专利名称：碘克沙醇的制备与纯化的制作方法
技术领域：
本发明属于化学药 物领域，涉及碘克沙醇(1，3_ 二(乙酰氨基)-N，N' -二 [3， 5-二(2，3-二羟基丙基氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羟基丙烷)的制备与纯化的方 法。
背景技术：
碘克沙醇(Iodixanol，商品名为Visipaque )是由挪威Nycomed公司开发的一 种非离子型X-射线造影剂，于1993年上市，并且在大量生产。这种非离子X-射线造影剂的生产包括化学原料药的生产(即初级生产)与药物 制剂的生产(即二级生产)；碘克沙醇的初级生产包括多步骤的化学合成和彻底的纯化过程。碘克沙醇注射液直接注射入人体血管中，且用量规格高，这无疑决定了对其原料 药质量的高要求，甚至其要求高于药典标准；然而，对于商业的药物产品，其初级生产的高 效性和经济性也同样重要，因此碘克沙醇的化学合成与纯化工艺的先进性非常关键。碘克沙醇的化学合成与纯化工艺既相互独立又相关联。文献报道有很多方法来制备碘克沙醇。它们包括多步骤的化学合成方法，以及色 谱和非色谱纯化方法，因此最终产品的成本主要取决于这些过程，为了经济效益和环境保 护，优化这些过程很重要。—、碘克沙醇的化学合成方法已知制备碘克沙醇主要的化学合成方法全部都是从5-硝基间苯二甲酸开始的。 EP 0108638中描述的第一种合成方法中，最后的中间体5-乙酰氨基-N，N' -二(2，3_ 二 羟基丙基)-2，4，6_三碘-间苯二甲酰胺(本发明中称作“化合物A”)与一种二聚反应试 剂如表氯醇、1，3- 二氯-2-羟基丙醇等反应生成碘克沙醇(下文中称为二聚)，参见合成路 线
图1。
权利要求
1.一种制备碘克沙醇的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤a)、通过5-乙酰氨基-N，N'- 二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺 (化合物A)的二聚反应合成碘克沙醇，得到二聚反应液；b)、将二聚反应液通过大孔吸附树脂色谱柱纯化，得到含碘克沙醇97%以上的碘克沙 醇粗品；或将二聚反应液通过阴离子和阳离子交换树脂或大孔吸附树脂色谱柱脱盐纯化，得到经 过脱盐的碘克沙醇粗品；和c)、在包含2-甲氧基乙醇的混合溶剂中对碘克沙醇粗品进行重结晶，得到纯度99%以 上的碘克沙醇。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，经过脱盐纯化的碘克沙醇粗品包含大约 85-90 %碘克沙醇、3-7 %碘海醇、2-5 %化合物A和少量其它杂质。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，使用表氯醇、1，3-二氯-2-羟基丙烷或1，3- 二 溴-2-羟基丙烷作为二聚反应试剂，在非水溶剂或水中，或在水与一种或多种醇的混合溶 剂中进行二聚反应。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，二聚反应试剂是表氯醇，且溶剂是水、2-甲氧 基乙醇或甲醇，优选水。
5.根据权利要求3或4的方法，其特征在于，二聚反应试剂/化合物A的比值范围是每 摩尔化合物A 0. 45-0. 60摩尔二聚反应试剂。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，二聚反应是先用过量的碱溶解化合物A，再用 含硼的酸性物质或其盐中和反应中过量的碱并形成缓冲溶液，调节PH 10-13，优选10-11。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，使用的碱是碱金属氢氧化物，优选氢氧化钾或 氢氧化钠，且化合物A/碱的比值范围是每摩尔化合物A 1. 05-1. 60mol碱。
8.根据权利要求6的方法，其特征在于，用于中和过量的碱并形成缓冲溶液的含硼的 酸性物质或其盐包括硼的含氧酸、包含硼的含氧酸的混合酸和硼酸盐；其中硼的含氧酸是 硼酸、偏硼酸、焦硼酸或四硼酸；包含硼的含氧酸的混合酸还包含选自醋酸、盐酸、磷酸、硫 酸或其混合物的酸；硼酸盐选自硼砂和偏硼酸盐如偏硼酸钠或偏硼酸钾，优选硼酸、包含硼 酸和盐酸的混合酸或包含硼酸和磷酸的混合酸。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于，化合物A/含硼的酸性物质或其盐中硼的比值 范围是每摩尔化合物A 0. 1-1. 2mol硼，优选0. 2-0. 8mol。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于，制备的碘克沙醇粗品是经过大孔吸附树脂或 阴离子和阳离子交换树脂脱盐的。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，碘克沙醇粗品是用大孔吸附树脂色谱柱分 离无机与有机杂质的。
