微流体装置、使用和方法
【专利摘要】本发明涉及一种微流体装置，该微流体装置包括用于液体的进口端口，毛细管通道流体连接至进口端口，以从进口端口接收液体，通道具有限定的容积。设置有至少一个可溶解阀，可溶解阀包括可溶解隔膜和毛细管构件，可溶解隔膜具有朝向毛细管通道定向的第一侧，毛细管构件连接至可溶解隔膜的第二侧，从而当隔膜被液体溶解时，由于毛细管作用，液体通过阀运输到隔膜的第二侧。本发明涉及装置的使用，制造装置的方法和控制液体流的方法。
【专利说明】
微流体装置、使用和方法
技术领域
[0001] 本发明一般设及包括可溶解材料W控制装置中的液体流动的、用于液体的微流体 装置，设及该装置的使用，并且设及制造方法和控制微流体装置中的液体流的方法。
【背景技术】
[0002] 微流体装置被广泛应用。通常微流体装置被定义为处理小的流体体积(yUnL、化 等等），具有在微米范围内的至少一个维度的小尺寸，和/或利用微域效果。在运类装置中， 流体可W被移动、混合、分离或W其他方式加工。许多应用采用被动流体控制技术，像毛细 管力。
[0003] 微流体的一个重要领域在于医疗装置。微流体装置可W被用在分析或治疗应用 中，例如，用来管理药物或用来处理体液的样品。
[0004] 在很多应用中，能够限定将要被微流体装置处理和加工的液体的体积是重要的。 然而，现今寻找简单有效的方案来限定运类装置中的液体体积仍存在问题。
【发明内容】
[0005] 因此，本发明的目的是提供一种简单的方案来限定微流体装置中的一定体积的液 体。
[0006] 因此，本发明设及一种微流体装置，该微流体装置包括用于液体的进口端口、毛细 管通道和至少一个可溶解阀。毛细管通道流体连接至进口端口 W从进口端口接收液体，该 通道具有限定的容积，至少一个可溶解阀包括可溶解隔膜。可溶解隔膜包括能被液体溶解 的材料并且具有朝向（即面向）毛细管通道定向的第一侧。毛细管构件连接至可溶解隔膜的 第二侧，从而当隔膜被液体溶解时，由于毛细管作用，液体通过阀运输到隔膜的第二侧。
[0007] 因此，可溶解隔膜和毛细管构件一起形成可溶解阀。毛细管通道和可溶解阀协作 W限定通过毛细管通道运输的一定体积的液体。因此，通过毛细管通道运输的一定体积的 液体是供应到进口端口的液体的一部分。
[000引装置的进口端口可W是，例如用于接收液体的开口。毛细管通道适于计量通过毛 细管作用从进口端口吸取到毛细管通道中的一定体积的液体。可溶解隔膜具有比隔膜的厚 度尺寸更大的侧向延伸，W便促进溶解和装置的制造。因此它具有第一和第二侧。隔膜的材 料可W在装置起作用所需的合理时限（即小于1小时、小于10分钟或小于1分钟，取决于应 用）内被液体溶解。可W理解的是，通过溶解隔膜，隔膜被足够溶解W掲露连接至隔膜的第 二侧的毛细管构件。关于毛细管，它指的是被配置成通过毛细管作用驱动液体流的结构。
[0009] 微流体装置可W包括在每个可溶解隔膜前面的空气排放孔，W允许毛细管填充液 体直到隔膜为止。
[0010] 进口端口可W包括进口腔室，进口腔室用于接收液体，并且其中至少一个可溶解 阀连接至进口腔室，W在隔膜溶解时从进口腔室运输液体。
[0011] 因此，可溶解隔膜可W用来将还没有进入到毛细管通道的液体从进口腔室移除， 因此提供毛细管通道中的液体的"夹断"效果，w限定已经进入毛细管通道的体积。
[0012] 毛细管通道可W具有进口部分和出口部分，进口部分连接至进口端口，并且其中 至少一个可溶解阀毛细管连接至毛细管通道的出口部分，并且被布置成当隔膜溶解时从毛 细管通道运输液体。
[0013] 因此，毛细管通道可W被填充W在装置中限定一定体积的液体，随后通过可溶解 隔膜释放该体积的液体。
[0014] 毛细管通道可W具有进口部分和出口部分，进口部分连接至进口端口，其中进口 端口可W包括用于接收液体的进口腔室，并且其中第一可溶解阀连接至进口腔室，用于当 隔膜溶解时从进口腔室运输液体，并且其中第二可溶解阀毛细管连接至毛细管通道的出口 部分，并且布置成当隔膜溶解时从毛细管通道运输液体。阀的可溶解隔膜和毛细管通道被 配置成使得第一阀的隔膜在第二阀的隔膜之前被供应到进口端口的液体溶解。
[0015] 毛细管构件可W包括至少一个毛细管通道或允许毛细管填充的结构，例如多孔吸 收材料，优选地吸收纸基片。
