并记做log1QcfWcm2。分析该数据并用诸如配对t-检验等适当的统计检验进行比较。结果临床反应几乎没有临床反应。没有观察到皮肤刺激或红斑。一个受试者(04号)报告仅在第7、8、9天双颊有轻微的灼热/刺痛(1级)，在第8天第12天双颊有极少的鳞屑(1级)，此后鳞屑消退。这些反应都是暂时的和零星的，尽管继续施用产品，这些反应也没有持续。两种测试产品的这些反应都同等发展。该受试者还提到双颊的"干燥"。04号受试者还报告在该项石开究过程中曾定期参加过日晒沙龙(tanningsalon)，这可能是导致鳞屑的原因。另一个受试者(07号)双颊有轻微(1级)的鳞屑，仅持续了5天。功效每次治疗的P"c"m计数与基线相比的净降低值(单位为log1(/Cm2)如表2所示。两周时，"A"的平均对数降低为2.16，"B"为2.4。四周时，"A"的平均对数降低为2.64，"B"为2.94。达到不同的i^函抑制程度的受试者人数总结在表3中。两周时，对A而言，达到21.0的对数降低的受试者人数为16人中的14人，"B"为16人中的13人。四周时，对于这两种产品，显示不同抑制程度的受试者比例相当，"A"产生〉1.0对数抑制的占受试者的87%;"B"产生〉1.0对数抑制的差不多占受试者的94%。因此，两种测试产品在第二周和第四周所产生的Pm"m统计学降低具有高显著性(配对t检验，PO.OOl)。结果与讨论两个制剂(A和B)都产生了快速且非常显著的/^c""降低。降低的幅度与未经涂布的过氧化苯甲酰的5%10%的制剂相当。5%10%未经涂布的BPO制剂已知能在高达25X的使用者中引起从中等到严重的刺激，在高达50%的使用者中引起轻微的刺激。这些制剂容忍性优异；只有一个受试者在双颊上有一段时间的灼热和刺痛，并伴随有干燥/鳞屑。所有其他的小组测试者都没有表现出刺激性迹象，并且不存在感觉神经的不良症状。此外，制剂B所得结果显示降低的副作用是由金属氧化物层对BPO的涂布产生的，而不是由制剂中存在的油类(棕榈酸辛酯)产生的。表2CRflc/igs—Log/cm)与基线相比的净变化基线2周4周2周4周<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>平均值6.546.544.384.143.903.59-2.16-2.40-2.64-2.94标准差0.560.551.070.941.141.071.140.971.191.07A对B配对t检验0.67230.17010.01260.17360.0148Students0.98520.49520.44050.52030.4569A随时间(配对t检验)0.00000.0000B随时间(配对t检验)化00000.0000A=#060327批次B=#060328批次表3显示不同的P.acnes抑制程度(logK/cm"的受试者比例2周<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>4周<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>实施例ll:氯化钯的涂布PdCl2是一种可用于许多有机反应的通用无机催化剂。该催化剂通常用作均相催化剂(催化剂可混溶在有机介质中)。以二氧化硅涂布不能混溶的粉末可产生均相催化剂。该催化剂可容易地从反应混合物中分离出来，并因此可用于在水性介质中催化反应。A.研磨步骤将PdCl2粉末悬浮在0.5%的CTAC(聚季铵盐-1)溶液中。先将所述分散体与分散聚集剂PT-DA6045/6用高剪切均质器(PolytronPT6100Kinematica)在3000rpm混合约3分钟。然后将所述分散体在M-110Y微射流粉碎机(Microfluidics)中在15，000psi研磨15分钟。研磨后PdCl2粉末的；电位>0。B.第一次涂布将最初的pH调节为7。添加4X的硅酸钠溶液使pH^10，然后用1MHCl酸化所述分散体以使pH-2。