一种含固核的双重乳液制备微流控装置及制备方法与流程

本发明属于制备双重乳液技术领域，具体涉及的是一种为解决当前含固核双重乳液制备技术中，中间相对固核的包裹性差、固核易脱落的问题而设计的具有同轴扩散式微通道和聚焦乳化结构特征的微流控装置。

背景技术：

双重乳液是一种嵌套结构的三相体系，根据各相材料不同，可以分为液-液-液三相双重乳液或者成固-液-液三相双重乳液。双重乳液具有独特的核壳结构，在进行药物输运、食物运输、化学分离、微反应器和微结构单元等领域具有很高的应用价值。当前，对于液-液-液三相体系的双重乳液制备已经有完善的方法，但是对于固-液-液三相体系的双重乳液制备技术开发的还比较欠缺。

常用的含固核的双重乳液制备技术含很不完善，通常使用两种方法：

(1)连续混合乳化法。通过将固核加入第一液相中，进行一次搅拌，然后再整体导入第二液相中，进行二次搅拌，从而制得双重乳液。但是这种方法产生的双重乳液多分散度大，乳液可控性很差。

(2)微流控乳化法。利用流体在微流控通道中的剪切作用，实现固核包裹，这种方法产生的乳液单分散性高。但是当前采用的T形微通道生成的双重乳液，固核包覆难度大，而且偶尔包覆成功的双重乳液也会出行固核脱落。

为此，迫切需要开发不仅能够包裹固体内核，而且制备的含固核双重乳液稳定且固核不易脱落的方法。

受微流控技术的启发，本发明利用毛细管组装法，构建乳化微通道，并且通过结构设计，实现对固核高效、稳定包裹。所产生的双重乳液在结构控制和形态稳定等方面都具有优秀的性能。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，而提供了一种制备含固核的双重乳液的具有毛细管组装结构微流控芯片、十三通道共轴结构和流动聚焦式乳液剪切区特征的微流控装置。该装置能够有效地制备含固核双重乳液，并且控制双重乳液结构特征。

技术方案

为解决传统固体球包裹技术存在的上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

一种含固核的双重乳液制备微流控装置，包括内相毛细管、中间相毛细管以及外相毛细管，其特征在于：所述中间相毛细管包括一中部圆形大毛细管及环绕在所述中部圆形大毛细管外侧均布的多个共轴的圆形小毛细管，所述共轴的圆形小毛细管共同构成中间相微通道；所述内相毛细管插入所述中部圆形大毛细管，构成内相微通道；在所述中间相毛细管与外相毛细管之间设置有一连接毛细管，所述中间相毛细管和外相毛细管从所述连接毛细管的两侧插入并间隔开构成乳化区，所述乳化区的长度为n，0.5(a₂+b₂)≤n≤1.5(a₂+b₂)，a₂为中部圆形大毛细管的外径，b₂为圆形小毛细管的外径，乳化区内的外相毛细管的端部为锥形，锥度为q，且30°≤q≤60°，在所述外相毛细管与所述连接毛细管之间形成有出口位于所述乳化区的外相微通道，所述内相毛细管外径d_inner与所述中部圆形大毛细管内径D_middle的关系为：d_inner＝D_middle-h，其中，h＝50-100μm，所述中部圆形大毛细管内径D_middle，与所述外相毛细管内径d_outer的关系为：D_middle＝d_outer-l，其中，l＝100-300μm。

中部圆形大毛细管的外径a₂和圆形小毛细管的外径b₂的关系为：a₂/b₂＝(1-sin15°)/sin15°，中部圆形大毛细管的外径a₁与中部圆形大毛细管的外径a₂的关系为：a₁＝a₂-m，圆形小毛细管的内径b₁与圆形小毛细管的外径b₂的关系为：b₁＝b₂-m，其中，50μm≤m≤150μm。

所述连接毛细管为方管，中部圆形大毛细管的外径a₂、圆形小毛细管的外径b₂、外相毛细管外径D₂以及方管的正方形内孔的边长l之间的关系为：a₂+b₂＝l-k，D₂＝l-k，其中，k＝5-20μm。

所述内相毛细管、中间相毛细管、外相毛细管以及连接毛细管通过点胶针头整体连接后固定在一载玻片上。

在所述内相毛细管的输入端连接有一内相注射泵，在所述圆形小毛细管的入口连接一中间相注射泵，在所述外相微通道的入口连接有一外相注射泵，在所述外相毛细管的出口连接有一双重乳液收集容器。

