专利名称：碘克沙醇的制备和纯化的制作方法
技术领域：
本发明属于化学药物领域，并涉及碘克沙醇(1，3_双(乙酰氨基)_N，N’ -双[3，5-双(2，3- 二轻丙基氨基擬基)-2, 4, 6- 二碘-苯基]~2~轻丙烧)的制备和纯化方法。
背景技术：
碘克沙醇，商标名Visipaque ，由Nycomed开发作为一种非离子型X射线造影齐U。碘克沙醇于1993年引入，并大量生产。这种非离子型X射线造影剂的生产包括化学制造(初级生产(第一级生产，primaryproduction))和药物制剂制造(次级生产(第二级生产，secondary production));碘克沙醇的初级生产包括多步骤化学合成并通过纯化工艺完成。
用于注射的碘克沙醇以非常高的剂量直接注入人体血管中，这意味着在次级生产中作为原料使用的碘克沙醇需要具有非常高的质量。因此，碘克沙醇的纯度应适宜地甚至高于美国药典(USP)的标准。尽管如此，商业医药产品的初级生产的效率和经济同样重要。因此，碘克沙醇化学合成和纯化工艺的改进非常重要。碘克沙醇的化学合成和纯化工艺可以相互独立以及相互关联。文献中列举了近年来多种制备碘克沙醇的方法。这些包括多步骤化学合成以及层析(色谱)和非层析(非色谱)纯化方法。药学可用的最终产品的成本很大程度上取决于这些工艺，因此从经济效益和环保的角度看，使这些工艺最优化是重要的。A.碘克沙醇的合成所有已知用于制备碘克沙醇的主要化学合成工艺都从5-硝基间苯二甲酸(5-硝基异酞酸)开始。所报道的第一种方法在EP 0108638中进行了描述，其中最终中间体5-乙酰氨基-N，N’ -双(2，3- 二羟基丙基)-2，4，6-三碘-异酞酰胺(以下称为化合物A)与试剂如环氧氯丙烷(表氯醇)或1，3-二氯-2-羟基丙烷反应生成碘克沙醇(以下将这种反应称为二聚化)。见方案I。
权利要求
1.一种制备碘克沙醇的方法，其特征在于，包括以下步骤 a)使5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3- 二羟基丙基)_2，4，6-三碘-异酞酰胺(化合物A)二聚化以制备碘克沙醇，获得二聚溶液； b)通过大孔吸附树脂层析柱纯化所述二聚溶液，获得纯度高于97%的碘克沙醇粗产品；或 通过阴离子和阳离子交换树脂或大孔吸附树脂层析柱对所述二聚溶液脱盐，获得脱盐的碘克沙醇粗产品； c)用含2-甲氧乙醇的混合溶剂重结晶所述碘克沙醇粗产品，获得纯度高于99%的碘克沙醇。
2.根据权利要求I所述的方法，其中，通过对所述二聚溶液脱盐获得的所述碘克沙醇粗产品含按重量计85-90%的碘克沙醇、按重量计3-7%的碘海醇、按重量计2-5%的化合物A以及其它杂质。
3.根据权利要求I所述的方法，其中，二聚化试剂为环氧氯丙烷、1，3-二氯-2-羟基丙烷或1，3-二溴-2-羟基丙烷，二聚化反应在非水溶剂、水、或水与一种或多种醇的混合物中进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述二聚化试剂为环氧氯丙烷，溶剂为水、2-甲氧乙醇或甲醇，优选水。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，二聚化试剂/化合物A的比率为0.45-0. 60摩尔二聚化试剂每摩尔化合物A。
6.根据权利要求I所述的方法，其中，使用过量的碱溶解化合物A，随后通过含硼的酸性物质或其盐来中和过量的碱，调整pH至10-13，优选10-11。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所用的碱为碱金属氢氧化物，优选氢氧化钾或氢氧化钠，并且化合物A/碱的比率为I. 05-1. 60摩尔碱每摩尔化合物A。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，用于中和过量的碱以形成缓冲溶液的含硼的酸性物质或其盐包括硼含氧酸、包含硼含氧酸的混合酸、以及硼酸盐，其中，所述硼含氧酸为硼酸、偏硼酸、焦硼酸或四硼酸，所述包含硼含氧酸的混合酸包含选自由乙酸、盐酸、磷酸、硫酸及其混合物构成的组中的另一种酸，所述硼酸盐选自硼砂和偏硼酸盐，如偏硼酸钠或偏硼酸钾，优选所述含硼的酸性物质或其盐为硼酸、包含硼酸和盐酸的混合酸、以及包含硼酸和磷酸的混合酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，化合物A/含硼的酸性物质或其盐中的硼的比率为0. 2-1. 2摩尔硼每摩尔化合物A，优选0. 2-0. 8硼每摩尔化合物A。
