制备聚合物胶囊的方法与流程

1.本公开涉及用于转移和触发释放有益剂的胶囊以及制备所述胶囊的方法，并且更具体地涉及具有窄胶囊尺寸和/或破裂强度分布的胶囊。


背景技术：

2.包封是一种将液体小滴、固体颗粒或气体包在固体壳内的过程。然后将芯材料与周围环境机械分离(jyothi等人，journal of microencapsulation,2010,27,187
‑
197)。包封技术受到各个科学领域的关注，在不同行业拥有广泛的商业应用。总体而言，胶囊能够实现以下中的一项或多项：(i)通过机械分离不相容组分提供制剂或材料的稳定性，(ii)保护芯材料免受周围环境的影响，(iii)掩蔽或隐藏活性成分的不期望属性，(iv)控制或触发活性成分在特定时间或向特定位置释放。所有这些属性可使得多种产品的储存寿命增加和液体制剂中的活性成分稳定，以及包封制剂定制递送，从而可改善功效和/或效率。
3.包封可见于诸如药品、个人护理、纺织物、食品、涂料、织物护理、家庭护理、建筑和农业的领域。另外，包封技术在实际商业应用中面临的主要挑战是在整个供应链中需要将包封的活性物质完全保留在胶囊内，直到应用芯材料的受控或触发释放(thompson等人，journal of colloid and interface science,2015,447,217
‑
228)。


技术实现要素：

4.根据实施方案，一种制备包括被聚合物壳包围的芯的胶囊的方法可包括：通过使分散相通过膜中的多个孔从膜的第一侧到膜的第二侧并进入连续相来将分散相的小滴分散在连续相中，同时使连续相流过膜的第二侧并且机械地移动膜。分散相可包含聚合物前体、加工助剂和有益剂，并且连续相包含水。在该方法中，在膜的第二侧上离开多个孔时，分散相形成为分散相的小滴。该方法还可包括在足以引发聚合物前体在分散相的小滴内聚合的条件下将分散相的小滴的分散体暴露在连续相中。聚合物前体变得不溶于分散相并迁移到分散相与连续相之间的界面，而有益剂在聚合后保留在芯中。在实施方案中，稳定剂体系存在于分散相和连续相中的至少一者中，分散相和连续相中的至少一者包含引发剂。在实施方案中，聚合物前体可溶于分散相并且包含多官能烯键式不饱和单体。
5.根据实施方案，胶囊群体可包括多个胶囊，每个胶囊可包括包含有益剂的芯和包围芯的聚合物壳。胶囊群体可具有约15％至约230％的δ破裂强度百分比以及20nm至400nm的壳厚度。
6.根据实施方案，胶囊群体可包括多个胶囊，每个胶囊可包括包含有益剂的芯和包围芯的聚合物壳。胶囊群体可具有10％至100％的数量群体直径变异系数，并且胶囊具有20nm至400nm的平均壳厚度。
7.根据实施方案，一个或多个胶囊可包括含有有益剂的芯，以及包围芯的聚合物壳。在实施方案中，胶囊可具有大于约90:10的平均重量芯壳比率。在实施方案中，胶囊可具有约95:5的平均重量芯壳比率。在实施方案中，胶囊可具有大于约90:10的平均有效体积芯壳
比率。在实施方案中，胶囊可具有大于约95:5的平均有效体积芯壳比率。
附图说明
8.虽然本说明书以特别指出并清楚要求保护本文呈现的主题的权利要求书结束，但是据信通过结合附图进行的以下描述将更充分地理解本文的公开内容。为了更清晰地示出其他元件，可能已通过省略所选元件简化了这些图形中的一些。在某些图中对元件的此类省略未必指示在任一示例性实施方案中存在或不存在特定元件，除非在对应的文字说明中可明确地描述确实如此。附图均未按比例绘制。
9.图1是用于根据本公开的实施方案的方法中的圆柱形膜装置的实施方案的示意图；
10.图2是用于根据本公开的实施方案的方法中在膜中具有多个孔的膜的示意图；
11.图3a是用于根据本公开的实施方案的方法中在膜中具有多个孔的膜的照片；
12.图3b是图3a的膜的放大照片；
13.图4a是根据本公开的实施方案的胶囊群体的光学显微镜图像；
14.图4b是根据本公开的实施方案的胶囊群体的光学显微镜图像；
15.图5a是根据本公开的实施方案的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为24.2μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
16.图5b是图5a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为218nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
17.图6a是根据本公开的实施方案的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为17.6μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
18.图6b是图6a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为169nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
19.图7a是根据本公开的实施方案的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为22.3μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
20.图7b是图7a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为150nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
21.图8a是根据本公开的实施方案的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为27.1μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
22.图8b是图8a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为161nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
23.图9a是根据本公开的实施方案的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为23.8μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
24.图9b是图9a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为186nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
25.图10a是根据本公开的实施方案的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为12.4μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
26.图10b是图10a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为185nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
27.图11a是并非根据本公开的实施方案的胶囊群体的光学显微镜图像的比较例；
28.图11b是并非根据本公开的实施方案的胶囊群体的光学显微镜图像的比较例；
29.图12a是根据如比较例中所述的常规批量方法制备的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为4.58μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
30.图12b是图12a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为86.8nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
31.图13a是根据比较例通过常规批量处理制备的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为7.40μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
32.图13b是图13a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为123nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
33.图14a是根据比较例通过常规批量处理制备的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为20.3μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
34.图14b是图14a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为131nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
35.图15a是根据比较例通过常规批量处理制备的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为27.5μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
36.图15b是图15a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为123nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
37.图16a是根据比较例通过常规批量处理制备的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为26.9μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
38.图16b是图16a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为160nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
39.图17a是根据比较例通过常规批量处理制备的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为2.61μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
40.图17b是图17a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为70.6nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
41.图18a是并非根据本公开的实施方案的胶囊群体的光学显微镜图像；
42.图18b是并非根据本公开的实施方案的胶囊群体的光学显微镜图像；
43.图19a是根据比较例通过常规批量处理制备的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为6.56μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
44.图19b是图19a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为126nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
45.图20a是根据比较例通过常规批量处理制备的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为22.7μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
46.图20b是图20a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为92.3nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
47.图21a是根据比较例通过常规批量处理制备的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为32.0μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
48.图21b是图21a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为85.2nm
(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