所述内相毛细管、中间相毛细管、外相毛细管和连接毛细管均为玻璃毛细管。

一种采用上述任一的毛细管微流控装置制备微球的方法，其特征在于：将包含有固体球的内相液通过内相注射泵注入内相毛细管，将中间相液通过中间相注射本注入中间相微通道，将外相液通过外相注射泵注入外相微通道，并调节各外相液、中间相液和内相液的流量，实现固体球的单包裹以及多包裹。

本发明一种含固核的双重乳液制备微流控装置，毛细管采用简单组装方式构成微通道；共轴圆形毛细管利用主通道输运固核，环绕通道中通入中间相流体从360°实现对固核包裹；共轴圆形毛细管和外相圆形毛细管尺寸与方形毛细管匹配促进共轴，并协同方形毛细管构成流动聚焦乳液剪切区。

共轴圆形毛细管和外相圆形毛细管(内径和外径分别为c₁，c₂)从方形毛细管(内棱长为l)的两侧插入，且间隔距离为n，其中0.5(a₂+b₂)≤n≤1.5(a₂+b₂)，以此构成乳液剪切区，此剪切区中主要利用流动聚焦行为实现流体剪切作用。

微流控芯片采用毛细管组装，结构简单，容易实现，极大地降低了微流控芯片制造的难度。并且含固核的乳液制备是通过流体之间的剪切作用实现，极大地提高了制得的乳液的单分散性，同时，双重乳液的内部结构(固核数量、双重乳液壁厚)可控。毛细管均采用玻璃微流控装置，通过对毛细管进行表面改性，可以应用于固-水-油及固-油-水双重乳液体系。

有益效果：

本发明公开了一种含固核的双重乳液制备微流控装置，采用组装法构建微流控装置，简单便捷，利于大批量、工业化生产。所构建的微流控装置中，中间相共轴毛细管，实现中间相流体对固核的360°包裹，所制备的含固核的双重乳液包裹性好，不易出现脱落问题。并且该装置还能通过对各相流量调节实现多核包裹，为含固核双重乳液的制备提供了更广泛的使用空间。

附图说明

图1一种含固核的双重乳液制备微流控装置示意图。

图2微流控芯片示意图。

图3十三通道共轴圆形毛细管示意图。

图4毛细管组装结构示意图。

图5是外相毛细管与中间相毛细管的连接侧视图。

图6含单个固体内核双重乳液制备实施例1示意图。

图7含二个固体内核双重乳液制备实施例2示意图。

图8含三个固体内核双重乳液制备实施例3示意图。

图9含四个固体内核双重乳液制备实施例4示意图。

图中1.内相注射泵；2.中间相注射泵；3.外相注射泵；4.微流控芯片；5.双重乳液收集容器；6.点胶针头；7.载玻片；8.固体球输运圆形毛细管；9.十三通道共轴圆形毛细管；10.方形毛细管；11.外相圆形毛细管；12.固核、内相混合流体；13.中间相流体；14.固核；15.外相流体。

具体实施方式:

下面结合附图对本发明的较佳实例进行更进一步的详细说明，以使本发明的优点和特征能够更易于被本领域技术人员理解：

图1给出了一种用于固体内核包裹的毛细管微流控装置示意图，具体结构包括内相注射泵1；中间相注射泵2；外相注射泵3；微流控芯片4；双重乳液收集容器5。内相注射泵1与微流控芯片4的固体球输运微通道进口相连，中间相注射泵2与微流控芯片4的中间相微通道进口相连，外相注射泵与微流控芯片4的外相微通道相连，双重乳液收集器5与微流控芯片4的出口微通道相连。

图2给出了微流控芯片示意图，具体结构包括点胶针头6；载玻片7；固体球输运圆形毛细管8；十三通道共轴圆形毛细管9；方形毛细管10；外相圆形毛细管11。十三通道共轴圆形毛细管9和外相圆形毛细管11从方形毛细管10两侧插入。将固体球输运圆形毛细管8从十三通道共轴圆形毛细管9的中部大通道进口处插入一定深度，并用环氧树脂胶封住接缝处，注意不要将环绕通道堵住，构成固体球输运微通道。然后用环氧树脂胶将此毛细管组装结构整体固定于载玻片表面，然后将点胶针头6刻出凹槽，并用环氧树脂胶将点胶针头6分别粘在十三通道共轴圆形毛细管9的环绕通道处、方形毛细管10与十三通道共轴圆形毛细管9之间的接头处以及外相圆形毛细管9和方形毛细管之间的接头处，构成整体封闭结构。其中十三通道共轴圆形毛细管9的环绕通道处构成中间相微通道，外相圆形毛细管9构成外相微通道。