用4%的硅酸钠溶液和1MHC1将第一次涂布步骤再重复一次。然后将pH调节至8以进行老化。C.老化和洗涤与前面的实施例相同(在将pH校正为8的情况下老化48小时，并通过过滤进行洗涤)。D.第二聚阳离子的添加将0.5%的另一种PDAC(聚季铵盐-6)的溶液添加到经二氧化硅涂布的氯化钯分散体中。将PDAC的最终浓度调节为0.2%。；电位>0。E.第二次涂布如B段所示进行第二次涂布。F.老化和洗涤如C段所示，通过将湿饼分散在TDW中得到最终产物分散体。G.干燥通过带有旋转喷雾器(进口温度为250°C，出口温度为8(TC)的喷雾干燥器(NiroMOBILEMINOR)干燥所述分散体。实施例12:苯偶酰晶体的氧化铝涂布通过将溶液酸化到pH约为6的等电位点使铝酸钠与氢氧化铝聚合。A.研磨步骤先用高剪切均质器进行混合，然后将分散体在高压均质器(microfluidizer)中研磨，从而使苯偶酰晶体粉碎在0.3%的CTAC溶液中。B.第一次涂布将pH调节为4。添加一部分5X的铝酸钠溶液使pH-10，然后用1MHC1溶液酸化使pH=6，形成Al(OH)2和Al(OH)3。使用铝酸钠溶液并以1MHC1酸化，从而重复第一次涂布阶段。用1MNaOH溶液将pH调节为8。C.老化和洗涤在保持pH-8的情况下将所述分散体保持48小时以进行老化。通过过滤将所述分散体分离，并用反渗透水洗涤湿饼。将湿饼再次悬浮在反渗透水中以得到20%的固体。D.聚阳离子的添加将分散体的pH调节为8。制备0.6%的PDAC溶液并将其添加到经氧化铝涂布的苯偶酰分散体中以得到0.2%的总PDAC浓度。E.第二次涂布与步骤B相同。F.老化和洗涤与步骤C相同。G.聚阳离子的添加与步骤D相同H.第三次涂布与步骤B相同。I.老化和最终产物制备与步骤C相同。J.附加步骤-分散体的喷雾干燥通过喷雾干燥器干燥所述分散体，从而得到黄色细粉状经氧化铝涂布的苯偶酰晶体。实施例13:以不同的金属氧化物层涂布苯偶酰晶体在这种情况下有很多机会。诸如二氧化硅/氧化铝/二氧化硅、氧化铝/氧化铝/二氧化硅、氧化钛/氧化铝/二氧化硅等混合层也是可行的。下述实施例将描述氧化铝和二氧化硅的混合层。由于pH-4时氧化铝表面具有正电荷，使得二氧化硅能自发沉淀在氧化铝表面上，因此在该实施例中无需使用聚阳离子。A.研磨步骤先用高剪切均质器进行混合，然后将分散体在高压均质器(microfluidizer)中研磨，从而使苯偶酰晶体粉碎在0.3%的CTAC溶液中。B.第一次涂布将pH调节为4。添加一部分5X的铝酸钠溶液使pH-10，然后用1MHC1溶液酸化使pH=6，形成A1(0H)2和Al(OH)3。使用铝酸钠溶液并以1MHC1酸化，从而重复第一次涂布阶段。用1MNaOH溶液将pH调节为8。C.老化和洗涤在保持pH-8的情况下将所述分散体保持48小时以进行老化。通过过滤将所述分散体分离，并用反渗透水洗涤湿饼。将湿饼再次悬浮在反渗透水中以得到20%的固体。D.聚阳离子的添加将分散体的pH调节为8。制备0.6%的PDAC溶液并将其添加到经氧化铝涂布的苯偶酰分散体中以得到0.2%的总PDAC浓度。E.第二次涂布与步骤B相同。F.老化和洗涤与步骤C相同。G.以二氧化硅进行第三次涂布将分散体的pH调节到pH4，并且^电位经测定为X)。添加4%的硅酸钠溶液使pH40，然后以1MHCl酸化所述分散体使pH-2。用4%的硅酸钠溶液和1MHC1将第一次步骤再重复一次。然后将pH调节为8以进行老化。H.老化和最终产物制备与步骤C相同。实施例14:壬二酸的单次涂布A.研磨步骤将50g壬二酸晶体悬浮在200g0.3%的CTAC溶液中。先将所述悬浮体在高剪切均质器(polytron6100,Kinematica,3000rpm，3分钟)中研磨，然后用微射流粉碎机研磨15分钟。所述悬浮体的；电位为>0。B.涂布步骤用机械搅拌器快速搅拌所述分散体。将15%的硅酸钠溶液添加到分散体中使pH-7，然后添加5NHCl溶液将其酸化至pH-2。