[0016] 因此一旦溶解，液体可W越过可溶解隔膜有效地运输。液体可W，例如被收集在多 孔材料中，用于进一步分析。
[0017] 装置可W包括布置成并行连接至分别的多个可溶解阀的多个毛细管通道，其中可 溶解阀的毛细管构件被连接W从阀收集液体。
[0018] 因此，在阀前面限定的液体体积可W顺序地或并行地被释放，例如W执行装置中 的预定顺序的反应。
[0019] 微流体装置可W包括多个可溶解阀，多个可溶解阀沿着包括毛细管通道的微流体 装置中液体的毛细管流动路径分布。
[0020] 因此可W在装置中执行液体的顺序加工。
[0021] 毛细管通道可W包括分支毛细管通道结构，分支毛细管通道结构包括连接至多个 可分解阀的多个侧臂毛细管。
[0022] 因此，流体体积可W被分成多个子体积，用于装置中的进一步加工。
[0023] 阀的多个可溶解隔膜的溶解时间可W被分别定制，W提供微流体装置中的事件的 预定定时。阀的多个可溶解隔膜可W被分别定制成具有不同隔膜厚度，W提供不同的溶解 时间。
[0024] 因此，可W采用定时的并且顺序的方式执行流体操作，W允许装置中的流体的多 步骤程序的推进。
[0025] 阀的至少一个可溶解隔膜的第一侧可W连接至毛细管封闭端部通道，毛细管封闭 端部通道被配置成使得溶解隔膜的液体通过毛细管力被运输到毛细管封闭端部通道中。
[0026] 因此，装载有被溶解的隔膜材料的液体可W被引导到毛细管封闭端部通道中，W 允许具有较少量的被溶解材料的液体通过隔膜(一旦溶解)传送。因此，例如可W保持液体 的粘度。
[0027] 如果装置包括多个可溶解隔膜，那么多于一个可溶解隔膜可W连接至各自的毛细 管封闭端部通道。
[0028] 因此，在每个可溶解隔膜处(例如沿着装置中液体的流动路径），装载有被溶解隔 膜材料的液体可W被引导到分别的毛细管封闭端部通道。
[0029] 当液体是体液时，例如血液，可溶解隔膜的材料可W被体液溶解。
[0030] 可溶解隔膜的材料可包括聚乙締醇(PVA)，可溶解多糖、凝胶等等。
[0031] 可溶解隔膜的材料可W包括将被释放到液体中的至少一个物质，例如一种或多种 试剂和/或一种或多种颗粒。
[0032] 因此，一旦溶解，物质可W释放到穿过隔膜的液体中。
[0033] 至少一个可溶解材料区域可W沿着微流体装置中液体的流动路径分布，可溶解材 料包括将被释放到液体的至少一个物质，例如一种或多种试剂和/或一种或多种颗粒。
[0034] 因此，装置可W在沿着装置中液体的流动路径的多个区域处配备有装载有物质的 可溶解材料，物质将通过液体溶解可溶解材料释放。材料可W例如设置成沿着流体通道或 流体腔室中的膜。
[0035] 阀的隔膜或可溶解区域可W包括多层式结构，多层式结构包括将被释放到液体中 的不同物质。
[0036] 装置可W包括物质（例如一种或多种试剂和/或一种或多种颗粒)的至少一个至少 一个存储区，并且至少一个可溶解隔膜被提供W密封至少一个存储区，其中通过溶解隔膜 将物质释放到液体中。
[0037] 因此，可W通过液体溶解密封用于物质的存储腔室的隔膜来触发液体物质释放到 液体中。
[0038] 微流体装置可W包括叠搁的材料层，材料层限定用于液体的流动路径并且包括形 成至少一个可溶解隔膜的至少一个可溶解材料层。
[0039] 因此，可W用简单的方式在微流体装置中形成一种或多种隔膜。
[0040] 微流体装置可W包括由微流体装置中的同一可溶解材料层形成的多个可溶解隔 膜。
[0041] 微流体装置中的毛细管流动路径可W包括在可溶解隔膜层的两侧上的毛细管通 道，其中多个可溶解阀在横穿可溶解隔膜层的流动路径交叉处形成。
[0042] 因此，可W用简单的方式在装置中形成多个可溶解隔膜和毛细管通道。
[0043] 微流体装置可W包括血浆分离隔膜，血浆分离隔膜用于将血浆从液体分离，液体 为全血。血浆分离隔膜可W设置在可溶解隔膜之前或之后。
[0044] 本发明还设及一种微流体装置，该微流体装置包括:计量毛细管通道，计量毛细管 通道具有第一端部和第二端部；用于液体的进口端口，进口端口连接至计量毛细管通道的 第一端部;第一可溶解隔膜，第一可溶解隔膜连接至进口端口；出口端口，出口端口连接至 计量毛细管通道的第二端部;第二可溶解隔膜，第二可溶解隔膜连接至出口端口；毛细管构 件，毛细管构件用于当分别的可溶解隔膜被液体溶解时将液体从进口端口和出口端口移 除，其中可溶解隔膜和计量毛细管通道被配置成使得第一隔膜在第二隔膜之前被供应到进 口端口的液体溶解。