图3给出了十三通道共轴圆形毛细管的示意图，如图所示，十三通道共轴圆形毛细管9由1个中部圆形大毛细管(内径和外径分别为a₁，a₂)和12个相同的环绕式圆形小毛细管(内径和外径分别为b₁，b₂)相切构成，其中a₂/b₂＝(1-sin15°)/sin15°，a₁＝a₂-m，b₁＝b₂-m，50μm≤m≤150μm。

图4、图5给出了毛细管组装结构示意图，具体结构包括固体球输运圆形毛细管8；十三通道共轴圆形毛细管9；方形毛细管10；外相圆形毛细管11。十三通道共轴圆形毛细管9和外相圆形毛细管11(内径和外径分别为c₁，c₂)从方形毛细管10(内棱长为l)的两侧插入，且间隔距离为n，其中0.5(a₂+b₂)≤n≤1.5(a₂+b₂)，以此构成乳液剪切区，此剪切区中主要利用流动聚焦行为实现流体剪切作用。乳液剪切区中，外相圆形毛细管11为锥形，锥度为q，且30°≤q≤60°。十三通道共轴圆形毛细管9和外相圆形毛细管11的外径与方形毛细管10的内棱长匹配，以实现固定内部嵌套毛细管及促进共轴作用，即a₂+b₂＝l-k，D₂＝l-k，其中，k＝5-20μm。

图6-图9给出了固体内核包裹的4个实施例示意图，下面结合附图，进行具体说明。

一种含固核的双重乳液制备微流控装置的实施例具体实施步骤：

(1)配制相关溶液，针对固-水-油体系，固体球可选用PLGA固体球，内相、中间相水溶液可选用2％PVA水溶液，外相油溶液可选用粘度为100CS的二甲基硅油。针对固-油-水体系，固体球可选用PLGA固体球，内相、中间相油溶液可选用乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(ETPTA)，外相水溶液可选用2％的PVA水溶液；

(2)针对固-水-油体系，将方形毛细管10和外相圆形毛细管11进行疏水处理；针对固-油-水体系，将方形毛细管10和外相圆形毛细11进行亲水处理；

(3)将十三通道共轴圆形毛细管9和外相圆形毛细管11从方形毛细管10两侧插入，并将固体球输运圆形毛细管8从十三通道共轴圆形毛细管9进口处插入一定深度，用环氧树脂胶封住接缝处。然后用环氧树脂胶将此结构整体固定于载玻片表面，然后将点胶针头6刻出凹槽，用环氧树脂胶固定于毛细管相接处，构成整体密封结构，构建毛细管微流控芯片，完成装置搭建；

(4)将固体球及配制的溶液对应内相、中间相、外相流通道注入，并调节各相流量，实现固体球的单包裹以及多包裹；

(5)对生成的双重乳液进行收集，获得包裹固体球后的双重乳液。

图6给出了含单个固体内核双重乳液制备实施例1，内相注射泵1注入固体内核以及内相水/油溶液，然后进入十三通道共轴圆形毛细管9，此处通过中间相注射泵注入中间相流体，然后通过注射泵3注入的外相油/水溶液剪切，制备出含单个固体内核的双重乳液。1mL/h,6mL/h(固-水-油)；1mL/h,19mL/h(固-油-水)。

图7给出了含二个固体内核双重乳液制备实施例2，内相注射泵1注入固体内核以及内相水/油溶液，然后进入十三通道共轴圆形毛细管9，此处通过中间相注射泵注入中间相流体，然后通过注射泵3注入的外相油/水溶液剪切，制备出含单个固体内核的双重乳液。1mL/h,4mL/h(固-水-油)；1mL/h,10mL/h(固-油-水)。

图8给出了含三个固体内核双重乳液制备实施例3，内相注射泵1注入固体内核以及内相水/油溶液，然后进入十三通道共轴圆形毛细管9，此处通过中间相注射泵注入中间相流体，然后通过注射泵3注入的外相油/水溶液剪切，制备出含单个固体内核的双重乳液。1mL/h,3mL/h(固-水-油)；1mL/h,6mL/h(固-油-水)。

图9给出了含四个固体内核双重乳液制备实施例4，内相注射泵1注入固体内核以及内相水/油溶液，然后进入十三通道共轴圆形毛细管9，此处通过中间相注射泵注入中间相流体，然后通过注射泵3注入的外相油/水溶液剪切，制备出含单个固体内核的双重乳液。1mL/h,2mL/h(固-水-油)；1mL/h,4mL/h(固-油-水)。

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。