用相同的硅酸钠和HC1溶液将本步骤再重复一次。用5NNaOH溶液将分散体的pH调节为7.0。C.老化步骤在保持pH=7.0的情况下将所述分散体保持温和搅拌48小时以进行老化D.分离和最终产物制备通过过滤分离所述分散体。用反渗透水洗涤湿饼数次。将湿饼再次悬浮在反渗透水中以得到20%的固体分散体。可以通过喷雾干燥来干燥所述分散体从而得到干粉。实施例15:样品的BET测量1.芯-壳颗粒粉末(样品A)的制备将100g以二氧化硅包封的石蜡油(根据美国专利第6，303，149号制备)在60。C烘箱中干燥。将干粉悬浮在己烷中以从芯中提取石蜡油，然后进行过滤，并将这些包囊再次悬浮在己垸中。经过芯材的提取和洗涤的四个循环之后，将残留的二氧化硅在6(TC烘箱中干燥两天。2.经二氧化硅涂布的溴苯偶酰粉末(样品B)的制备将100g经二氧化硅涂布的溴苯偶酰分散体(根据实施例4制备)在布氏漏斗中过滤。将湿饼在6(TC烘箱中干燥两天。3.BET须懂测量之前，两种粉末都在高真空状态下在6(TC脱气30分钟。在SA3100设备(Coulter)中进行BET测量。采用多点吸附等温线来计算表面积。给出如下结果，单位为m々g。样品A:2.771样品B:91.725虽然已参考优选实施方式对本发明进行了说明和描述，但本领域技术人员会理解，在不背离本发明的要旨和范围的情况下，可对本发明做多种选择、修改和变化。因此，本发明意图涵盖落入所附权利要求的要旨和宽泛范围内的所有选择、修改和变化。本说明书中涉及的所有出版物、专利和专利申请都通过引证将其全文引入发明书，这与具体、单独地指出每一个单独的出版物、专利或专利申请都通过参考在此弓I入是一样的。权利要求1.一种以金属氧化物涂布固体非水溶性颗粒物质的方法，所述方法包括(a)使所述固体非水溶性颗粒物质与阳离子添加剂在水性介质中接触，从而得到带有正ζ电位的所述颗粒物质的分散体；(b)通过金属氧化物盐在所述固体非水溶性颗粒物质的表面上的沉淀来涂布所述颗粒物质，从而在该颗粒物质上形成金属氧化物层；和(c)使所述涂层老化。2.如权利要求1所述的方法，所述方法包括对所述经涂布的颗粒物质进行一次或多次的金属氧化物盐沉淀歩骤，然后进行老化处理。3.如权利要求2所述的方法，所述方法包括(a)使所述固体非水溶性颗粒物质与第一阳离子添加剂在水性介质中接触，从而得到带正；电位的所述颗粒物质的分散体；(b)通过金属氧化物盐在所述固体非水溶性颗粒物质的表面上的沉淀来涂布所述颗粒物质，从而在该颗粒物质上形成金属氧化物层；(c)使所述涂层老化从而得到经第一次涂布的颗粒物质；(d)使所述经第一次涂布的颗粒物质与第二阳离子添加剂在水性介质中接触，从而得到带正C电位的所述经第一次涂布的颗粒物质的分散体，并进一步通过步骤(b)和(c)加工所述分散体从而得到经进一步加工的、经涂布的颗粒物质。4.如权利要求3所述的方法，所述方法包括将步骤(d)再重复一次或两次。5.如权利要求3所述的方法，其中，所述第一阳离子添加剂和所述第二阳离子添加剂是相同的。6.如权利要求3所述的方法，其中，所述第一阳离子添加剂和所述第二阳离子添加剂是不同的。7.如权利要求16任一项所述的方法，其中，步骤(c)进一步包括在老化后将所述经涂布的颗粒物质从所述分散性水性介质中分离出来，必要时对得到的经涂布的活性成分进行冲洗并将所述得到的经涂布的活性成分再次分散在水性介质中。8.如权利要求17任一项所述的方法，其中，步骤(b)包括在能使金属氧化物盐沉淀在颗粒物质的表面上的条件下使在(a)中得到的所述分散体与所述金属氧化物盐接触，从而在所述颗粒物质上产生涂层。9.如权利要求18任一项所述的方法，其中，步骤(b)包括将金属氧化物盐添加到所述水性介质中从而得到711的pH值；并酸化所述水性介质从而得到13的pH值。10.如权利要求19任一项所述的方法，其中，步骤(b)包括在添加所述金属氧化物盐之前将在(a)中得到的所述分散体的pH值调节为5.58。11.