49.图22a是根据比较例通过常规批量处理制备的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为4.62μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
50.图22b是图22a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为110nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
51.图23a为根据比较例通过常规批量处理制备的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出胶囊的直径为24.4μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；
52.图23b是图23a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为169nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)；
53.图24a是根据比较例通过常规批量处理制备的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的直径为10.6μm(白色箭头指示直径测量的两个端点)；并且
54.图24b是图24a的胶囊的冷冻扫描电子显微镜图像，示出了胶囊的壳厚度为153nm(白色箭头指示壳厚度测量的两个端点)。
具体实施方式
55.本文提供了具有包围芯的聚合物壳的胶囊以及制备胶囊的方法。根据本公开的实施方案的胶囊可包括有益剂。在实施方案中，可将胶囊掺入到配制产品中，以在胶囊破裂时释放有益剂。具有胶囊的各种配制产品是本领域已知的，并且根据本公开的胶囊可用于任何此类产品中。示例包括但不限于衣物洗涤剂、洗手皂、清洁产品、洗剂、织物增强剂、护肤产品、美容护理产品和其他化妆产品。
56.在各种实施方案中，生产具有窄胶囊尺寸分布的胶囊。在各种实施方案中，胶囊可具有15％至230％的δ破裂强度百分比(如下文更详细地讨论)和约20nm至约400nm的壳厚度。在各种实施方案中，胶囊具有大于1μm的平均直径。在实施方案中，每个胶囊具有大于1μm的直径。在各种实施方案中，胶囊可具有10％至100％的数量群体直径变异系数和约20nm至约400nm的平均壳厚度。在实施方案中，胶囊可具有大于约90:10的平均重量芯壳比率。在实施方案中，胶囊可具有约95:5的平均重量芯壳比率。在实施方案中，胶囊可具有大于约90:10的平均有效体积芯壳比率。在实施方案中，胶囊可具有大于约95:5的平均有效体积芯壳比率。
57.在实施方案中，胶囊可具有15％至350％的δ破裂强度百分比，如下文更详细地讨论。在实施方案中，胶囊可具有15％至230％的δ破裂强度百分比，如下文更详细地讨论。在任一实施方案中，胶囊可具有约20nm至约400nm的壳厚度。在任一实施方案中，胶囊可具有约10％至约100％的数量群体直径变异系数。
58.在实施方案中，胶囊群体可包括约15％至约230％的δ破裂强度百分比和约20nm至约400nm的壳厚度。在实施方案中，胶囊群体可包括约10％至约100％的数量群体直径变异系数和约20nm至约400nm的壳厚度。在实施方案中，胶囊群体可具有约15％至约230％的δ破裂强度百分比，如下文更详细地讨论。在实施方案中，胶囊群体可具有约20nm至约400nm的壳厚度。在实施方案中，胶囊群体可具有约10％至约100％的数量群体直径变异系数。
59.前述内容表示胶囊特性组合的示例实施方案。这些和各种附加特性在下文中进一
步详细描述。在本文中应当理解，此类特性的其他组合是本文所设想的，并且可以是以下段落中所述的可以用于各种组合中的此类特性中的任何一种或多种特性。
60.在各种实施方案中，胶囊以单个胶囊、胶囊群体的一部分或任何合适数量的多个胶囊的一部分的形式被提供。本文对各个胶囊特征、参数和特性的引用应被理解为适用于多个胶囊或胶囊群体。本文应当理解，除非本文另外指明，否则此类特征和相关的值可以是多个胶囊或胶囊群体的平均值。
61.在本文的任一实施方案中，芯可包含有益剂。在各种实施方案中，芯可为液体。
62.在实施方案中，胶囊或胶囊群体可具有至少约80:20、85:15、90:10、95:5、98:2、99:1、99.5:0.5、99.9:0.1或99.99:0.01的平均重量芯壳比率。例如，胶囊或胶囊群体可具有80:20、85:15、90:10、95:5、98:2、99:1、99.5:0.5、99.9:0.1或99.99:0.01的平均重量芯壳比率。在实施方案中，胶囊群体可具有约80:20至约99.9:0.1、或约90:10至约99.9:0.1、或约95:5至约99.99:0.01、或约97:3至约99.99:0.01、或约95:5至约99.5:0.5的平均重量芯壳比率。在实施方案中，整个胶囊群体可具有至少80:20、或至少90:10、或至少95:5、或至少97:3的平均重量芯壳比率。如本文所用，芯壳重量比率是指基于胶囊的芯材料与壳材料的总重量计的重量百分比比率。
63.在实施方案中，胶囊或胶囊群体可具有至少80:20、85:15、90:10、95:5、98:2、99:1、99.5:0.5、99.9:0.1或99.99:0.01的平均有效体积芯壳比率。例如，胶囊或胶囊群体可具有80:20、85:15、90:10、95:5、98:2、99:1、99.5:0.5、99.9:0.1或99.99:0.01的平均有效体积芯壳比率。在实施方案中，胶囊群体可具有约80:20至约99.9:0.1、或约90:10至约99.9:0.1、或约95:5至约99.99:0.01、或约97:3至约99.99:0.01、或约95:5至约99.5:0.5的平均有效体积芯壳比率。在实施方案中，整个胶囊群体可具有至少80:20、或至少90:10、或至少95:5、或至少97:3的基于芯材料与壳材料的质量平衡的平均有效体积芯壳比率。平均有效体积芯壳比率的计算在下文中详述。
64.高芯壳材料比率(按重量或体积计)可有利地产生每个胶囊具有高含量有益剂的高效胶囊。在实施方案中，这可允许在具有胶囊的配制产品中高负载有益剂，并且/或者允许在配制产品中使用较少量的胶囊。在实施方案中，具有高芯壳材料比率的胶囊可有利地需要较少的壳材料，在各种实施方案中，壳材料是非功能性材料。较小质量的此类非功能性材料减少了浪费，可通过减少所需前体的量来降低成本，并且可通过减少所需有机前体材料的量来改善对环境的影响。
65.在实施方案中，胶囊或胶囊群体可具有约10％至约500％、或约10％至约350％、或约10％至约230％、约15％至约350％、约15％至约230％、约50％至约350％、约50％至约230％、约15％至约200％、约30％至约200％的δ破裂强度百分比。例如，胶囊群体可具有约10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、210％、220％、230％、240％、250％、300％、350％、400％或500％的δ破裂强度百分比。δ破裂强度百分比可使用以下公式计算：
[0066][0067]
其中fs代表破裂强度，并且d
i
处的fs为胶囊在体积尺寸分布的百分位数“i”处的
fs。δ破裂强度可通过下文进一步描述的δ破裂强度测试方法测量，并且d5、d
50
和d
90
可如下所示测量。
[0068]
约15％至约230％的δ破裂强度百分比可有利于确保胶囊在期望时间适当且更均匀地释放配制产品中的有益剂。例如，在实施方案中，配制产品可以是织物护理产品、衣物洗涤剂、皂、盘碟洗涤助剂、清洁产品或护肤产品或毛发护理产品，并且具有约15％至约230％的δ破裂强度百分比的胶囊可有益地确保基本上所有胶囊在消费者使用产品的目标阶段释放有益剂。
[0069]
在实施方案中，胶囊可具有约0.2mpa至约30mpa、或约0.4mpa至约10mpa、或约0.6mpa至约5mpa、或甚至约0.8mpa至约4mpa的d
50
处的破裂强度(群体中值尺寸处的绝对破裂强度)。例如，d
50
处的破裂强度可为约0.2mpa、0.3mpa、0.4mpa、0.5mpa、0.6mpa、0.7mpa、0.8mpa、0.9mpa、1mpa、1.5mpa、2mpa、2.5mpa、3mpa、3.5mpa、4mpa、4.5mpa、5mpa、6mpa、7mpa、8mpa、9mpa、10mpa、11mpa、12mpa、13mpa、14mpa、15mpa、16mpa、17mpa、18mpa、19mpa、20mpa、25mpa或30mpa。
[0070]
在实施方案中，胶囊可具有大于1μm的直径。在实施方案中，胶囊或胶囊群体可具有大于1μm的平均直径。在实施方案中，胶囊或胶囊群体可具有大于1μm的中值直径。在任一前述实施方案中，参考直径可大于或等于1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、10μm、15μm、20μm或25μm。在任一前述实施方案中，实际、平均、d
50
或其他参考直径可为约1μm至100μm、或1μm至80μm、或1μm至65μm、或1μm至50μm、或5μm至80μm、或10μm至80μm、或10μm至65μm、或15μm至65μm、或20μm至60μm。例如，参考直径可为约1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm或100μm。在实施方案中，整个胶囊群体可具有大于1μm、2μm、3μm、4μm、5μm或10μm的直径。在实施方案中，整个胶囊群体可包括1μm至80μm、3μm至80μm、或5μm至65μm、或10μm至65μm、15μm至65μm的直径。例如，本文的胶囊可具有前述范围内的直径，如例如图5a、图6a、图7a、图8a、图9a和图10a所示的冷冻sem图像所示。
[0071]
在实施方案中，胶囊可具有小于50％、或小于45％、或小于40％、或小于35％的基于体积百分比(或体积加权尺寸分布)的直径变异系数(“cov”)。例如，基于体积百分比的胶囊直径cov为约20％至约50％、或约25％至约40％、或约20％至约45％、或约30％至约40％。基于体积百分比的直径cov由以下公式计算：
[0072][0073]
其中
[0074][0075][0076]
其中：
[0077]
covv
–
体积加权尺寸分布的变异系数
[0078]
σ
v
–
体积加权尺寸分布的标准分布偏差
[0079]
μ
v
–
体积加权尺寸分布的分布平均值
[0080]
d
i
–
级分i中的直径(>1um)
[0081]
x
i,v
–
体积加权尺寸分布的级分i(对应于直径i)中的频率。
[0082]
在实施方案中，胶囊可具有约1％至约150％、或约1％至约100％、或约10％至约100％、或约10％至约80％、或约25％至约100％、或约25％至约75％的基于数量百分比的直径系数(数量群体直径变异系数)。例如，胶囊可具有约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或150％的基于数量百分比的直径变异系数。数量群体直径变异系数可通过以下公式计算：
[0083][0084]
其中
[0085][0086][0087]
其中：
[0088]
covn
–
数量加权尺寸分布的变异系数
[0089]
σ
n
–
数量加权尺寸分布的标准分布偏差
[0090]
μ
n
–
数量加权尺寸分布的分布平均值
[0091]
d
i
–
级分i中的直径(>1um)
[0092]
x
i,n
–
数量加权尺寸分布的级分i(对应于直径i)中的频率
[0093]
μ
n
–
数量分布的分布平均值
[0094]
x
i,n
–
数量分布的级分i(对应于直径i)中的频率
[0095][0096]
n
i
–
级分i中的胶囊数量
[0097]
数量和体积加权尺寸分布频率之间的关系由以下公式表示：
[0098][0099]
其中系数如上定义。
[0100]
芯
[0101]
在本文所公开的任一实施方案中，胶囊可在芯中包含有益剂。在实施方案中，有益剂可包括一种或多种香料组合物、香料原料、硅油、蜡、烃、高级脂肪酸、精油、脂质、皮肤凉爽剂、维生素、防晒剂、抗氧化剂、甘油、催化剂、漂白剂包封物、二氧化硅包封物、恶臭减少剂、气味控制材料、螯合剂、抗静电剂、软化剂、农业材料(诸如杀虫剂、杀昆虫剂、营养物质、
除草剂、真菌防治剂、昆虫和蛾驱逐剂)、着色剂、抗氧化剂、螯合剂、基础剂、消毒盖布及形态控制剂、光滑剂、褶皱控制剂、卫生处理剂、消毒剂、微生物控制剂、霉控制剂、霉菌控制剂、抗病毒剂、干燥剂、防污剂、去垢剂、织物清新剂和清新延续剂、氯漂白气味控制剂、染料固定剂、染料转移抑制剂、颜色保持剂、光学增白剂、颜色恢复/复原剂、防褪色剂、洁白度增强剂、抗磨蚀剂、防磨损剂、织物完整剂、抗磨剂、防起球剂、去沫剂、消泡剂、紫外线防护剂、光褪色抑制剂、抗变应性剂、酶、防水剂、织物舒适剂、防缩水剂、防拉伸剂、拉伸恢复剂、其他结构剂(诸如相变材料、自愈材料、护肤剂、甘油和天然活性物质)、抗菌活性物质、止汗活性物质、阳离子聚合物和染料、食品和饲料添加剂(诸如抗氧化剂、益生菌以及食品和饮料着色剂)。在实施方案中，有益剂可包括以下物质中的一种或多种：香料组合物、香料原料、卫生处理剂、消毒剂、抗病毒剂、织物清新剂和清新延续剂、氯漂白气味控制剂、染料固定剂、染料、光学增白剂、颜色恢复/复原剂、酶、消泡剂、织物舒适剂、护肤剂、润滑剂、蜡、烃、恶臭减少剂、气味控制材料、肥料、营养物质和除草剂。
