一种磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜及其制备方法与流程

本发明属于生物医用材料领域，特别涉及一种磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜及其制备方法。

背景技术：

随着疾病谱的变化和人口老龄化进程加速，世界范围内慢性肾脏病的发病率逐年上升。肾脏替代治疗患者人数以每年11％以上的速度递增。血液透析是esrd患者主要治疗方法之一。透析膜作为血液透析治疗的核心部分，如何有效避免透析过程中膜面出现凝血和形成血栓一直是血液透析器临床使用面临的一个至关重要的问题。聚砜因具有耐高温、机械性能好、抗腐蚀性强等优点而被广泛应用于透析膜的制备。又因制膜过程中孔径和孔径分布可易于控制，对血液中的中分子有害物质β2-微球蛋白和内毒素能够有效去除，因而国内市场使用的透析膜以聚砜膜为主。然而，聚砜膜结构中无亲水性基团和抗凝血性分子，所以聚砜本身血液相容性差，与血液接触时，蛋白质将迅速吸附到膜的表面上，并且吸附的蛋白质层可进一步导致血小板粘附，聚集和凝血等。本发明旨在解决聚砜材料在使用时产生的蛋白质吸附和凝血等问题，提供一种具有良好血液相容性的改性聚砜膜及其制备方法。

目前聚砜膜的改性主要采用表面改性来提高材料的血液相容性，这样不仅可提高材料的血液相容性，还可保持聚砜膜材料固有的良好力学性能。对聚砜膜进行表面改性策略有改善表面的亲水性能、使表面带负电荷、表面接枝两性离子聚合物、设计微相分离结构、种植内皮细胞、表面肝素化、表面类肝素化以及表面固定尿激酶等生物大分子等方法。yangmc等(journalofpolymerresearch,2002,9(2):135-140.)首先将聚砜膜进行臭氧处理，然后利用丙烯酸在膜表面反应，最后将壳聚糖分子接枝在聚砜膜表面，得到了亲水性和生物相容性较好的壳聚糖改性聚砜。mayes等(biomaterials,2006,27(6):856-865)先将聚砜本体改性成氯甲基化聚砜，再利用williamson醚化反应将封一端的聚乙二醇本体接枝在氯甲基化聚砜上，从而得到了以聚乙二醇为亲水侧链和聚砜为疏水骨架的新型聚合物材料。这种聚乙二醇改性聚砜本体材料的亲水性得到了很大改善，因而抗蛋白质吸附和污染的能力大大增强。然而亲水性接枝链的长短、接枝链密度、链与蛋白质之间的相互作用、蛋白的大小等因素都会影响链对蛋白质的排斥等作用。liups等(biomacromolecules,2009,10(10):2809-16.)从分子工程设计观点撰文指出内盐型两性离子应当具有优异的抗凝血性能，两性离子材料具有优异的血液相容性，其原因在于两性离子结构不仅与蛋白质等生物体大分子及其自组装体间作用力小，而且其水合能力强，不能进入蛋白质天然构象的内部，从而有利于维持蛋白质的原有构象。在材料表面的生物活性化和负电荷设计过程中，可将生理活性物质固定在材料表面可以形成生物活性表面，从而减弱血液与材料表面的相互作用，提高抗凝血性能。其中表面肝素化是应用最为广泛，通过肝素化处理，能激活抗凝血酶的活性来发挥抗凝血作用的，防止凝血的形成。然而肝素分子特异性差，易于与其他蛋白质结合，尤其是血小板因子，由此诱发血小板减少症，此外，肝素也存在诱发出血症和高血钾等副作用，同时肝素比较昂贵，限制了肝素接枝聚砜表面的临床应用。刘天明等(materialsscience&engineeringcmaterialsforbiologicalapplications,2017,79:570)将磺化羟丙基壳聚糖接枝到聚砜膜表面，改性材料的亲水性和血液相容性得到了明显的改善。赵长生等(journalofmembranescience,2017,528:251–263)致力于研究原位交联/共聚等表面改性技术将类肝素结构及类肝素结构的凝胶粒子构筑聚醚砜生物相容性膜，并研究了采用芳香族聚酰胺纳米纤维来提高聚砜(psf)和聚醚砜(pes)膜的血液相容性。对聚砜膜材料表面和类肝素分子的设计成为当前研究的热点。发明专利cn104841285a公布了一种由柠檬酸和壳聚糖改性的生物相容性的聚氨酯及其制备方法。发明专利cn106943901a公布了磺化羟丙基壳聚糖改性的生物相容性聚砜膜。