如权利要求810任一项所述的方法，其中，将步骤(b)再重复至少13次。12.如权利要求ll所述的方法，其中，将步骤(b)再重复一次。13.如权利要求112任一项所述的方法，其中，步骤(c)包括将pH值升高到6.59.5，并将所述悬浮液在该pH条件下混合至少12小时。14.如权利要求113任一项所述的方法，其中，步骤(a)中的所述正；电位小于+150mV。15.如权利要求312任一项所述的方法，其中，步骤(d)中的所述;电位小于+150mV。16.如权利要求115任一项所述的方法，其中，所述颗粒物质是药物活性成分、化妆品活性成分或农用化学品活性成分。17.如权利要求116任一项所述的方法，其中，所述颗粒物质是皮肤病用活性剂。18.如权利要求16所述的方法，其中，所述皮肤病用活性剂选自抗真菌剂、抗菌剂、消炎剂、止痒剂、抗银屑病剂、抗痤疮剂或任何这些物质的组合。19.如权利要求18所述的方法，其中，所述抗痤疮剂是过氧化苯甲酰、类视色素或它们的混合物。20.如权利要求19所述的方法，其中，所述抗痤疮剂是过氧化苯甲酰。21.如权利要求116任一项所述的方法，其中，所述颗粒物质是农药。22.如权利要求121任一项所述的方法，其中，所述金属氧化物选自二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锆、ZnO或它们的混合物，23.如权利要求122任一项所述的方法，其中，所述金属氧化物盐选自硅酸钠、硅酸钾、铝酸钠、铝酸钾、钛酸钠、钛酸钾、锆酸钠、锆酸钾或它们的混合物。24.如权利要求123任一项所述的方法，其中，所述阳离子添加剂选自阳离子表面活性剂、阳离子聚合物或它们的混合物。25.如权利要求3所述的方法，其中，所述第一阳离子添加剂是阳离子表面活性剂，所述阳离子表面活性剂选自单烷基季铵盐、二烷基季铵盐或它们的混合物。26.如权利要求25所述的方法，其中，所述单烷基季铵盐选自苄索氯铵、苯扎氯铵、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十六垸基三甲基溴化铵(CTAB)、月桂基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十六烷基氯化吡啶或它们的混合物。27.如权利要求25所述的方法，其中，所述二烷基季铵盐是双(十八烷基)二甲基氯化铵。28.如权利要求36任一项所述的方法，其中，所述第二阳离子添加剂是阳离子聚合物。29.如权利要求24或28所述的方法，其中，所述阳离子聚合物选自聚(乙烯亚胺)、聚(二甲基二烯丙基氯化铵)、聚(丙烯酰胺-共聚-二烯丙基-二甲基氯化铵)、聚(烯丙胺盐酸盐)、壳聚糖、聚赖氨酸或它们的混合物。30.如权利要求36任一项所述的方法，其中，所述第二阳离子添加剂选自胶体氧化铝、胶体二氧化铈(Ce02)、涂布有胶体氧化铝的二氧化硅或它们的混合物。31.如前述任一项权利要求所述的方法，所述方法进一步包括将得到的经涂布的颗粒物质干燥。32.如权利要求31所述的方法，其中，所述干燥通过选自喷雾干燥、冻干法、烘箱干燥、真空干燥和/或流化床的方法来进行。33.如前述任一项权利要求所述的方法，所述方法进一步包括化学修饰所述经涂布的颗粒物质的表面。34.如权利要求33所述的方法，所述方法包括将疏水性基团连接在所述金属氧化物层的表面。35.如权利要求33或34所述的方法，其中，所述化学表面修饰包括使所述金属氧化物层的表面上的硅垸醇基团与前体反应，所述前体选自单卤化三垸基硅烷、二卤化二烷基硅烷、三卤化烷基硅垸、单烷氧基三烷基硅垸、二垸氧基二垸基硅垸、三烷氧基烷基硅烷或它们的混合物。36.如前述任一项权利要求所述的方法，其中，所述经涂布的颗粒物质的所述金属氧化物涂层的宽度为0.3微米10微米。37.由前述任一项权利要求所述的方法得到的经涂布的颗粒物质。38.—种用于周部施用的药物组合物、化妆品组合物或药用化妆品组合物，所述组合物包含载体；以及多个颗粒，所述颗粒均包含涂布有金属氧化物层的固体非水溶性皮肤病用活性剂。