[0102]
在实施方案中，有益剂可包括香料或香料组合物。在实施方案中，香料组合物可包含以下物质中的一种或多种：香料原料、精油、恶臭减少剂和气味控制剂。
[0103]
在各种实施方案中，香料组合物可包含一种或多种香料原料。在实施方案中，香料组合物可包含基于香料组合物的总重量按重量计以下项的组合：(1)约2.5％至约30％、或约5％至约30％的以小于3.0的logp和小于250℃的沸点为特征的香料原料；(2)约5％至约30％、或约7％至约25％的以小于或等于3.0的logp和大于或等于250℃的沸点为特征的香料原料；(3)约35％至约60％、或约40％至约55％的以具有大于3.0的logp和小于250℃的沸点为特征的香料原料；以及(4)约10％至约45％、或约12％至约40％的以具有大于3.0的logp和大于250℃的沸点为特征的香料原料。
[0104]
计算所测试香料组合物中每种香料原料的辛醇/水分配系数的对数值(logp)。使用购自advanced chemistry development inc.(acd/labs)(toronto,canada)的consensus logp计算模型版本14.02(linux)或等同物计算单种香料原料的logp，以提供无量纲的logp值。acd/labs的consensus logp计算模型是acd/labs模型套件的一部分，更多细节在下文的对数辛醇/水分配系数(logp)测试方法中提供。
[0105]
在实施方案中，香料原料可为以下物质中的一种或多种：
[0106]
[0107]
[0108]
[0109][0110]
恶臭减少剂可选自抗菌材料、酶抑制剂、反应性醛、掩蔽香料原料和掩蔽谐香剂和粘结聚合物(例如聚乙烯亚胺)。
[0111]
在实施方案中，香料原料可以按香料组合物的总重量计约10％至100％、或按香料组合物的总重量计约15％至约95％、或约20％至约90％、或约30％至约90％、或约20％至100％的量存在。在实施方案中，香料原料可以按香料组合物的总重量计约10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的量存在。
[0112]
在实施方案中，香料组合物可包含基于香料组合物的总重量计量为约2.5％至30％、或约5％至30％、或约7％至30％、或约10％至25％的以具有小于3.0的logp和小于250℃的沸点为特征的香料原料。
[0113]
在实施方案中，香料组合物可包含基于香料组合物的总重量计量为约5％至30％、或约7％至30％、或约7％至25％、或约10％至25％的以具有小于或等于3.0的logp和大于或等于250℃的沸点为特征的香料原料。
[0114]
在实施方案中，香料组合物可包含基于香料组合物的总重量计量为约35％至60％、或约40％至55％、或约45％至55％的以具有大于3.0的logp和小于250℃的沸点为特
征的香料原料。
[0115]
在实施方案中，香料组合物可包含基于香料组合物的总重量计量为约10％至45％、或12％至40％、或15％至35％、或15％至40％的以具有大于3.0的logp和大于250℃的沸点为特征的香料原料。
[0116]
在实施方案中，有益剂可以基于芯的总重量计约10重量％或更多的量存在。在实施方案中，香料组合物可以基于芯的总重量计约10重量％或更多的量存在。例如，香料组合物可以基于芯的总重量计约20重量％或更多、或约30％或更多、或约40％或更多、或约45％或更多、或约50％或更多、或约60％或更多、或约70％或更多、或约80％或更多、或约90％或更多、或100％的量存在。
[0117]
在实施方案中，有益剂可具有大于或等于1的logp值。在实施方案中，有益剂可具有1至5、或1至4、或1至3、或1至2的logp值。例如，有益剂可具有约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5的logp值。
[0118]
在实施方案中，芯还可包含附加组分，诸如赋形剂、载体、稀释剂和其他试剂。在实施方案中，有益剂可与油混合。油的非限制性示例包括肉豆蔻酸异丙酯、c4‑
c
24
脂肪酸的单酯、二酯和三酯、蓖麻油、矿物油、大豆油、十六烷酸、甲酯异十二烷、异链烷烃油、聚二甲基硅氧烷、溴化植物油，以及它们的组合物。胶囊也可具有不同比率的油与有益剂，以便制备可具有不同浓郁度模式的不同胶囊群体。此类群体也可引入不同的香料油，以便制备表现不同浓郁度模式和不同香味体验的胶囊群体。美国专利申请2011/0268802公开了油的其他非限制性示例并且据此以引用方式并入。在实施方案中，与有益剂混合的油可包括肉豆蔻酸异丙酯。
[0119]
壳
[0120]
在本文所公开的任一实施方案中，胶囊壳可为聚合物壳，并且可包含大于90％的聚合物材料、或大于95％的聚合物材料、或大于98％的聚合物材料、或大于99％的聚合物材料。在实施方案中，聚合物壳可包括均聚物、共聚物和交联聚合物中的一种或多种。在实施方案中，聚合物壳可包括共聚物和交联聚合物。在实施方案中，聚合物壳可由简单和/或复杂的凝聚制成。在实施方案中，聚合物壳可包括聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、氨基塑料诸如三聚氰胺甲醛、聚脲、聚氨酯、聚酰胺、聚乙烯醇、脱乙酰壳多糖、明胶、多糖或树胶中的一种或多种。在实施方案中，聚合物壳包括聚(甲基)丙烯酸酯。如本文所用，术语“聚(甲基)丙烯酸酯”可为聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或它们的组合物。
[0121]
在实施方案中，胶囊可具有约1nm至约1000nm、或约1nm至约800nm、或约1nm至约500nm、或约5nm至约500nm、或约5nm至约400nm、或约10nm至约500nm、或约10nm至约400nm、或约20nm至约500nm、或约20nm至约400nm、或约50nm至约400nm、或约50nm至约350nm的壳厚度或平均壳厚度。例如，壳厚度或平均壳厚度可为约1nm、5nm、10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、150nm、200nm、250nm、300nm、350nm、400nm、450nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm或1000nm。在实施方案中，整个胶囊群体可具有小于1000nm、或小于800nm、或小于600nm、或小于400nm、或小于350nm的壳厚度。图5b、图6b、图7b、图8b、图9b和10b示出了根据本公开的实施方案的具有如本文所述的壳厚度的胶囊。
[0122]
在各种实施方案中，胶囊和制备胶囊的方法允许减小的壳厚度。例如，胶囊可具有约20nm至约400nm的厚度。在各种实施方案中，具有约20nm至约400nm的壳厚度的胶囊可使
储存寿命期间有益剂的渗透最小化，同时保持足够的破裂强度和期望的释放曲线以保持配制产品的功能。例如，在此类实施方案中，胶囊可具有约0.2mpa至约30mpa、或约0.4mpa至约10mpa、或约0.6mpa至约5mpa、或约0.8mpa至约4mpa的群体中值(d
50
)处的绝对破裂强度。在此类实施方案中，与常规胶囊相比，减小的壳厚度可有益地允许减少所需的聚合物前体材料的量，这可降低成本并且可通过增加的活性和更有效的制剂来减少对环境的影响。
[0123]
在实施方案中，胶囊可具有约15％至约230％的δ破裂强度和约20nm至约400nm的壳厚度。这种组合可能是有利的，从而允许有益剂在配制产品中均匀且及时地释放，以及减少所需的聚合物材料，这降低了制备胶囊的成本并且更加可持续。
[0124]
在实施方案中，胶囊可具有约10％至约100％的数量群体直径变异系数和约20nm至约400nm的平均壳厚度。
[0125]
在实施方案中，胶囊可具有约10％至约100％的数量群体直径变异系数、约15％至约230％的δ破裂强度和约20nm至约400nm的平均壳厚度。
[0126]
在实施方案中，胶囊可具有大于或等于约95:5的胶囊的芯材料与壳材料的平均有效体积芯壳比率、约15％至约230％的δ破裂强度和约20nm至约400nm的壳厚度。在实施方案中，胶囊可具有大于或等于约95:5的平均有效体积芯壳比率、约10％至约100％的数量群体直径变异系数和约20nm至约400nm的平均壳厚度。在实施方案中，胶囊可具有大于或等于约95:5的平均有效体积芯壳比率、约10％至约100％的数量群体直径变异系数、约15％至约230％的δ破裂强度和约20nm至约400nm的平均壳厚度。在各种实施方案中，胶囊可具有约10％至约100％的数量群体直径cov。据信，这种cov可允许改善释放性能并且能够将胶囊配制成最终产品。在各种实施方案中，胶囊可具有约15％至约230％的δ破裂强度。无意于受其束缚，据信窄δ破裂强度可与胶囊的改善和均匀破裂相关。在各种实施方案中，胶囊可具有约20nm至约400nm的壳厚度和大于或等于约95:5的平均有效体积芯壳比率。在此类实施方案中，制备壳可能需要较少的聚合物材料，这可减少浪费和对环境的影响，而不会牺牲稳定性和耐机械性胶囊。
[0127]
制备方法
[0128]
根据实施方案，制备具有被聚合物壳包围的芯的胶囊的方法可包括使用膜乳化。在各种实施方案中，胶囊可通过凝聚或溶剂提取方法制备。在各种实施方案中，制备胶囊的方法可包括通过使分散相穿过膜中的多个孔来将分散相的小滴分散在连续相中。在实施方案中，该方法可包括使分散相通过膜从膜的第一侧到膜的第二侧并进入流过膜的第二侧的连续相。在膜的第二侧上离开多个孔时，分散相形成为分散相的小滴。在实施方案中，可在使分散相穿过膜的同时机械移动膜，以在膜的第二侧上产生剪切力，从而使其离开膜并分散到流动的连续相中。
[0129]
在实施方案中，分散相可包含聚合物前体和有益剂。在实施方案中，该方法还可包括使连续相中的分散相乳液经受足以引发聚合物前体在分散相的小滴内聚合的条件。对于分散相中存在的特定聚合物前体，可如本领域已知的那样选择合适的聚合条件。无意于受理论的束缚，据信在引发聚合后，聚合物变得不溶于分散相并在小滴内迁移到分散相与连续相之间的界面，从而限定胶囊壳。
[0130]
在实施方案中，该方法可使用聚合方法形成胶囊，其中壳由前体在芯材料内聚合并迁移到界面以包围芯而形成。具体地，该方法可包括分散相小滴包含在聚合后变得不可
溶并迁移到分散相与连续相之间的界面的可溶性聚合物前体，从而形成包围芯的胶囊壳，该芯在完全聚合后包含分散相的剩余组分，诸如有益剂。
[0131]
高芯壳材料比率(按重量或体积计)可有利地产生每个胶囊具有高含量有益剂的高效胶囊。胶囊中最高比例的芯通过制备所谓的芯壳胶囊来实现。而且，在这种类型的胶囊形态中，在整个芯表面上形成保护屏障，这在一些情况下可能非常相关。芯壳胶囊是球形结构，其中胶囊壳仅存在于芯在胶囊的核中形成的球体上。为了实现这种芯壳结构，要仔细选择壁材料前体，使其能够在胶囊形成过程中到达芯球体表面。不受理论的束缚，胶囊壁材料前体最初可溶于胶囊芯中，一旦胶囊形成反应被触发，其可开始越来越不溶并且将试图从芯溶液脱离。一旦到达芯表面，其就不溶于连续相中。芯/连续相/胶囊材料三相体系中表面能的适当平衡对于在芯/连续相界面处形成薄膜可能是至关重要的。换句话讲，最终胶囊壁材料应具有以下特性：在芯中的不溶性、在连续相中的不溶性、成膜能力以及在芯与连续相之间产生膜的适当表面能。
[0132]
如果壁材料不具有在芯球体上形成薄膜的能力，则所形成的胶囊的类型为基质胶囊。在基质胶囊中，“芯”活性物质作为“颗粒”或小滴分布在壁材料球体内。芯:壳比率通常低于80:20并且甚至低于60:40或50:50。因此，胶囊的基质类型是效率较低的包封形态(用于活性物质递送的胶囊效率较低并且芯活性物质的保护不完全)。较高量的壁材料可能将芯材料截留在胶囊壁内。此外，用于形成基质胶囊的材料不需要广泛的选择规则。
[0133]
在实施方案中，分散相可包括聚合物前体、加工助剂和有益剂中的一种或多种。在实施方案中，聚合物前体可包括一种或多种单体和低聚物，包括单体和低聚物的混合物。在实施方案中，聚合物前体可溶于分散相。在实施方案中，聚合物前体是多官能的。如本文所用，术语“多官能”是指具有多于一个反应性化学官能团。例如，反应性化学官能团f可为碳
‑
碳双键(即烯键式不饱和基团)或羧酸。在实施方案中，聚合物前体可具有任何所需数量的官能团f。例如，聚合物前体可包含两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个官能团f。在实施方案中，聚合物前体可包括包含至少一个烯键式不饱和基团的单体或低聚物。在实施方案中，聚合物前体可包括至少一种具有至少三个官能团的多官能烯键式不饱和单体。在实施方案中，聚合物前体可包括烯键式不饱和单体的组合。在实施方案中，聚合物前体可包括一种或多种烯键式不饱和单体与一种或多种包括一种或多种其他官能团的烯键式不饱和单体的组合。在实施方案中，聚合物前体可包括至少一种具有一种或多种其他官能团(诸如氨基、酰胺、醇、硫醇、磺酸和/或羧酸官能团)的烯键式不饱和单体与一种或多种包含至少一种烯键式不饱和未改性单体的聚合物前体的组合。在实施方案中，聚合物前体可包括一种或多种烯键式不饱和单体与一种或多种包括选自胺、酰胺、醇、硫醇、磺酸和羧酸官能团的一种或多种其他官能团的单体的组合。