12.根据权利要求1的方法，其特征在于，经过重结晶纯化后的碘克沙醇杂质总量低于 0. 2%。
13.根据权利要求10或11的方法，其特征在于，使用的大孔吸附树脂是聚苯乙烯或聚 丙烯酸酯骨架型树脂，或网状脂肪族聚合物树脂，优选苯乙烯与二乙烯苯共聚体骨架型树 脂。
14.根据权利要求10或11的方法，其特征在于，大孔吸附树脂与碘克沙醇粗品的重量比是 20 1-0.5 1。
15.根据权利要求10或11的方法，其特征在于，大孔吸附树脂与碘克沙醇粗品的重量 比是 2 1-0. 5:1。
16.根据权利要求11的方法，其特征在于，使用水或5%以下稀醇水溶液洗脱并首先分 离出化合物A及碘海醇。
17.根据权利要求11的方法，其特征在于，使用大量水或20%以下稀醇水溶液洗脱，并 纳滤浓缩得到含97%以上碘克沙醇的粗品；
18.根据权利要求11的方法，其特征在于，使用30%以上稀醇水溶液洗脱，浓缩回收残 留于树脂的碘克沙醇。
19.根据权利要求16、17或18的方法，其特征在于，用于洗脱的醇是Cl到C3的烷醇， 优选甲醇。
20.根据权利要求16、17或18的方法，其特征在于，所述洗脱是在常压或加压，优选 1. 5MPa下进行的。
21.根据权利要求16的方法，其特征在于，分离出化合物A及碘海醇用于碘海醇的制 备，并用权利要求1中限定的大孔吸附树脂色谱柱纯化以及在包含2-甲氧基乙醇的混合溶 剂中进行重结晶，得到符合USP要求的碘海醇。
22.根据权利要求1的方法，其特征在于，进行重结晶的碘克沙醇粗品是二聚反应液或 其脱盐的水溶液或其喷雾干燥的固体。
23.根据权利要求1的方法，其特征在于，整个重结晶过程的时间是1到4天，优选1到 3天，更优选约1-2天。
24.根据权利1的方法，其中重结晶温度在60°C以上，优选90-120°C，最优选 102-115°C。
25.根据权利要求1的方法，其中重结晶混合溶剂包含2-甲氧基乙醇、水和助溶剂，所 述助溶剂包括Cl到C4的烷醇或它们的混合物。
26.根据权利要求25的方法，其中助溶剂是乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、正丁醇或它 们的混合物，优选正丁醇或异丙醇。
27.根据权利要求1的方法，其中重结晶混合溶剂包括2-甲氧基乙醇和异丙醇的混合 溶剂、2-甲氧基乙醇和正丁醇的混合溶剂。
28.根据权利1的方法，其中混合溶剂/碘克沙醇粗品的比值范围是每克碘克沙醇粗品 大约1到30克混合溶剂，优选2到10克混合溶剂。
29.根据权利要求25的方法，其中重结晶混合溶剂的组成2-甲氧基乙醇/助溶剂是每 克2-甲氧基乙醇大约0. 2到50克助溶剂，优选0. 8-8克助溶剂。
30.根据权利要求25的方法，其中重结晶混合溶剂/水的比值范围是每克水大约1到 100克混合溶剂，优选5到50克。
31.根据权利要求1的方法，其特征在于，含碘克沙醇20%以上的回收品重新用大孔吸 附树脂色谱柱纯化，得到含97%以上碘克沙醇的粗品，其中含碘克沙醇20%以上的回收品 是大孔吸附树脂上残留的碘克沙醇，或者是重结晶的精制母液。
全文摘要
本发明提供一种改进的碘克沙醇合成方法，以及易于工业化生产的大孔吸附树脂色谱柱纯化与溶剂重结晶纯化工艺。本发明方法以二聚5-乙酰氨基-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-间苯二甲酰胺(“化合物A”)合成碘克沙醇，其中通过使用硼的含氧酸或硼酸盐等形成缓冲溶液控制反应过程的pH值，从而有效地抑制了过度烷基化等副反应，提高转化为碘克沙醇的转化率，得到含碘克沙醇85-90％的粗品，其经大孔吸附树脂色谱柱纯化后，碘克沙醇总回收率90-95％，纯度高于97％，在包含2-甲氧基乙醇的溶剂中重结晶后，碘克沙醇回收率90-95％，纯度高于99％。
文档编号C07C231/24GK102079716SQ20091022499
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月26日 优先权日2009年11月26日
发明者张火英, 胡志奇 申请人:浙江台州海神制药有限公司