39.如权利要求38所述的组合物，其中，所述皮肤病用活性剂选自抗真菌剂、抗菌剂、消炎剂、止痒剂、抗银屑病剂、抗痤疮剂或它们的混合物。40.如权利要求39所述的组合物，其中，所述抗痤疮剂选自过氧化苯甲酰、类视色素或它们的混合物。41.如权利要求3840任一项所述的组合物，其中，所述金属氧化物选自二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锆、ZnO或它们的混合物。42.如权利要求3841任一项所述的组合物，其中，所述经涂布的颗粒物质的特征在于表面积为20m2/g400m2/g。43.如权利要求3842任一项所述的组合物，其中，所述金属氧化物与所述固体非水溶性颗粒物质的重量比为3:9750:50。44.如权利要求43所述的组合物，其中，所述金属氧化物与所述固体非水溶性颗粒物质的重量比为约10:90约20:80。45.如权利要求3844任一项所述的组合物，其中，所述经涂布的颗粒物质的直径为0.5微米100微米。46.如权利要求3845任一项所述的组合物，其中，所述金属氧化物层的厚度为0.3微米10微米。47.—种用于局部施用的组合物，所述组合物包含--多个颗粒，所述颗粒均包含涂布有金属氧化物层的固体非水溶性皮肤病用活性剂；和-载体；所述组合物与对照组合物相比具有降低的副作用和至少基本相同的治疗效果；所述组合物和对照组合物的区别在于后者中的活性剂未经涂布。48.如权利要求47所述的组合物，其中，所述载体是化妆品用载体或药用载体。49.如权利要求47或48任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗选自痤疮、感染、炎症、搔痒、银屑病、皮脂溢性皮炎、接触性皮炎、红斑痤疮或它们的组合的疾病或病症。50.如权利要求4749任一项所述的组合物，其中，所述皮肤病用活性剂选自抗真菌剂、抗菌剂、消炎剂、止痒剂、抗银屑病剂和抗痤疮剂。51.如权利要求50所述的组合物，其中，所述抗痤疮剂选自过氧化苯甲酰、类视色素或它们的混合物。52.如权利要求4751任一项所述的组合物，其中，所述抗痤疮剂是过氧化苯甲酰，所述副作用是刺激、红斑、鳞屑、干燥和剌痛。53，如权利要求47所述的组合物，其中，所述皮肤病用活性剂是抗痤疮剂，所述组合物产生表现为减少痤疮丙酸杆菌菌落的治疗效果。54.如权利要求53所述的组合物，其中，所述治疗效果是在至少90%经治疗的受试者中有至少0.5个对数单位的痤疮丙酸杆菌菌落减少。55.如权利要求53所述的组合物，其中，所述治疗效果是在至少60%经治疗的受试者中有至少1个对数单位的痤疮丙酸杆菌菌落减少。56.如权利要求5355任一项所述的组合物，其中，所述抗痤疮剂是过氧化苯甲酰。57.如权利要求56所述的组合物，其中，所述副作用是剌激、红斑、鳞屑、干燥和刺痛。58.如权利要求4757任一项所述的组合物，其中，所述金属氧化物选自二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锆、ZnO或它们的混合物。59.如权利要求4758任一项所述的组合物，其中，所述金属氧化物与所述固体非水溶性皮肤病用活性剂的重量比为3:9750:50。60.如权利要求59所述的组合物，其中，所述金属氧化物与所述固体非水溶性皮肤病用活性剂的重量比为10:9020:80。61.如权利要求4760任一项所述的组合物，其中。所述颗粒的直径为0.5微米100微米。62.如权利要求4761任一项所述的组合物，其中，所述金属氧化物层的厚度为0.3微米10微米。63.如权利要求3862任一项所述的组合物，其中，所述载体是软膏、乳膏、洗剂、油剂、乳液剂、凝胶、糊剂、乳剂、气溶胶、粉末、泡沬或洗涤剂形式。64.—种治疗受试者中的表面病症的方法，所述方法包括将权利要求3863中任一项所述的组合物周部施用在所述表面上。65.