[0134]
在实施方案中，聚合物前体可包括选自由以下项组成的组的胺单体中的一种或多种：丙烯酸氨基烷基酯、丙烯酸烷基氨基烷基酯、丙烯酸二烷基氨基烷基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯、甲基丙烯酸烷基氨基氨基烷基酯、甲基丙烯酸二烷基氨基烷基酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和甲基丙烯酸二丙基氨基乙酯；苯乙烯类、烯丙类、乙烯类、缩水甘油醚、环氧类和多种多官能单体或多官能低聚物。在实施方案中，聚合物前体可包括一种或多种丙烯酸酯。例如，聚合物前体可包括甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯和丙烯酸丁酯中的一种或多种。在实施方案中，聚
合物前体为一种或多种烯键式不饱和单体或低聚物。在各种实施方案中，烯键式不饱和单体或低聚物是多官能的。在实施方案中，多官能烯键式不饱和单体或低聚物为多官能烯键式不饱和(甲基)丙烯酸酯单体或低聚物。在实施方案中，多官能烯键式不饱和单体或低聚物可为多官能氨基甲酸酯丙烯酸酯、季戊四醇丙烯酸酯和多季戊四醇丙烯酸酯中的一种或多种。在实施方案中，多官能烯键式不饱和单体或低聚物可包含两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个官能团。在实施方案中，多官能烯键式不饱和单体或低聚物可包含至少三个官能团。在实施方案中，多官能烯键式不饱和单体或低聚物可包含至少四个官能团。在实施方案中，多官能烯键式不饱和单体或低聚物可包含至少五个官能团。多官能单体或低聚物可表现出改善的交联。无意于受理论的束缚，据信多官能单体的双键用作聚合诸如自由基聚合中的交联剂，因此双键的数量越高，即单体越多官能，交联密度越高。
[0135]
在实施方案中，聚合物前体可包括多官能氨基甲酸酯丙烯酸酯。例如，聚合物前体可包括以下物质中的一种或多种：cn975(六官能芳族氨基甲酸酯丙烯酸酯)、248(用12％1,6
‑
己二醇二丙烯酸酯稀释的脂族氨基甲酸酯二丙烯酸酯，mw 1200g/mol)、cn9001(脂族氨基甲酸酯丙烯酸酯)、incorez 701(incorez ltd england，1050g/当量)、cn9001ns(sartmoer co.usa，官能度2，mw 2813g/mol)、laromer lr 8987、laromer lr 8765和laromer lr 9000(basf，双官能)、脂族pua(中国天津，mw 3000g/mol)、醚型氨基甲酸酯二丙烯酸酯低聚物(wuxi tianjiao
‑
saite co.)、ar
‑
12[88](eternal chemical,中国台湾省，环氧丙烯酸酯，双官能)、sm6020、eb2002(水性树脂，官能度2)、pua cn972(sartomer co.，mw 3500g/mol)、bayhydrol uv 2282(sayer material science，水性pua)、genomer 4269和ganomer 6043(rahn usa，脂族氨基甲酸酯聚酯丙烯酸酯)、oak
‑
27(ciba geigy co.，pua)、ebecryl@270(ucb，脂族，官能度2和mw 1500)、双官能氨基甲酸酯丙烯酸酯低聚物，例如exothane 8、exothane 10和exothane 26(esstech,usa)、1290(ucb，脂族氨基甲酸酯六丙烯酸酯)、220(ucb，芳族氨基甲酸酯六丙烯酸酯)、830(ucb，聚酯六丙烯酸酯)和8301(ucb，脂族氨基甲酸酯六丙烯酸酯)。在实施方案中，聚合物前体可包括以下物质中的一种或多种：三聚氰胺、聚丙烯酰胺、有机硅、聚苯乙烯、聚脲、聚氨酯、基于聚丙烯酸酯的材料、基于聚丙烯酸酯的材料、明胶、苯乙烯马来酸酐、聚酰胺、芳族醇、聚乙烯醇、基于间苯二酚的材料、基于聚异氰酸酯的材料、缩醛(诸如1,3,5
‑
三醇
‑
苯
‑
戊二醛和1,3,5
‑
三醇
‑
苯三聚氰胺)、淀粉、乙酸邻苯二甲酸纤维素和树胶。在实施方案中，聚合物前体可包括具有至少三个官能团的聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯前体。
[0136]
例如，聚合物前体可为以下物质中的一种或多种：六官能芳族氨基甲酸酯丙烯酸酯低聚物，诸如cn975、8301、季戊四醇三
‑
四丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇五丙烯酸酯和二季戊四醇六丙烯酸酯。在实施方案中，聚合物前体可以是以下化合物中的一种或多种：
[0137]
在实施方案中，聚合物前体可包括下表1中的化合物中的一种或多种。
[0138]
表1
[0139]
[0140]
[0141]
[0142]
[0143]
[0144][0145]
在实施方案中，聚合物前体可包括以下物质中的一种或多种：甲基丙烯酸甲酯(mma)、甲基丙烯酸乙酯(ema)、丙烯酸甲酯(ma)、2
‑
丙烯酸乙基己酯、二(乙二醇)乙醚丙烯酸酯(degeea)、丙烯酸丁酯(ba)、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(tmpta)、三丙二醇二丙烯酸酯(tpgda)、丙烯腈、丙烯酸乙酯、2
‑
丙烯酸羟基酯(2
‑
hba)、2
‑
丙烯酸羟乙酯(2
‑
hea)、2
‑
丙烯酸羟丙酯(2
‑
hpa)、2
‑
(2
‑
乙氧基)丙烯酸乙酯(eoeoea)、甲基丙烯酸月桂酯、苯乙烯、丙烯酸异冰片酯(iboa)、丙烯酸硬脂基酯、二季戊四醇五丙烯酸酯(dphpa)、甲基丙烯酸乙烯酯、photomer 4003(乙氧基化(4)壬基苯酚丙烯酸酯)和photomer 8061(丙氧基化(3)壬基苯酚醚丙烯酸酯、双酚a双(2
‑
羟基
‑3‑
甲基丙烯酰氧基丙基)醚(bis
‑
gma)、1,6
‑
己二醇二丙烯酸
酯(hdda)、甲基丙烯酸十七氟癸基酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯(gma)、2,2,3,3
‑
丙烯酸四氟丙酯(tfpa)、二季戊四醇五/六丙烯酸酯(dphpa)、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(tmpta)、三乙二醇二甲基丙烯酸酯(tegdma)、2
‑
丙烯酸苯氧基乙酯、2,2,2
‑
甲基丙烯酸三氟乙酯、n,n'
‑
甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(dmaema)、季戊四醇四丙烯酸酯(petea)、氰尿酸三烯丙酯、异氰尿酸三烯丙酯和n
‑
丙烯酰基
‑
吗啉(amco)。
[0146]
在实施方案中，聚合物前体可以基于分散相的总重量计约0.01重量％至约30重量％或基于分散相的总重量计约0.01重量％至约20重量％、或约0.05重量％至约20重量％、或约0.1重量％至约15重量％、或约0.5重量％至约15重量％、或约1重量％至约15重量％、或约5重量％至约15重量％、或约0.05重量％至约15重量％、或约0.1重量％至约10重量％、或约0.1重量％至约5重量％、或约0.1重量％至约2重量％的量存在于分散相中。例如，聚合物前体可以基于分散相的总重量计约0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、0.5重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、11重量％、12重量％、13重量％、14重量％或15重量％的量存在。
[0147]
在实施方案中，聚合物前体可包含主要单体和次要单体，其中主要单体以基于聚合物前体的总重量计至少51％的量存在，并且次要单体以不超过49％的量存在。在实施方案中，次要单体可包括以任何合适的比率提供的一种或多种单体或低聚物的组合，以实现基于聚合物前体的总重量计至多49％的次要单体总含量。在实施方案中，主要单体为烯键式不饱和单体或低聚物，并且次要单体为具有不同官能团(诸如氨基、酰胺、醇、硫醇、磺酸和/或羧酸官能团)的任何一种或多种烯键式不饱和单体。
[0148]
在实施方案中，连续相可不含或基本上不含聚合物前体。如本文所用，术语“基本上不含聚合物前体”意味着连续相包含基于连续相和分散相的总重量计1重量％或更少的聚合物前体。
[0149]
在实施方案中，分散相中包含的聚合物前体聚合成构成壳的约50％或更多、壳的75％或更多、壳的90重量％或更多、或壳的约95重量％或更多、或壳的约96重量％、或壳的约97重量％、或壳的约98重量％的聚合物。
[0150]
在实施方案中，制备胶囊的方法可包括在分散相和连续相中的一者或两者中的稳定剂体系。在实施方案中，稳定剂体系可以基于连续相的总重量计约0.01重量％至约30重量％的量存在，或以基于连续相的总重量计约0.1重量％至约25重量％、或约0.5重量％至约20重量％、或约1重量％至约20重量％、或约0.5重量％至约10重量％的量存在。例如，稳定剂体系可以约0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％或10重量％的量存在。在实施方案中，聚乙烯醇水溶液可具有约2cp至200cp、或约5cp至180cp、或约10cp至约150cp的粘度。例如，聚乙烯醇可具有约2cp、3cp、4cp、5cp、10cp、15cp、20cp、25cp、30cp、40cp、50cp、60cp、70cp、80cp、90cp、100cp、110cp、120cp、130cp、140cp、150cp、160cp、170cp、180cp、190cp或200cp的粘度。
[0151]
在实施方案中，稳定剂体系可包含存在于连续相中的主稳定剂。在实施方案中，主稳定剂可以基于稳定剂体系的总重量计约51重量％至约100重量％的量存在。在实施方案中，主稳定剂可包括可溶于或可分散于连续相中的两亲性非离子稳定剂。在实施方案中，主稳定剂可包括以下物质中的一种或多种：多糖、基于丙烯酸的稳定剂、基于吡咯烷酮的聚合
物、天然源树胶、聚亚烷基二醇醚；烷基苯酚、脂族醇或脂肪酸与环氧烷的缩合产物、乙氧基化烷基苯酚、乙氧基化芳基苯酚、乙氧基化聚芳基苯酚、用多元醇增溶的羧酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯的共聚物、聚丙烯酰胺、聚(n
‑
异丙基丙烯酰胺)、聚(2
‑
甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(2
‑
乙基
‑2‑
噁唑啉)、聚亚烷基亚胺、聚(2
‑
异丙烯基
‑2‑
噁唑啉
‑
共
‑
甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基乙烯基醚)、聚乙烯醇
‑
共
‑
乙烯和乙酸酯改性的聚乙烯醇。在实施方案中，主稳定剂可包括聚乙烯醇。在实施方案中，聚乙烯醇可具有50％至99.9％的水解度。在实施方案中，聚乙烯醇可具有低于95％的水解度。在实施方案中，聚乙烯醇可具有50％至95％、或50％至95％、或60％至95％、或70％至95％、或75％至95％的水解度。例如，水解度可为50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。
[0152]
在实施方案中，如本文所述的稳定体系的选择可有益地有助于稳定膜表面的小滴，这继而可提供更均匀的小滴尺寸，以及低变异系数或胶囊尺寸、低δ破裂强度百分比，并且也用于调整分布的平均大小。在实施方案中，诸如聚乙烯醇的主稳定剂可用于在分散相小滴与连续相之间的界面处稳定乳液，并且有助于防止或减少小滴聚结。在实施方案中，稳定剂体系可有助于提供数量群体直径变异系数为约10％至约100％的乳液。
[0153]
在实施方案中，稳定剂体系还包括一种或多种微量稳定剂。两种或更多种类型的表面活性剂的组合可用于实施方案中以解决乳液的动力学和热力学稳定性。在实施方案中，稳定剂体系包括基于稳定剂体系的总重量计量为约0重量％至约49重量％的微量稳定剂。例如，微量稳定剂可以稳定剂体系的总重量的0％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％或49％的量存在。在实施方案中，微量稳定剂可包括存在于连续相中的微量保护胶体。在实施方案中，微量保护胶体可包括低分子量表面活性剂、阳离子稳定剂和阴离子稳定剂中的一种或多种。在实施方案中，微量稳定剂可包括低分子量表面活性剂，其中低分子量表面活性剂可包括一种或多种短链环氧乙烷/环氧丙烷共聚物和烷基硫酸盐。在实施方案中，环氧乙烷/环氧丙烷共聚物具有小于或等于3500g/mol的分子量。在实施方案中，环氧乙烷/环氧丙烷共聚物具有约0.7:1.4的环氧乙烷与环氧丙烷比率。在实施方案中，环氧乙烷/环氧丙烷共聚物具有小于30％的支化度。