10.根据权利要求I所述的方法，其中，使制备的碘克沙醇粗产品通过阴离子和阳离子交换树脂或大孔吸附树脂层析柱脱盐。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，利用大孔吸附树脂层析柱分离无机和有机杂质从而实现对碘克沙醇粗产品的纯化。
12.根据权利要求I所述的方法，其中，通过重结晶纯化的碘克沙醇所具有的杂质含量的总含量不高于0. 2%。
13.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述层析柱的大孔吸附树脂为聚苯乙烯基树脂、聚丙烯酸酯基树脂或网状脂肪聚合物树脂，优选苯乙烯-二乙烯苯共聚物基树脂。
14.根据权利要求10或11所述的方法，其中，大孔吸附树脂和碘克沙醇粗产品的重量比为 20:1-2:1。
15.根据权利要求10或11所述的方法，其中，大孔吸附树脂和碘克沙醇粗产品的重量比为 2:1-0. 5:1。
16.根据权利要求11所述的方法，其中，通过利用水或具有低于5%的醇的水溶液洗脱从而分离化合物A和碘海醇。
17.根据权利要求11所述的方法，其中，利用较大量的水或具有低于20%的醇的水溶液洗脱，然后纳米过滤并浓缩滤液，获得碘克沙醇含量超过97%的碘克沙醇粗产品。
18.根据权利要求11所述的方法，其中，利用具有高于30%的醇的水溶液洗脱，然后浓缩以回收碘克沙醇残留物。
19.根据权利要求16、17或18所述的方法，其中，用于洗脱的醇为Cl到C3烷醇，优选甲醇。
20.根据权利要求16、17或18所述的方法，其中，在常压下或在压力，优选I.5MPa下，进行洗脱。
21.根据权利要求16所述的方法，其中，分离的化合物A和碘海醇用于制备碘海醇，如权利要求I中所限定的，通过大孔吸附树脂层析柱和用含2-甲氧乙醇的混合溶剂重结晶来进行纯化，获得符合对碘海醇的USP要求的碘海醇。
22.根据权利要求I所述的方法，其中，用于重结晶的碘克沙醇粗产品为二聚溶液或其脱盐水溶液或通过喷雾干燥获得的其固体。
23.根据权利要求I所述的方法，其中，重结晶时间为1-4天，优选1-3天，更优选约1-2天。
24.根据权利要求I所述的方法，其中，重结晶温度高于60°C，优选约90-120°C，更优选102-115°C。
25.根据权利要求I所述的方法，其中，用于重结晶的所述混合溶剂包含2-甲氧乙醇、水和共溶剂，所述共溶剂为Cl到C4烷醇或其混合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述共溶剂为乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇或它们的混合物，优选正丁醇或异丙醇。
27.根据权利要求I所述的方法，其中，用于重结晶的混合溶剂包括2-甲氧乙醇和异丙醇的混合溶剂、或2-甲氧乙醇和正丁醇的混合溶剂。
28.根据权利要求I所述的方法，其中，用于重结晶的混合溶剂/碘克沙醇粗产品的比率为约I到30g混合溶剂每克碘克沙醇粗产品，优选2到10g。
29.根据权利要求25所述的方法，其中，用于重结晶的混合溶剂的组成为0.2-50g共溶剂每克2-甲氧乙醇，优选0. 8-8g共溶剂。
30.根据权利要求25所述的方法，其中，用于重结晶的混合溶剂/水的比率为I-IOOg混合溶剂每克水，优选15-50g。
31.根据权利要求I所述的方法，其中，含超过20%碘克沙醇的回收产品通过大孔吸附树脂层析柱纯化，获得碘克沙醇含量超过97%的碘克沙醇粗产品，其中，碘克沙醇含量超过20%的回收产品是在大孔吸附树脂层析柱中的残留物，或是重结晶后得到的精制母液。
全文摘要
提供一种用于制备碘克沙醇的改进的合成方法，以及通过大孔吸附树脂层析柱和重结晶的纯化方法。所述合成方法涉及5-乙酰氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-异酞酰胺(化合物A)的二聚化以制备碘克沙醇，其中，通过利用含硼的酸性物质或其盐如硼酸来控制反应混合物的pH，从而有效抑制过度的副反应如烷基化。以这种方式，化合物A到碘克沙醇的转化率为85-90%。碘克沙醇粗产品通过大孔吸附树脂层析柱纯化，所得碘克沙醇产品的回收率为90-95%，纯度为96-98%。碘克沙醇粗产品在含2-甲氧乙醇的混合溶剂中重结晶，所得碘克沙醇产品的回收率为90-95%，纯度高于99%。
文档编号B01D15/08GK102725249SQ200980162617
公开日2012年10月10日 申请日期2009年11月26日 优先权日2009年11月26日
发明者张火英, 胡志奇 申请人:好利安中国控股有限公司