—种治疗受试者中的表面病症的方法，所述方法包括将包含权利要求37所述的经涂布的颗粒物质的组合物局部施用在所述表面上。66.如权利要求64或65所述的方法，其中，所述表面是皮肤或黏膜。67.如权利要求64或65所述的方法，其中，所述表面病症是选自痤疮、感染、炎症、搔痒、银屑病、皮脂溢性皮炎、接触性皮炎、红斑痤疮或其组合的疾病或不适。68.如权利要求6467任一项所述的方法，其中，所述金属氧化物层在所述局部施用后释放所述颗粒物质。69.如权利要求6468任一项所述的方法，其中，所述固体非水溶性颗粒物质是过氧化苯甲酰。70.如权利要求6468任一项所述的方法，其中，所述固体非水溶性颗粒物质是类视色素。71.经涂布的颗粒物质在制备用于局部施用在皮肤或黏膜上的药物方面的用途，所述颗粒物质是涂布有金属氧化物层的固体非水溶性局部皮肤病用活性剂。72.经涂布的颗粒物质在制备用于局部施用在皮肤或黏膜上的药物方面的用途，所述经涂布的颗粒物质是权利要求37所述的经涂布的颗粒物质，并且所述颗粒物质是局部皮肤病用活性剂。73.如权利要求72所述的用途，其中，所述局部施用用于治疗选自痤疮、银屑病、皮脂溢性皮炎、接触性皮炎、感染、红斑痤疮、炎症或它们的组合中的疾病或不适。74.包含农药的虫害防治用组合物，所述农药是涂布有金属氧化物层的固体非水溶性颗粒物质。75.包含权利要求37所述的经涂布的颗粒物质的虫害防治用组合物，所述颗粒物质是农药。76.权利要求74或75所述的组合物在农作物保护方面的用途。77.如权利要求7476任一项所述的组合物，其中，所述农药选自除草剂、杀虫剂、杀真菌剂或它们的混合物。78.如权利要求7477任一项所述的组合物，其中，所述金属氧化物选自二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锆、ZnO或它们的混合物。79.如权利要求7478任一项所述的组合物，其中，所述金属氧化物与所述非水溶性固体颗粒物质的重量比为3:9750:50。80.如权利要求79所述的组合物，其中，所述金属氧化物与所述非水溶性固体颗粒物质的重量比是10:90约20:80。81.如权利要求7480任一项所述的组合物，其中，所述经涂布的颗粒物质的直径是约0.5微米100微米。82.如权利要求7481任一项所述的组合物，其中，所述金属氧化物层的厚度是约0.3微米10微米。83.如权利要求7482任一项所述的组合物，所述组合物进一步包含连接在所述金属氧化物层的表面上的疏水性基团。84.如权利要求83所述的组合物，其中，所述疏水性基团选自垸基硅烷、芳基硅烷或它们的混合物。85.如权利要求7484任一项所述的组合物，其中，所述杀虫剂是吡虫啉或噻虫嗪或其组合物。86.如权利要求7485任一项所述的组合物，其中，所述杀虫剂是吡虫啉或噻虫嗪，所述垸基硅烷是甲基硅烷。87.如权利要求7486任一项所述的组合物，所述组合物进一步包含载体，其中，所述经涂布的非水溶性颗粒物质分散在所述载体中。全文摘要本发明涉及以金属氧化物涂布固体非水溶性颗粒物质的方法，所述方法包括(a)使所述固体非水溶性颗粒物质与阳离子添加剂在水性介质中接触，从而得到带有正ζ电位的所述颗粒物质的分散体；(b)通过金属氧化物盐在所述固体非水溶性颗粒物质的表面上的沉淀来涂布所述颗粒物质，在所述颗粒物质上形成金属氧化物层；和(c)使所述涂层老化。本发明进一步涉及由所述方法得到的经涂布的颗粒物质，以及包含涂布有金属氧化物层的固体非水溶性金属颗粒物质的组合物，其中所述颗粒物质是皮肤病用活性剂或农药。另外，本发明还涉及用包含涂布有金属氧化物层的固体非水溶性皮肤病用活性剂的组合物治疗受试者表面病症的方法。文档编号B01J13/22GK101277757SQ200680036239公开日2008年10月1日申请日期2006年8月2日优先权日2005年8月2日发明者哈伊姆·巴尔-西曼托夫,哈南·塞尔特库克,奥弗·托莱达诺,娜塔丽亚·罗伯达申请人:索尔-格尔科技有限公司