[0154]
根据实施方案，该方法可利用具有任何所需形状的膜。例如，膜可具有圆形、正方形、椭圆形、矩形的截面形状。膜的截面是通过平行于分散相通过膜的流动方向的平面的截面。在实施方案中，膜可为平面的。在实施方案中，膜可为圆柱形的，例如如图1所示。
[0155]
在实施方案中，膜可在一个或多个方向上机械移动。例如，膜可振荡、绕轴旋转、振动或脉冲。
[0156]
在实施方案中，膜可在垂直于分散相离开膜的方向的方向上移动。
[0157]
在实施方案中，膜的移动可在约5hz至约100hz、或约10hz至约100hz、或约10hz至约70hz的旋转频率下进行。例如，旋转频率可为约5hz、10hz、15hz、20hz、25hz、30hz、35hz、40hz、45hz、50hz、60hz、70hz、80hz、90hz或100hz。
[0158]
在实施方案中，膜可具有约0.1mm至约30mm、或约1mm至约20mm、或约1mm至约10mm的运动振幅。例如，膜可具有约0.1mm、0.5mm、1mm、2mm、3mm、4mm、5mm、6mm、7mm、8mm、9mm、10mm、15mm、20mm、25mm或30mm的运动振幅。
[0159]
在实施方案中，膜可具有约1μm至约1000μm、或约5μm至约500μm、或约10μm至约500μm、或约20μm至约200μm的厚度。例如，膜可具有约10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、40μm、50μm、
60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、150μm或200μm的厚度。
[0160]
在实施方案中，膜可由金属、陶瓷材料、硅或氧化硅以及聚合物材料中的一种或多种制成。在实施方案中，膜为基本上金属的或完全金属的。根据另一个实施方案，膜是耐化学金属，诸如镍或钢。
[0161]
参见图2至图3b，在实施方案中，膜具有多个孔或孔隙。孔或孔隙在膜表面上可具有任何合适的尺寸、密度和布置。在实施方案中，孔或孔隙可具有约0.1μm至约50μm、或约0.1μm至约35μm、或约0.5μm至约30μm、或约0.5μm至约20μm、或约1μm至约20μm、约4μm至约20μm的平均直径。例如，膜中的多个孔或孔隙可具有约0.1μm、0.5μm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm的平均直径。多个孔或孔隙可随机分散在膜的整个表面上，或可以覆盖膜表面的指定图案布置。例如，膜可包括呈圆形、矩形、正方形、三角形、五边形、六边形或八边形阵列的多个孔隙。
[0162]
图2所示的示例性膜图案包括5μm的孔隙直径，其中相邻孔隙之间的间距为75μm，如通过相邻孔隙的中心之间的距离所测量。图2的示例示出了六边形阵列。可使用任何合适的膜，包括可商购获得的膜。下表1提供了可用于本公开的实施方案中的一些示例性膜特征。
[0163]
表1
[0164]
孔径(d
p
，μm)孔隙之间的距离(l，μm)开口面积(％)l/d
p*
5750.4157402.85.74.64750.3516.22.5400.351617.67554.39.44054.3
[0165]
*l/d
p
为孔隙之间的距离除以孔隙的直径
[0166]
在图2中，开口面积百分比可计算为：
[0167][0168]
*其中总面积计算取决于膜的形状。
[0169]
在实施方案中，假设通过膜剩余表面的孔的间距和尺寸是整齐的，可使用膜的矩形分段来计算开口面积百分比。在此类实施方案中，使用矩形内的孔的剖面，并且总面积由矩形的面积表示。例如，孔径为7μm的膜的开口面积％可如下计算：
[0170]
开口面积＝(2
×
孔隙截面)＝2(π/4)(d
p
)＝77μm[其中d
p
＝7μm]
[0171]
总面积＝75μmx130μm＝9750μm[矩形面积]
[0172]
开口面积％＝开口面积/总面积＝0.8％
[0173]
在实施方案中，膜中多个孔或孔隙中的相邻孔隙可在每个孔隙或孔的中心之间间隔开约5μm至约500μm、或约10μm至约250μm、或约10μm至约200μm的平均距离。例如，膜中多个孔或孔隙可具有约5μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、75μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、150μm、160μm、170μm、180μm、190μm、200μm、210μm、220μm、230
μm、240μm或250μm的每个孔隙的中心之间的距离。在实施方案中，膜中多个孔或孔隙中的相邻孔隙可具有不规则或无规的间距，或另选地间距可为均匀的或图案化的。
[0174]
在实施方案中，膜的第一侧和第二侧中的一者或两者可具有约0.01％至约20％、或约0.1％至约10％、或约0.2％至约10％、或约0.3％至约5％的开口面积。例如，膜可具有膜侧表面积的约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％或20％的开口面积。在实施方案中，孔隙可为圆锥形的或以其他方式渐缩的，使得第一侧上的开口在尺寸上不同于第二侧上的开口，从而在第一侧和第二侧上产生不同的开口面积。例如，孔隙在第一侧上可具有较大开口，并且在第二侧上可具有较小开口。在实施方案中，孔隙在第一侧上可具有较小开口，并且在第二侧上渐缩成较大开口。
[0175]
在实施方案中，分散相可以约1m3/m2h至约500m3/m2h、或约1m3/m2h至约300m3/m2h、或约2m3/m2h至约200m3/m2h、或约5m3/m2h至约150m3/m2h、5m3/m2h至约100m3/m2h的通量通过膜中的多个孔。例如，分散相可以1m3/m2h、2m3/m2h、3m3/m2h、4m3/m2h、5m3/m2h、6m3/m2h、7m3/m2h、8m3/m2h、9m3/m2h、10m3/m2h、20m3/m2h、30m3/m2h、40m3/m2h、50m3/m2h、60m3/m2h、70m3/m2h、80m3/m2h、90m3/m2h、100m3/m2h、150m3/m2h、200m3/m2h、250m3/m2h、300m3/m2h、350m3/m2h、400m3/m2h、450m3/m2h或500m3/m2h的通量速率通过膜中的多个孔。如本文所述，通量通过以下公式计算：
[0176][0177]
其中，#孔隙为孔隙的数量，并且d
孔隙
为膜中孔隙的直径。
[0178]
可结合分散相的流速来调节连续相的流速，以在连续相中获得分散相的期望浓度。
[0179]
已有利地发现，可根据分散相通过膜中的多个孔的流速与连续相穿过膜的第二侧的流速的比率来控制按重量计连续相中分散相的浓度。有利的是，本公开的方法可允许对连续相中分散相的浓度进行精密控制。这可有利地允许将高浓度的分散相掺入到连续相中，同时进行必要的控制以防止连续相过载并避免分散相的小滴开始聚结的浓度。在实施方案中，连续相流速与分散相流速的比率可为0.1:1、0.5:1、1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.5:1、3:1、4:1或5:1。如上所述，稳定剂体系的选择还可允许防止或限制小滴聚结，同时允许连续相中分散相的高浓度。这有利于在获得高浓度乳液的同时保持窄胶囊尺寸分布。
[0180]
根据实施方案，基于分散相的重量除以乳液的总重量，连续相中分散相的浓度可为约1重量％至约70重量％、或约5％至约60％、或约20％至约60％、或约30％至约60％、或约40％至约60％。有利的是，本文的方法可具有约30％或更高(例如，约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％)的连续相中分散相的浓度。在实施方案中，连续相中分散相的浓度可为至多约60％，同时保持有限的聚结，使得乳液中的数量群体直径cov小于或等于100％。在实施方案中，所得乳液可具有大于或等于40％、或大于或等于50％的连续相中分散相的浓度，同时保持乳液中的数量群体直径cov小于或等于100％。在实施方案中，连续相中分散相的高浓度可通过具有以下项来实现：(1)分散相穿过
膜的高通量，(2)经调整的稳定剂体系，以及(3)膜表面处的高剪切应力。
[0181]
在膜中具有高通量的分散相可有利于在连续相中获得高浓度的分散相，因为分散相的速度越高，就越多分散相到达膜的表面，从而增加小滴形成的频率，并且因此增加连续相中分散相的总浓度。具有经调整的稳定剂体系可为有利的，因为稳定剂体系可稳定分散相的小滴，并且降低分散相小滴的聚结速率并增加质量传递速率。增加质量传递速率可有利于避免聚结并实现窄尺寸分布，因为稳定剂体系的新分子在小滴形成的同时必须到达膜的表面。增加质量传递速率可有助于分散相小滴远离形成新小滴的膜表面的运输，以避免进一步聚结并降低膜附近分散相的局部浓度。然而，在乳液中具有高浓度的稳定剂体系增加了整个乳液的粘度。具有增加的乳液粘度可减慢稳定剂分子以及分散相的小滴通过连续相的质量传递，从而导致分散相的聚结速率更高。因此，需要将稳定剂体系调整为在乳液中具有足够的浓度以实现该优点，而不会因粘度增加过多而对乳液产生负面影响。在膜表面具有高剪切应力可为有利的，因为增加的剪切应力减小分散相的小滴尺寸，这有利于分散相的所述小滴从膜表面移动。
[0182]
在实施方案中，表2示出了与连续相中分散相的浓度有关的最小值和最大值。τ可使用以下公式计算：
[0183][0184]
其中：
[0185]
τ
max
为振荡期间的峰值剪切事件(最大剪切应力)
[0186]
ρ
–
连续相的密度
[0187]
μ
–
连续相的粘度
[0188]
a
–
振荡幅度
[0189]
f
–
振荡频率
[0190]
表2
[0191][0192]
这些方法还包括引发聚合物前体在分散相的小滴内聚合。各种引发方法可如本领域已知的那样使用并基于待聚合的单体进行选择。以举例的方式，引发聚合物前体的聚合可包括涉及自由基、热解、光解、氧化还原反应、过硫酸盐、电离辐射、电解或超声处理中的一种或多种的方法。在实施方案中，引发聚合物前体的聚合可包括加热连续相中的分散相小滴的分散体。在实施方案中，引发聚合物前体的聚合可包括将连续相中分散相小滴的分散体暴露于紫外线辐射。在实施方案中，引发聚合可包括活化存在于分散相和连续相中的一者或两者中的引发剂。在实施方案中，引发剂可为热活化引发剂、光活化引发剂、氧化还原活化引发剂和电化学活化引发剂中的一种或多种。
[0193]
在实施方案中，引发剂可包括自由基引发剂，其中该自由基引发剂可为过氧引发剂、偶氮引发剂、过氧化物和诸如2,2
’‑
偶氮二甲基丁腈、过氧化二苯甲酰等化合物中的一种或多种。更具体地且非限制地，自由基引发剂可选自包括以下项的引发剂的组：偶氮或过
氧引发剂，诸如过氧化物、二烷基过氧化物、烷基过氧化物、过氧酯、过氧化碳酸酯、过氧酮和过氧化二碳酸酯、2,2'
‑
偶氮二(异丁腈)、2,2'
‑
偶氮二(2,4
‑
二甲基戊腈)、2,2'
‑
偶氮二(2,4
‑
二甲基戊腈)、2,2'
‑
偶氮二(2
‑
甲基丙腈)、2,2'
‑
偶氮二(2
‑
甲基丁腈)、1,1'
‑
偶氮二(环己烷甲腈)、1,1'
‑
偶氮二(氰基环己烷)、过氧化苯甲酰、过氧化癸酰；过氧化月桂酰；过氧化苯甲酰、二(正丙基)过氧化二碳酸酯、二(仲丁基)过氧化二碳酸酯、二(2
‑
乙基己基)过氧化二碳酸酯、过氧化新癸酸1,1
‑
二甲基
‑3‑
羟基丁酯、过氧化新庚酸a
‑
枯酯、过氧化新癸酸叔戊酯、过氧化新癸酸叔丁酯、过氧化新戊酸叔戊酯、过氧化新戊酸叔丁酯、2,5
‑
二甲基2,5
‑
二(2
‑
乙基己酰基过氧)己烷、过氧
‑2‑
乙基己酸叔戊酯、过氧
‑2‑
乙基己酸叔丁酯、过氧乙酸叔丁酯、过氧乙酸二叔戊酯、叔丁基过氧化物、二叔戊基过氧化物、2,5
‑
二甲基
‑
2,5
‑
二
‑
(叔丁过氧基)
‑3‑
己炔、氢过氧化异丙苯、1,1
‑
二
‑
(叔丁过氧基)
‑
3,3,5
‑
三甲基
‑
环己烷、1,1
‑
二
‑
(叔丁过氧基)
‑
环己烷、1,1
‑
二
‑
(叔戊过氧基)
‑
环己烷、乙基
‑
3,3
‑
二
‑
(叔丁过氧基)
‑
丁酸酯、过苯甲酸叔戊酯、过苯甲酸叔丁酯、3,3
‑
二
‑
(叔戊过氧基)
‑
丁酸乙酯等。
[0194]
在实施方案中，引发剂可包括热引发剂。在实施方案中，热引发剂可具有100kj/mol至约170kj/mol的键离解能。热引发剂可包括以下项中的一种或多种：过氧化物，诸如过氧化酰基、过氧化乙酰和过氧化苯甲酰；偶氮化合物，诸如2,2'
‑
偶氮二异丁腈、2,2'
‑
偶氮二(2,4
‑
二甲基戊腈)、4,4'
‑
偶氮二(4
‑
氰基戊酸)和1,1'
‑
偶氮二(环己烷甲腈)；以及二硫化物。
[0195]
在实施方案中，引发剂可包括氧化还原引发剂，诸如无机还原剂和无机氧化剂的组合。例如，还原剂诸如过氧二硫酸盐、hso3‑
、so
32
‑
、s
‑2o
32
‑