综上所述，制备抗凝血聚砜膜的一般方法是先制备出基质材料或基膜，然后通过改性使材料具有抗凝血分子结构而提高其血液相容性。发明专利cn106943901a公布了对壳聚糖c6-oh位上的引入羟丙基进行磺化，再把磺化羟丙基壳聚糖接枝在聚砜膜表面，虽可改善其血液相容性，但对壳聚糖c6-oh位上引入二羟丙基后，可进一步提高亲水性和抗蛋白污染性。通过对二羟丙基壳聚糖进行磺化，再把磺化二羟丙基壳聚糖接枝在聚砜膜表面，得到磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜，其血液相容性可得到进一步提高。

本发明的目的是设计一种由磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜。本发明的特点是改性聚砜膜表面含有磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜，具有良好血液相容性。先以聚砜膜为基膜，在紫外照射的条件下，将2,4-二羟基二苯甲酮的酮基与聚砜基膜表面的c-h进行共价连接，从而引入易于接枝改性的活性功能基团羟基，得到羟基化聚砜基膜；然后和乙烯基缩水甘油醚反应将乙烯基引入到羟基化聚砜基膜表面，得到乙烯基化聚砜基膜；最后在过硫酸钾的引发下将磺化二羟丙基壳聚糖上的氨基与乙烯基化聚砜基膜表面的乙烯基发生麦克尔加成反应，得到磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜。从凝血作用机理和肝素抗凝血、抗血栓作用机理出发，达到抗凝血的作用，提高聚砜膜表面的血液相容性。

技术实现要素：

本发明的目的是设计一种磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜，该改性聚砜膜表面含有磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜，其化学结构式表示为：

表示聚砜基膜，其化学结构式为：

结构中n＝20～80；sdhpcs表示磺化二羟丙基壳聚糖。

本发明的另一个目的是提供所述的磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜的制备方法，主要包括以下步骤：

(1)聚砜基膜表面的羟基化

将聚砜基膜浸渍于0.1～0.5mol/l的2,4-二羟基二苯甲酮甲醇溶液中0.5～1h，其中羟基化聚砜基膜与乙烯基缩水甘油醚的质量比为1：100～200，；然后将聚砜基膜取出或留在原溶液中，用150～300w紫外灯,紫外灯波长为220～380nm，强度为20～30mw/cm²,照射2～10min，得到羟基化聚砜基膜；

(2)羟基化聚砜基膜表面的乙烯基化

将羟基化聚砜基膜加入到乙烯基缩水甘油醚中，其中乙烯基化聚砜基膜与去离子水的质量比为1：100～200，控制温度40～60℃，搅拌反应1～2h；取出后用无水乙醇和去离子水洗涤干净，然后在40～50℃下经真空干燥，即得到乙烯基化聚砜基膜；

(3)乙烯基化聚砜基膜表面接枝磺化二羟丙基壳聚糖

将磺化二羟丙基壳聚糖和去离子水配成质量分数为1～10％的磺化二羟丙基壳聚糖水溶液；然后加入质量分数为5％的过硫酸钾溶液，再加入乙烯基化聚砜基膜，在氮气保护下常温搅拌反应10～20h，其中过硫酸钾溶液和磺化二羟丙基壳聚糖水溶液的质量比为1:10～20；反应结束后，用去离子水和无水乙醇将膜洗涤干净，得到磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜(sdhpcs-psf膜)。

制备过程发生的化学反应为：

其中，sdhpcs表示磺化二羟丙基壳聚糖，其化学结构式为：

结构中n＝300～500。

表示聚砜基膜，其化学结构式为：

结构中n＝20～80。

ho-psf表示羟基化聚砜，其化学结构式为：

表示乙烯基化聚砜，其化学结构式为：

sdhpcs-psf表示磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜，其化学结构式为：

本发明采用三步制备出磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜，其表面亲水性、抗凝血性和血液相容性得到明显改善。与未改性的聚砜膜相比，改性聚砜膜的亲水性和抗蛋白质污染性能得到很大提高，水接触角由76°降低到35°，牛血清蛋白的吸附量由380μg/cm²降低到56μg/cm²，磺化二羟丙基壳聚糖的引入大幅度提高了水接触角，减少了蛋白质的吸附，溶血率由2.8％下降到0.9％，血小板的吸附量、聚集程度和变形程度也明显减少，且没有形成血栓，以上结果都表明聚砜膜表面含有磺化二羟丙基壳聚糖明显改善了膜表面的血液相容性。