、s2o
52
‑
或具有氧化剂源的醇，氧化剂源诸如fe
2+
、ag
+
、cu
2+
、fe
3+
、clo3‑
、h2o2、ce
4+
、v
5+
、cr
6+
或mn
3+
。
[0196]
在实施方案中，引发剂可包括一种或多种光化学引发剂，诸如二苯甲酮；苯乙酮；苯偶酰；苯甲醛；邻氯苯甲醛；呫吨酮；噻吨酮；9,10
‑
蒽醌；1
‑
羟基环己基苯基酮；2,2
‑
二乙氧基苯乙酮；二甲氧基苯基苯乙酮；甲基二乙醇胺；二甲氨基苯甲酸盐；2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑1‑
苯基丙烷
‑1‑
酮；2,2
‑
二仲丁氧基苯乙酮；2,2
‑
二甲氧基
‑
1,2
‑
二苯基乙烷
‑1‑
酮；二甲氧基缩酮；以及苯基乙二醛2,2'
‑
二乙氧基苯乙酮、羟基环己基苯基酮、α
‑
羟基酮、α
‑
氨基酮、α萘基羰基化合物和β萘基羰基化合物、安息香醚(诸如安息香甲醚)、苯偶酰、苯偶酰缩酮(诸如苯偶酰二甲基缩酮)、苯乙酮、芴酮、2
‑
羟基
‑2‑
甲基
‑
l
‑
苯基丙烷
‑1‑
酮。这种uv引发剂是可商购获得的，例如得自ciba的irgacure 184、irgacure 369、irgacure lex 201、irgacure 819、irgacure 2959darocur 4265或degacure 1173，或可见光引发剂：irgacure 784和樟脑醌(genocure cq)。在实施方案中，引发剂可为如专利公布wo 2011084141a1中所述的热引发剂。
[0197]
在实施方案中，引发剂可包括2,2'
‑
偶氮二(2,4
‑
二甲基戊腈)、2,2'
‑
偶氮二(2
‑
甲基丁腈)、4,4'
‑
偶氮二(4
‑
氰基戊酸)、2,2'
‑
偶氮二[n
‑
(2
‑
羟乙基)
‑2‑
甲基丙酰胺]、1,1'
‑
偶氮二(环己烷
‑1‑
甲腈)中的一种或多种。可商购获得的引发剂(诸如vazo引发剂)通常指示引发剂的分解温度。在实施方案中，可选择分解点为约50℃或更高的引发剂。在实施方案中，选择引发剂以使各个步骤(胶囊壳材料的预聚合、壳形成以及硬化或聚合)的分解温度交错。例如，分散相中的第一引发剂可在55℃下分解以促进预聚物形成；第二引发剂可在60℃下分解以有助于形成壳材料。任选地，第三引发剂可在65℃下分解以有利于胶囊壳材料的聚合。
[0198]
在实施方案中，引发剂的总量可以基于分散相的总重量计约0.001重量％至约5重量％、或约0.01重量％至约4重量％、或约0.1重量％至约2重量％的量存在于分散相中。例如，引发剂的总量可以约0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、1.1重量％、1.2重量％、1.3重量％、1.4重量％、1.5重量％、2重量％、3重量％、4重量％或5重量％的量存在于分散相中。
[0199]
在实施方案中，连续相可基本上不含引发剂。在实施方案中，引发剂的总量可以约0％至约3％、或约0.01％至约3％、或约0.01％至约2％的量存在于连续相中。例如，引发剂的总量可以约0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、1.1重量％、1.2重量％、1.3重量％、1.4重量％、1.5重量％、2重量％、3重量％的量存在于连续相中。
[0200]
在实施方案中，分散相还可包含抑制剂。在实施方案中，抑制剂可以是氧、醌、亚硝酸钠中的一种或多种。在实施方案中，可包含抑制剂以延迟或防止聚合物前体聚合形成胶囊壳。抑制剂可抑制聚合，直到满足某些条件，诸如直到抑制剂随时间推移被体系消耗，或者尽管通过添加一种或多种第二化合物使抑制剂处于分散相中或者克服抑制剂效果的条件发生改变，但可有意地触发聚合。由于多种原因，包括控制胶囊形成过程和/或避免在分散相完全分散在连续相中之前无意提前聚合，抑制剂可能是有利的。
[0201]
在实施方案中，连续相可包含相转移催化剂以改善引发剂在该相中有效性。相转移催化剂材料可包括例如季铵盐和鏻盐、冠醚和穴状配体中的一种或多种。
[0202]
在实施方案中，并且无意于受理论的束缚，据信随着聚合物前体开始聚合，所得聚合物变得不溶于分散相，并进一步迁移到分散相与连续相之间的界面。
[0203]
在本文所公开的任一实施方案中，胶囊可在芯中包含有益剂。在实施方案中，有益剂可包括一种或多种香料组合物、香料原料、硅油、蜡、烃、高级脂肪酸、精油、脂质、皮肤凉爽剂、维生素、防晒剂、抗氧化剂、甘油、催化剂、漂白剂包封物、二氧化硅包封物、恶臭减少剂、气味控制材料、螯合剂、抗静电剂、软化剂、农业材料(诸如杀虫剂、杀昆虫剂、营养物质、除草剂、真菌防治剂、昆虫和蛾驱逐剂)、着色剂、抗氧化剂、螯合剂、基础剂、消毒盖布及形态控制剂、光滑剂、褶皱控制剂、卫生处理剂、消毒剂、微生物控制剂、霉控制剂、霉菌控制剂、抗病毒剂、干燥剂、防污剂、去垢剂、织物清新剂和清新延续剂、氯漂白气味控制剂、染料固定剂、染料转移抑制剂、颜色保持剂、光学增白剂、颜色恢复/复原剂、防褪色剂、洁白度增强剂、抗磨蚀剂、防磨损剂、织物完整剂、抗磨剂、防起球剂、去沫剂、消泡剂、紫外线防护剂、光褪色抑制剂、抗变应性剂、酶、防水剂、织物舒适剂、防缩水剂、防拉伸剂、拉伸恢复剂、其他结构剂(诸如相变材料、自愈材料、护肤剂、甘油和天然活性物质)、抗菌活性物质、止汗活性物质、阳离子聚合物和染料、食品和饲料添加剂(诸如抗氧化剂、益生菌以及食品和饮料着色剂)。在实施方案中，有益剂可包括以下物质中的一种或多种：香料组合物、香料原料、卫生处理剂、消毒剂、抗病毒剂、织物清新剂和清新延续剂、氯漂白气味控制剂、染料固定剂、染料、光学增白剂、颜色恢复/复原剂、酶、消泡剂、织物舒适剂、护肤剂、润滑剂、蜡、烃、恶臭减少剂、气味控制材料、肥料、营养物质和除草剂。
[0204]
在实施方案中，有益剂可包括香料或香料组合物。在实施方案中，香料组合物可包含以下物质中的一种或多种：香料原料、精油、恶臭减少剂和气味控制剂。
[0205]
恶臭减少剂可选自抗菌材料、酶抑制剂、反应性醛、掩蔽香料原料和掩蔽谐香剂和
粘结聚合物(例如聚乙烯亚胺)。在实施方案中，分散相还可包含附加组分，诸如赋形剂、载体、稀释剂和其他试剂。在实施方案中，有益剂可与油混合。在实施方案中，与有益剂混合的油可包括肉豆蔻酸异丙酯。
[0206]
在实施方案中，分散相还可包含加工助剂。在实施方案中，加工助剂可包括载体、聚集抑制材料、沉积助剂和颗粒悬浮聚合物中的一种或多种。聚集抑制材料的非限制性示例包括可在胶囊周围具有电荷屏蔽作用的盐，诸如氯化镁、氯化钙、溴化镁、硫酸镁以及它们的混合物。颗粒悬浮聚合物的非限制性示例包括：聚合物，诸如黄原胶、角叉菜胶、瓜尔胶、紫胶、藻酸盐、脱乙酰壳多糖；纤维素材料，诸如羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、带阳离子电荷的纤维素材料；聚丙烯酸；聚乙烯醇；氢化蓖麻油；二硬脂酸乙二醇酯；以及它们的混合物。
[0207]
根据实施方案，可根据本文所述的方法生产胶囊。
[0208]
测试方法
[0209]
当将胶囊包封的活性物质掺入产品中时，用于分析的样品制剂应产生用于分析的非聚集颗粒的水性悬浮液，该水性悬浮液未改变初始尺寸分布。例如，代表性制剂可包括wo2018169531a1，第31
‑
34页中所述的制剂，其公开内容并入本文。
[0210]
胶囊尺寸和分布测试方法
[0211]
使用accusizer 780ad仪器和附带的软件cw788版本1.82(particle sizing systems,santa barbara,california,u.s.a.)或等同物，通过单颗粒光学传感(spos)(也称为光学颗粒计数(opc))测定胶囊尺寸分布。该仪器被配置成具有以下条件和选择：流速＝1ml/sec；较低尺寸阈值＝0.50μm；传感器型号＝le400
‑
05或等同物；自动稀释＝开；收集时间＝60秒；信道数量＝512；脉管流体体积＝50ml；最大重合＝9200。通过用水冲洗使传感器进入冷状态直到背景计数小于100来开始测量。引入递送胶囊的悬浮中的样品，并根据需要通过自动稀释用di水调节胶囊的密度，以得到至少9200个/ml的胶囊计数。在60秒的时间段内分析悬浮液。所用的尺寸范围为1um至493.3μm。因此，如上文所示和所述计算体积分布和数量分布。
[0212]
根据累积体积分布，还计算百分位数5(d5)、50(d
50
)和90(d
90
)的直径(百分位数j由累积体积分布确定，其中体积的j百分比是累积的)。
[0213]
δ破裂强度测试方法
[0214]
为了测量δ破裂强度，进行三种不同的测量：i)体积加权胶囊尺寸分布；ii)10个单独胶囊的在3个指定尺寸范围中的每个尺寸范围内的直径，以及；iii)相同的30个单独胶囊的破裂力。
[0215]
a.)使用accusizer 780ad仪器和附带的软件cw788版本1.82(particle sizing systems,santa barbara,california,u.s.a.)或等同物，通过单颗粒光学传感(spos)(也称为光学颗粒计数(opc))测定体积加权胶囊尺寸分布。该仪器被配置成具有以下条件和选择：流速＝1ml/sec；较低尺寸阈值＝0.50μm；传感器型号＝le400
‑
05或等同物；自动稀释＝开；收集时间＝60秒；信道数量＝512；脉管流体体积＝50ml；最大重合＝9200。通过用水冲洗使传感器进入冷状态直到背景计数小于100来开始测量。引入递送胶囊的悬浮中的样品，并根据需要通过自动稀释用di水调节胶囊的密度，以得到至少9200个/ml的胶囊计数。在60
秒的时间段内分析悬浮液。绘制并记录所得的体积加权psd数据，并且确定中位数、第5个百分位数和第90个百分位数的值。
[0216]
b.)通过定制的计算机控制的显微操纵仪器系统测量各个胶囊的直径和破裂力值(也称为爆破力值)，该显微操纵仪器系统具有能够使递送胶囊成像的镜头和相机，并且具有连接到测力传感器(诸如购自aurora scientific inc.(canada)的403a型)或等同物的精细平端探针，如在以下文献中所述：zhang,z.等人(1999)“mechanical strength of single microcapsules determined by a novel micromanipulation technique.”j.microencapsulation，第16卷，第1期，第117
‑
124页，以及sun,g.and zhang,z.(2001)“mechanical properties of melamine
‑
formaldehyde microcapsules.”j.microencapsulation，第18卷，第5期，第593
‑
602页，并且可从university of birmingham(edgbaston,birmingham,uk)获得。
[0217]
c.)将一滴递送胶囊悬浮液置于玻璃显微镜载片上，并且在环境条件下干燥若干分钟，以去除水，并且在干燥载片上获得单独胶囊的稀疏单层。按需要调节悬浮液中胶囊的浓度，以在载片上获得合适的胶囊密度。可能需要多于一种的载片制备。
[0218]
d.)然后将载片放置在显微操纵仪器的样品固定台上。选择载片上的三十个有益效果递送胶囊以供测量，使得在三个预定尺寸带中的每个带内选择十个胶囊。每个尺寸带是指来源于accusizer生成的体积加权psd的胶囊直径。胶囊的三个尺寸带为：中值直径+/
‑
2μm；第5个百分位数直径+/
‑
2μm；以及第90个百分位数直径+/
‑
2μm。出现瘪气、渗漏或损坏的胶囊被排除在选择过程之外并且不进行测量。
[0219]
e.)对于30个所选胶囊中的每个胶囊，从显微操纵器上的图像测量胶囊的直径并记录。然后以每秒2μm的速度在两个平坦表面(即，平端力探针和玻璃显微镜载片)之间压缩同一个胶囊，直到胶囊破裂。在压缩步骤期间，通过显微操纵仪器的数据采集系统连续测量并记录探针力。
[0220]
f.)使用所测量的直径并假设为球形胶囊来计算所选胶囊中的每个胶囊的横截面积(πr2，其中r为压缩之前胶囊的半径)。根据记录的力探头测量结果确定每个所选胶囊的破裂力，如在以下文献中所示：zhang,z.等人(1999)“mechanical strength of single microcapsules determined by a novel micromanipulation technique.”j.microencapsulation，第16卷，第1期，第117
‑
124页，以及sun,g.and zhang,z.(2001)“mechanical properties of melamine
‑
formaldehyde microcapsules.”j.microencapsulation，第18卷，第5期，第593
‑
602页。
[0221]
g.)通过将破裂力(以牛顿为单位)除以相应胶囊的计算出的横截面积来计算30个胶囊中每个胶囊的破裂强度。
[0222]
利用记录的数据，计算δ破裂强度
[0223][0224]
其中d
i
处的fs碘为胶囊在体积尺寸分布的百分位数i处的fs。
[0225]
壳厚度测量测试方法
[0226]
使用冷冻断裂低温扫描电镜(ff cryosem)，在介于50000倍和150000倍之间的放大率下，测量20个含有有益剂的递送胶囊的胶囊壳厚度，以纳米为单位。通过急骤冷冻胶囊
或成品的小体积悬浮液，制备样品。可通过浸入到液体乙烷中，或通过使用装置诸如706802em pact型高压冷冻机(leica microsystems和wetzlar,germany)或等同物来实现急骤冷冻。冷冻的样品在
‑
120℃下断裂，然后冷却至
‑
160℃以下，并且用金/钯稍微溅射镀膜。可使用低温制备装置诸如来自gatan inc.(pleasanton,ca,usa)或等同物的那些，实现这些步骤。然后在
‑
170℃或更低温度下将冷冻、断裂并且涂覆的样品转移至合适的cryosem显微镜诸如hitachi s
‑
5200sem/stem(hitachi high technologies,tokyo,japan)或等同物。在hitachi s
‑
5200中，用3.0kv加速电压和5μa至20μa尖端发射电流进行成像。
[0227]
以不因它们的尺寸而有所偏倚的随机方式选择的20个有益递送胶囊的剖视图形式，采集断裂壳的图像，以形成呈现胶囊尺寸分布的代表性样品。使用校准的显微镜软件，通过绘制垂直于胶囊壁外表面的切线的测量线，来测量20个胶囊中的每个胶囊的壳厚度。记录20个独立的壳厚度测量值，并且使用其计算平均厚度，以及具有所选壳厚度的胶囊的百分比。
[0228]
还使用校准的显微镜软件，通过绘制垂直于胶囊横截面的测量线，测量20个横截面胶囊的直径。
[0229]
有效体积芯壳比率评估
[0230]
有效体积芯壳比率值如下测定，其取决于如通过壳厚度测试方法所测量的平均壳厚度。通过以下公式计算测量其平均壳厚度的胶囊的有效体积芯壳比率：
[0231][0232]
其中厚度为单个胶囊的壳的厚度，并且dcaps为截面胶囊的直径。
[0233]
记录20个独立的有效体积芯壳比率计算结果，并将其用于计算平均有效体积芯壳比率。
[0234]
可通过使用以下公式计算芯重量百分比，将该比率转换成芯壳比率分数值：
[0235][0236]
并且可基于以下公式计算壳百分比：
[0237]
％壳＝100
‑
％芯。
[0238]
辛醇/水分配系数的对数(logp)测试方法
[0239]
计算所测试香料混合物中每种香料原料(prm)的辛醇/水分配系数的对数值(logp)。使用购自advanced chemistry development inc.(acd/labs)(toronto,canada)的consensus logp计算模型版本14.02(linux)或等同物计算单种prm的logp(logp
i
)，以提供无量纲的logp值。acd/labs的consensus logp computational model是acd/labs模型套件的一部分。
[0240]
记录每种prm的单独logp，以通过使用以下公式计算香料组合物的平均logp：
[0241][0242]
其中x
i
为香料组合物中prm的重量％。
[0243]
实施例
[0244]
虽然已举例说明和描述了本公开的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说明显的是，在不脱离本公开的实质和范围的情况下可进行各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求书中涵盖属于本公开的范围内的所有这些变化和修改。在以下实施例1
‑
7中的每一个实施例中，所利用的膜在图1中示出。
[0245]
根据本公开制备的胶囊与常规批量处理的比较
[0246]
实施例1
[0247]
参见图4a至图10b，制备了根据本公开的胶囊。使用以下方法。通过在20℃下混合芳香油(44.85重量％)、肉豆蔻酸异丙酯(54.2重量％)、2,2'
‑
偶氮二(2,4
‑
二甲基戊腈)(vazo 52，0.58重量％)和2,2'
‑
偶氮二(2
‑
甲基丁腈)(vazo
‑
67 0.38重量％)来形成第一油溶液，该第一油溶液为引发剂溶液。通过在20℃下混合芳香油(81.34重量％)和sartomer cn975(六官能芳族氨基甲酸酯丙烯酸酯低聚物，18.66重量％)来形成第二油溶液，该第二油溶液为单体溶液。然后使用两个齿轮泵(ismatec，微型泵0.32ml/rev)以1:1的重量比泵送第一油溶液和第二油溶液，以在进入膜轴之前形成分散相。
[0248]
制备包含selvol 540(1.78重量％)、naoh(0.07重量％)和4,4'
‑
偶氮二(4
‑
氰基戊酸)(vazo 68wsp，0.37重量％)的水溶液的连续相(水性溶液)。通过使用tuthill gds泵将连续相泵送穿过膜的第二表面。
[0249]
使用振荡膜乳化设备进行乳化。膜装置包括激光钻孔的膜，该膜具有激光焊接并竖直安装在膜轴上的不锈钢膜(由micropore供应)。膜具有直径为7μm的孔隙，其中孔隙被布置成六边形阵列并且相邻孔隙间隔开40μm的距离，如从孔隙中心到孔隙中心所测量。将膜轴插入膜外壳中并联接到振荡马达。将连续相泵送到膜轴与外壳之间的间隙中。将分散相从膜轴的顶部朝向膜的背面部分注入。分散相通过膜的孔隙渗透到连续相，从而形成离开乳化室以收集在收集容器中的乳液。
[0250]
分散相通过膜的通量为24.9m3/(m2的膜开口面积*h)，并且调节连续相的质量流速以实现1.5的连续相与分散相的比率。通过使用放置在泵与膜装置之间的coriolis质量流量计(bronkhorst，m14)测量两个流速。使膜轴以30hz的频率和12.9mm的振荡幅度振荡。
[0251]
一旦将一升乳液收集在夹套容器中，就引发聚合反应以形成胶囊。通过以200rpm轻轻混合乳液来引发聚合，并在15分钟的渐变周期内将温度升至60℃。然后将温度在60℃下保持45分钟。然后在30分钟的渐变周期内将温度升至75℃，随后在75℃下保持4小时。最后在30分钟的渐变周期内将温度升至90℃，并在90℃下保持8小时。然后使批料冷却至室温。
[0252]
比较例1
[0253]
批量方法
[0254]
参见图11a至图17b，示出了通过常规批量方法制备的胶囊。通过以下方法制备这
些胶囊。通过在20℃下混合芳香油(63.09重量％)、肉豆蔻酸异丙酯(27.1重量％)、vazo 52(0.29重量％)和vazo
‑
67(0.19重量％)、sartomer cn975(六官能芳族氨基甲酸酯丙烯酸酯低聚物，9.33重量％)来制备油溶液(分散相)。
[0255]
通过混合selvol 540聚乙烯醇(1.78重量％)、naoh(0.07重量％)和vazo
‑
68wsp(0.37重量％)来制备水性溶液(连续相)。
[0256]
将分散相和连续相以1.5的连续相与分散相的比率并且用直径为5cm的4斜叶搅拌器以1100rpm混合30分钟，以获得乳液。
[0257]
一旦完成乳液，就将其转移到夹套容器中并以200rpm轻轻混合，并且在15分钟内将其温度升至60℃。然后，将温度在60℃下保持45分钟，在30分钟内将温度升至75℃，在75℃下保持4小时，在30分钟内加热至90℃，并在90℃下保持8小时。然后使批料冷却至室温。
[0258]
比较例2
[0259]
批量方法
[0260]
参见图18a至图24b，根据常规的批量方法制备胶囊。通过在35℃下在温控钢制夹套反应器中混合芳香油(61.86重量％)、肉豆蔻酸异丙酯(37.48重量％)、vazo
‑
52(0.40重量％)和vazo
‑
67(0.26重量％)(其中在1000rpm(4个尖端，直径为2英寸，斜削刀片)和以100cc/min施加的氮气层下进行混合)来制备第一油溶液。将油溶液在45分钟的渐变期内加热至75℃，在75℃下保持45分钟，并在75分钟的渐变期内冷却至60℃。
[0261]
通过混合芳香油(64.77重量％)、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯(0.86重量％)、2
‑
丙烯酸羧乙酯(0.69重量％)和sartomer cn975(33.68重量％)(六官能芳族氨基甲酸酯丙烯酸酯低聚物)来制备第二油溶液，然后当第一油溶液达到60℃时，将第二油溶液添加到第一油溶液中。第一油溶液与第二油溶液的比率为2.6:1。合并的油溶液代表分散相，并将其在60℃下再保持10分钟。
[0262]
单独地，将连续相制备为包含selvol 540(1.78重量％)、naoh(0.07重量％)和vazo 68wsp(0.37重量％)的水溶液的水性溶液。
[0263]
将连续相和分散相在60℃下以1100rpm混合30分钟(用直径为5cm的搅拌器)，以将分散相乳化到连续相中。连续相与分散相的比率为1.5。在乳化完成后，用锚定混合器以200rpm继续混合。将批料在60℃下保持45分钟，然后在30分钟内的渐变期内将温度升至75℃，在75℃下保持4小时，然后在30分钟的渐变期内最终加热至90℃，并在90℃下保持8小时，以使胶囊壳聚合。然后使批料冷却至室温。
[0264]
实施例结果汇总
[0265]
如图4a至图10b至图11a至图24b的比较所示，实施例1的胶囊具有较窄的胶囊分布。表3提供了所得胶囊的各种参数，包括平均直径、表示为体积百分比和数量百分比的直径变异系数、δ破裂强度百分比、平均壁厚(nm)、芯体积百分比与壳体积百分比的平均有效比率。如表3所示，与批量方法相比，根据本公开的胶囊具有较低的数量群体直径cov，以及较低的δ破裂强度百分比。基于这些结果，据信根据本公开的胶囊将具有改进的性能以可靠且更均匀地释放有益剂(当为配制产品的一部分时)。
[0266]
表3
[0267][0268]
通过根据本公开的方法制备的胶囊的附加实施例
[0269]
实施例2
[0270]
通过在20℃下混合芳香油(57.95重量％)、肉豆蔻酸异丙酯(41.39重量％)、2,2'
‑
偶氮二(2,4
‑
二甲基戊腈)(vazo 52，0.40重量％)和2,2'
‑
偶氮二(2
‑
甲基丁腈)(vazo
‑
67 0.26重量％)来形成第一油溶液，该第一油溶液为引发剂溶液。所得溶液为透明液体。
[0271]
通过混合芳香油(64.77重量％)、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯(0.86重量％)、2
‑
丙烯酸羧乙酯(0.69重量％)和sartomer cn975(六官能芳族氨基甲酸酯丙烯酸酯低聚物，33.68重量％)来形成第二油溶液，该第二油溶液为单体溶液。然后将第二溶液添加到第一油溶液中。第一油溶液与第二油溶液的比例按总重量计为2.60:1。将合并的油在25℃下再混合10分钟以形成分散相。
[0272]
连续相是包含selvol 540(5重量％)、naoh(0.07重量％)和4,4'
‑
偶氮二(4
‑
氰基戊酸)(0.37重量％)的水溶液。
[0273]
通过使用由micropore供应的振荡膜乳化设备来进行乳化。膜装置由激光钻孔的膜(激光焊接并竖直安装在膜轴上的不锈钢膜)组成。将膜轴插入膜外壳中并联接到振荡马达。使用齿轮泵(ismatec，微型泵0.32ml/rev)将连续相泵入膜轴与外壳之间的间隙中。使用齿轮泵(ismatec，微型泵0.017ml/rev)将分散相从膜轴的顶部朝向膜的背面部分注入。分散相通过膜的孔隙渗透到使用齿轮泵(ismatec，微型泵0.32ml/rev)注入的连续相，向上移动到收集容器。膜具有直径为7μm的孔隙，其中孔隙被布置成六边形阵列并且相邻的孔隙间隔开75μm，如通过孔隙的中心之间的距离所测量。
[0274]
分散相通过膜的通量为2.2m3/(m2的膜开口面积*h)，并且调节连续相的质量流速以实现2.2的连续相与分散相的比率。通过使用放置在泵与膜装置之间的coriolis质量流量计(bronkhorst，m14)测量两个流速。使膜轴以30hz的频率和3mm的振荡幅度振荡。一旦将一升乳液收集在夹套容器中，就将其以200rpm轻轻混合，并在15分钟内将其温度升至60℃。然后，将温度在60℃下保持45分钟，在30分钟内将温度升至75℃，在75℃下保持4小时，在30分钟内加热至90℃，并在90℃下保持8小时。然后使批料冷却至室温。
[0275]
获得的胶囊群体的平均体积尺寸为28.3μm，并且胶囊具有20.4％的基于体积百分比的直径变异系数。
[0276]
实施例3
[0277]
通过在20℃下混合芳香油(44.85重量％)、肉豆蔻酸异丙酯(54.2重量％)、2,2'
‑
偶氮二(2,4
‑
二甲基戊腈)(vazo 52，0.58重量％)和2,2'
‑
偶氮二(2
‑
甲基丁腈)(vazo
‑
67 0.38重量％)来形成第一油溶液，该第一油溶液为引发剂溶液。通过在20℃下混合芳香油(81.34重量％)和sartomer cn975(六官能芳族氨基甲酸酯丙烯酸酯低聚物，18.66重量％)来形成第二油溶液，该第二油溶液为单体溶液。然后使用两个齿轮泵(ismatec，微型泵0.32ml/rev)以1:1的重量比泵送第一油溶液和第二油溶液，以在进入膜轴之前形成分散相。
[0278]
制备包含selvol 540(1.78重量％)、naoh(0.07重量％)和4,4'
‑
偶氮二(4
‑