本发明具有以下优点：

1.改性聚砜膜表面含有磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜，提高了聚砜膜的亲水性、抗蛋白质污染性和抗凝血性能。

2.从表面改性和紫外接枝两个方面对psf膜进行改性，实现了磺化二羟丙基壳聚糖对聚砜基膜表面进行改性。

3.本发明对聚砜基膜表面进行改性，保持了原有膜的机械强度和结构稳定性。

4.本发明工艺简单，反应条件温和易控。

附图说明

图1本发明磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜制备工艺流程。

具体实施方式

下面结合附图及实例对本发明做进一步描述。

实施例1

将聚砜基膜浸渍于0.4mol/l的2,4-二羟基二苯甲酮甲醇溶液中1h；将聚砜基膜取出或留在原溶液中，用160w的紫外灯照射5min，得到羟基化聚砜基膜；

将羟基化聚砜基膜加入到乙烯基缩水甘油醚中，控制温度50℃，搅拌反应2h；取出后用无水乙醇和去离子水洗涤干净，然后在45℃下经真空干燥，即得到乙烯基化聚砜基膜；

将1g上述得到的sdhpcs加入到45ml的去离子水中，搅拌均匀，配成sdhpcs水溶液；然后加入5ml质量分数为5％的过硫酸钾溶液，再加入上述得到的乙烯基化聚砜基膜，在氮气保护下，常温搅拌反应20h；反应结束后，用去离子水和无水乙醇将膜洗涤干净，得到磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜。

实施例2

将聚砜基膜浸渍于0.4mol/l的2,4-二羟基二苯甲酮甲醇溶液中40min；将聚砜基膜取出或留在原溶液中，用180w的紫外灯照射5min，得到羟基化聚砜基膜；

将羟基化聚砜基膜加入到乙烯基缩水甘油醚中，控制温度50℃，搅拌反应2h；取出后用无水乙醇和去离子水洗涤干净，然后在45℃下经真空干燥，即得到乙烯基化聚砜基膜；

将2g上述得到的sdhpcs加入到45ml的去离子水中，搅拌均匀，配成sdhpcs水溶液；然后加入5ml质量分数为5％的过硫酸钾溶液，再加入上述得到的乙烯基化聚砜基膜，在氮气保护下，常温搅拌反应20h；反应结束后，用去离子水和无水乙醇将膜洗涤干净，得到磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜。

实施例3

将聚砜基膜浸渍于0.4mol/l的2,4-二羟基二苯甲酮甲醇溶液中1h；将聚砜基膜取出或留在原溶液中，用200w的紫外灯照射10min，得到羟基化聚砜基膜；

将羟基化聚砜基膜加入到乙烯基缩水甘油醚中，控制温度50℃，搅拌反应2h；取出后用无水乙醇和去离子水洗涤干净，然后在45℃下经真空干燥，即得到乙烯基化聚砜基膜；

将2g上述得到的sdhpcs加入到45ml的去离子水中，搅拌均匀，配成sdhpcs水溶液；然后加入5ml质量分数为5％的过硫酸钾溶液，再加入上述得到的乙烯基化聚砜基膜，在氮气保护下，常温搅拌反应20h；反应结束后，用去离子水和无水乙醇将膜洗涤干净，得到磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜。

实施例4

将聚砜基膜浸渍于0.4mol/l的2,4-二羟基二苯甲酮甲醇溶液中1h；将聚砜基膜取出或留在原溶液中，用240w的紫外灯照射10min，得到羟基化聚砜基膜；

将羟基化聚砜基膜加入到乙烯基缩水甘油醚中，控制温度50℃，搅拌反应2h；取出后用无水乙醇和去离子水洗涤干净，然后在45℃下经真空干燥，即得到乙烯基化聚砜基膜；

将3g上述得到的sdhpcs加入到45ml的去离子水中，搅拌均匀，配成sdhpcs水溶液；然后加入5ml质量分数为5％的过硫酸钾溶液，再加入上述得到的乙烯基化聚砜基膜，在氮气保护下，常温搅拌反应20h；反应结束后，用去离子水和无水乙醇将膜洗涤干净，得到磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜。

本发明磺化二羟丙基壳聚糖改性生物相容性聚砜膜的性能如表1所示。

表1本发明磺化二羟丙基壳聚糖改性聚砜膜的