氰基戊酸)(vazo 68wsp，0.37重量％)的水溶液的连续相(水性溶液)。通过使用tuthill gds泵将连续相泵送穿过膜的第二表面。
[0279]
使用振荡膜乳化设备进行乳化。膜装置包括激光钻孔的膜，该膜具有激光焊接并竖直安装在膜轴上的不锈钢膜(由micropore供应)。膜具有直径为7μm的孔隙，其中孔隙被布置成六边形阵列并且相邻孔隙间隔开40μm的距离，如从孔隙中心到孔隙中心所测量。将膜轴插入膜外壳中并联接到振荡马达。将连续相泵送到膜轴与外壳之间的间隙中。将分散相从膜轴的顶部朝向膜的背面部分注入。分散相通过膜的孔隙渗透到连续相，从而形成离开乳化室以收集在收集容器中的乳液。
[0280]
分散相通过膜的通量为24.9m3/(m2的膜开口面积*h)，并且调节连续相的质量流速以实现1.5的连续相与分散相的比率。通过使用放置在泵与膜装置之间的coriolis质量流量计(bronkhorst，m14)测量两个流速。使膜轴以30hz的频率和12.9mm的振荡幅度振荡。
[0281]
一旦将一升乳液收集在夹套容器中，就引发聚合反应以形成胶囊。通过以200rpm轻轻混合乳液来引发聚合，并在15分钟的渐变周期内将温度升至60℃。然后将温度在60℃下保持45分钟。然后在30分钟的渐变周期内将温度升至75℃，随后在75℃下保持4小时。最后在30分钟的渐变周期内将温度升至90℃，并在90℃下保持8小时。然后使批料冷却至室温。
[0282]
所得胶囊具有24.9μm的平均体积尺寸，并且胶囊具有23％的基于体积百分比的直径变异系数。
[0283]
实施例4
[0284]
通过在20℃下混合芳香油(97.19重量％)、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯(0.07重量％)、2
‑
丙烯酸羧乙酯(0.06重量％)和sartomer cn975(六官能芳族氨基甲酸酯丙烯酸酯低聚物，2.68重量％)来制备油溶液。所得溶液为透明液体。然后，添加2,2'
‑
偶氮二(2,4
‑
二甲基戊腈)(vazo 52，0.41重量％)和2,2'
‑
偶氮二(2
‑
甲基丁腈)(vazo
‑
67 0.27重量％)，并将所得液体在20℃下混合。所得混合物保持为透明液体。最后，添加肉豆蔻酸异丙酯(29.89重量％)。将合并的油在25℃下再混合10分钟以形成分散相。
[0285]
将连续相制备为包含selvol 540(2重量％)、naoh(0.07重量％)和4,4'
‑
偶氮二(4
‑
氰基戊酸)(0.37重量％)的水溶液的水性溶液。
[0286]
通过使用由micropore供应的振荡膜乳化设备来进行乳化。膜装置由激光钻孔的膜(激光焊接并竖直安装在膜轴上的不锈钢膜)组成。将膜轴插入膜外壳中并联接到振荡马达。膜轴与外壳之间的间隙是泵送连续相的地方。通过使用齿轮泵(ismatec，微型泵0.017ml/rev)将分散相从膜轴的顶部朝向膜的背面部分注入。分散相通过膜的孔隙渗透到使用齿轮泵(ismatec，微型泵0.32ml/rev)注入的连续相，向上移动到收集容器。
[0287]
分散相通过膜的通量为65.6m3/(m2的膜开口面积*h)，并且调节连续相的质量流速以实现1.5的连续相与分散相的比率。通过使用放置在泵与膜装置之间的coriolis质量流量计(bronkhorst，m14)测量两个流速。使膜轴以30hz的频率和3mm的振荡幅度振荡。
[0288]
一旦将一升乳液收集在夹套容器中，就将其以200rpm轻轻混合，并在15分钟内将其温度升至60℃。然后，将温度在60℃下保持45分钟，在30分钟内将温度升至75℃，在75℃下保持4小时，在30分钟内加热至90℃，并在90℃下保持8小时。然后使批料冷却至室温。
[0289]
获得的胶囊群体的平均体积尺寸为28.8um，并且胶囊具有22.7％的基于体积百分比的直径变异系数。
[0290]
实施例5
[0291]
通过在20℃下混合芳香油(92.97重量％)、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯(0.17重量％)、2
‑
丙烯酸羧乙酯(0.14重量％)和sartomer cn975(六官能芳族氨基甲酸酯丙烯酸酯低聚物，6.72重量％)来制备油溶液。所得溶液为透明液体。然后，添加2,2'
‑
偶氮二(2,4
‑
二甲基戊腈)(vazo 52，0.41重量％)和2,2'
‑
偶氮二(2
‑
甲基丁腈)(vazo
‑
67 0.27重量％)，并将所得液体在20℃下混合。所得溶液保持为透明液体。最后，添加肉豆蔻酸异丙酯(29.89重量％)，并在25℃下再混合10分钟以形成分散相。
[0292]
将连续相形成为包含selvol 540(2重量％)、naoh(0.07重量％)和4,4'
‑
偶氮二(4
‑
氰基戊酸)(0.37重量％)的水溶液的水性溶液。
[0293]
通过使用由micropore供应的振荡膜乳化设备来进行乳化。膜装置包括激光钻孔的膜(激光焊接并竖直安装在膜轴上的不锈钢膜)。将膜轴插入膜外壳中并联接到振荡马达。使用齿轮泵(ismatec，微型泵0.32ml/rev)将连续相泵入膜轴与外壳之间的所述间隙中。使用齿轮泵(ismatec，微型泵0.017ml/rev)将分散相从膜轴的顶部朝向膜的背面部分注入。分散相通过膜的孔隙渗透到使用齿轮泵(ismatec，微型泵0.32ml/rev)注入的连续相，向上移动到收集容器。膜具有直径为7μm的孔隙，这些孔隙被布置成六边形阵列并且相邻的孔隙间隔开75μm，如通过孔隙的中心之间的距离所测量。
[0294]
分散相通过膜的通量为2.2m3/(m2的膜开口面积*h)，并且调节连续相的质量流速以实现2.2的连续相与分散相的比率。通过使用放置在泵与膜装置之间的coriolis质量流量计(bronkhorst，m14)测量两个流速。
[0295]
一旦将一升乳液收集在夹套容器中，就将其以200rpm轻轻混合，并在15分钟内将其温度升至60℃。然后，将温度在60℃下保持45分钟，在30分钟内将温度升至75℃，在75℃下保持4小时，在30分钟内加热至90℃，并在90℃下保持8小时。然后使批料冷却至室温。
[0296]
获得的胶囊群体的平均体积尺寸为24.0um，并且胶囊具有18.7％的基于体积百分比的直径变异系数。
[0297]
实施例6
[0298]
通过在20℃下混合芳香油(96重量％)和sartomer cn975(六官能芳族氨基甲酸酯丙烯酸酯低聚物，4重量％)以获得透明液体来制备油溶液。
[0299]
单独地，通过在20℃下混合芳香油(39.84％)、肉豆蔻酸异丙酯(60重量％)和2,2'
‑
偶氮二(2
‑
甲基丁腈)(vazo
‑
67 0.16重量％)以获得透明液体来制备第二油溶液。
[0300]
使用两个齿轮泵(ismatec，微型泵0.32ml/rev)以1:1的重量比泵送两种油溶液，从而在进入膜轴之前在混合时形成分散相。
[0301]
通过在水中混合selvol 540(2重量％)、naoh(0.07重量％)和4,4'
‑
偶氮二(4
‑
氰基戊酸)(0.37重量％)来制备水性溶液(连续相)。使用tuthill gds泵泵送连续相。
[0302]
通过使用振荡膜乳化设备进行乳化。膜装置由激光钻孔的膜(激光焊接并竖直安装在膜轴上的不锈钢膜(由micropore供应))组成。将膜轴插入膜外壳中并联接到振荡马达。膜轴与外壳之间的间隙是泵送连续相的地方。将分散相从膜轴的顶部朝向膜的背面部分注入。分散相通过膜的孔隙渗透到连续相，从而形成离开乳化室并收集在收集容器中的乳液。
[0303]
该膜包括呈六边形阵列的直径为7μm的孔隙，并且孔隙的中心之间的距离为40μm。
[0304]
分散相通过膜的通量为85.4m3/(m2的膜开口面积*h)，并且调节连续相的质量流速以实现1.5的连续相与分散相的比率。通过使用放置在泵与膜装置之间的coriolis质量流量计(bronkhorst，m14)测量两个流速。使膜轴以30hz的频率和12.9mm的振荡幅度振荡。
[0305]
一旦将一升乳液收集在夹套容器中，就将其以200rpm轻轻混合，并在15分钟内将其温度升至60℃。然后，将温度在60℃下保持45分钟，在30分钟内将温度升至75℃，在75℃下保持4小时，在30分钟内加热至90℃，并在90℃下保持8小时。然后使批料冷却至室温。
[0306]
获得的胶囊群体的平均体积尺寸为53.1μm，并且胶囊具有38.4％的基于体积百分比的直径变异系数。
[0307]
实施例7
[0308]
通过在20℃下混合芳香油(96.26重量％)和sartomer cn975(六官能芳族氨基甲酸酯丙烯酸酯低聚物，3.74重量％)以获得透明液体来制备油溶液。
[0309]
单独地，通过在20℃下混合芳香油(39.29％)、肉豆蔻酸异丙酯(59.78重量％)和2,2'
‑
偶氮二(2
‑
甲基丁腈)(vazo
‑
67 0.94重量％)以获得透明液体来制备第二油溶液。
[0310]
使用两个齿轮泵(ismatec，微型泵0.32ml/rev)以1:1的重量比泵送两种油溶液，从而在进入膜轴之前在混合时形成分散相。
[0311]
制备包含selvol 540(2重量％)、naoh(0.07重量％)和4,4'
‑
偶氮二(4
‑
氰基戊酸)(0.37重量％)的水溶液的水性溶液(连续相)。使用tuthill gds泵泵送连续相。
[0312]
通过使用振荡膜乳化设备进行乳化。膜装置由激光钻孔的膜(激光焊接并竖直安装在膜轴上的不锈钢膜(由micropore供应))组成。将膜轴插入膜外壳中并联接到振荡马达。膜轴与外壳之间的间隙是泵送连续相的地方。将分散相从膜轴的顶部朝向膜的背面部分注入。分散相通过膜的孔隙渗透到连续相，从而形成离开乳化室以收集在收集容器中的乳液。
[0313]
该膜包括呈六边形阵列的直径为7um的孔隙，并且孔隙的中心之间的距离为40um。
[0314]
分散相通过膜的通量为26.7m3/(m2的膜开口面积*h)，并且调节连续相的质量流速以实现1.5的连续相与分散相的比率。通过使用放置在泵与膜装置之间的coriolis质量流量计(bronkhorst，m14)测量两个流速。使膜轴以30hz的频率和12.9mm的振荡幅度振荡。
[0315]
一旦将一升乳液收集在夹套容器中，就将其以200rpm轻轻混合，并在15分钟内将其温度升至60℃。然后，将温度在60℃下保持45分钟，在30分钟内将温度升至75℃，在75℃下保持4小时，在30分钟内加热至90℃，并在90℃下保持8小时。然后使批料冷却至室温。
[0316]
获得的胶囊群体的平均体积尺寸为27.7μm，并且胶囊具有16.1％的基于体积百分比的直径变异系数。
[0317]
实施例8
[0318]
通过在室温(rt)下混合芳香油(44.86重量％)、肉豆蔻酸异丙酯(54.95重量％)、vazo 52(0.11重量％)和vazo 67(0.07重量％)直到混合物均匀来制备油溶液。
[0319]
通过在室温下混合芳香油(96重量％)和sartomer cn975(六官能芳族氨基甲酸酯丙烯酸酯低聚物，4.00重量％)直到混合物均匀来制备第二油溶液。
[0320]
通过向反渗透(ro)水中添加selvol 540(2重量％)并在搅动下加热至90℃保持4小时然后冷却至室温来制备水性溶液(连续相)。
[0321]
膜装置由激光钻孔的膜(激光焊接并竖直安装在膜歧管上的不锈钢膜)组成，将膜歧管引入乳化室中并联接到振荡马达。膜歧管与外壳之间的间隙是泵送连续相的地方。将分散相从膜歧管的顶部注入并朝向膜的背面部分分布。分散相通过膜的孔隙渗透到连续相，从而形成离开乳化室以收集在收集容器中的乳液。
[0322]
该膜包括呈六边形阵列的直径为7μm的孔隙，并且孔隙的中心之间的距离为40μm。
[0323]
振荡位移为8mm并且频率为36hz。使用静态混合器以53.5:46.5的比率在线混合两个油相。分散相通过膜的通量为37.4m3/(m2的膜开口面积*h)。调节连续相的质量流速以实现1.5的连续相与分散相的比率。
[0324]
将一千克乳液收集在夹套容器中，并使用桨叶和顶部机械搅拌器以50rpm混合。以2.5℃/min将温度升至60℃并保持45分钟。然后以0.5℃/min将温度升至75℃并保持240分钟。然后以0.5℃/min将温度升至90℃并保持480分钟。最后，在保持搅拌的同时将批料冷却至室温。
[0325]
最终产品为包封的香料胶囊在pvoh溶液中的悬浮液。可根据需要添加附加组分，诸如稳定剂和/或防腐剂。
[0326]
获得的胶囊群体的平均体积尺寸为29.7μm，并且胶囊具有31.3％的基于体积百分比的直径变异系数。
[0327]
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
[0328]
除非明确排除或以其他方式限制，本文中引用的每一篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本技术对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
[0329]
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其他变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。