[0045] 由此，在进口端口处提供的液体开始溶解第一可溶解隔膜，同时在进口端口处提 供的液体的一部分被吸取到毛细管通道中W到达第二可溶解隔膜。装置被配置成使得第一 可溶解隔膜在第二可溶解隔膜被通过毛细管通道吸入的液体溶解之前被在进口端口处的 液体溶解。因此，用于将液体从进口端口移除的毛细管构件通过第一可溶解隔膜从进口端 口运输多余液体。因此，毛细管通道中的一定体积的液体被"夹断"，即形成面向进口端口的 自由液体表面。此后，第二可溶解隔膜溶解，由此，用于将液体从出口端口移除的毛细管构 件从毛细管通道中吸取计量毛细管中的限定体积的液体。因此，限定体积的液体从在进口 端口处提供的未限定体积的液体分离。
[0046] 换句话说，本发明设及一种微流体装置，该微流体装置包括进口端口，进口端口连 接至至少一个计量毛细管通道(具有第一端部和第二端部）的第一端部和第一可溶解隔膜 (具有第一侧和第二侧）的第一侧，并且其中计量毛细管通道的第二端部连接至排放孔端口 和第二可溶解隔膜的第一侧。隔膜的第二侧连接至具有毛细管功能的通道、结构或材料。可 W选择计量通道的尺寸和可溶解隔膜的材料、厚度和面积W使得当进口端口处存在液体时 第一隔膜在第二隔膜之前被溶解。
[0047] 本发明还设及用于计量液体的装置，该装置包括进口端口和微流体通道，其中所 述通道引进用于液体传送和可溶解区域的时间延迟，其中所述可溶解区域引进某些时间延 迟，并且其中装置可W具有单数个或多个所述可溶解区域，所述区域通过例如再吸收聚合 物材料(例如PVA)的薄膜实现。因此，运些不同区域可W提供用于使装置中发生延迟事件 的、能够处理例如多余液体的构件。
[0048] 一旦可溶解区域已经溶解，所述区域可W与允许毛细管填充的结构接触。允许毛 细管填充的结构可W是例如允许液体通过毛细管作用进一步传送的纸、棉基片、亲水微通 道或其它多孔介质。
[0049] 微流体装置可W形成为叠层，叠层包括第一材料层、第二材料层和第Ξ材料层，第 一材料层形成毛细管通道，第二材料层包括可溶解材料W形成至少一个可溶解隔膜，第Ξ 材料层包括毛细管构件。
[0050] 因此，可W采用简单的方式制造装置。
[0051] 本发明还设及如文中公开的微流体装置用于干血斑取样的使用。
[0052] 传统的干血斑取样遭受存储在吸收纸的冲压盘中的血液的样品体积是未知的、并 且样品斑中的样品组分是不均匀的缺点。通过准备存储在吸收纸中的明确限定体积的血液 W及使用收集在纸中的全血斑，运些缺点减少了并且可W增加血斑上执行的测试质量。
[0053] 本发明还设及一种制造如文中公开的微流体装置的方法，包括步骤：
[0054] -提供第一材料层，第一材料层形成毛细管通道，
[0055] -提供第二材料层，第二材料层包括可溶解材料，W形成至少一个可溶解隔膜，
[0056] -提供第Ξ材料层，第Ξ材料层包括毛细管构件，W及
[0057] -叠搁第一材料层、第二材料层和第Ξ材料层、和例如覆盖层、间隔层的任何另外 的层、和/或形成装置中的流体功能的另外的材料层，由此形成包括微流体装置的叠层。
[0058] 因此，可W采用简单的、有成本效益的、适于大规模制造的方式制造微流体装置。
[0059] 第Ξ材料层可W包括至少一个毛细管通道或允许毛细管填充的结构，例如多孔吸 收材料，优选地吸收纸层。
[0060] 可W用叠层中的两层之间的结合区域执行叠搁，优选地结合区域包括热敏黏着剂 或压敏黏着剂、反应型黏着剂、通过表面活化或热压形成的蜡。
[0061] 可W在对齐和堆搁叠层的材料层的数个后续步骤中执行叠搁。
[0062] 本发明还设及控制微流体装置中的液体流的方法，该方法包括：
[0063] -在用于液体的进口端口处提供液体，
[0064] -将液体从进口端口接收到毛细管通道中，毛细管通道与进口端口流体连接，
[0065] -提供至少一个可溶解阀，可溶解阀包括可溶解隔膜和毛细管构件，可溶解隔膜具 有朝向毛细管通道定向的第一侧，毛细管构件连接至可溶解隔膜的第二侧，
[0066] -通过液体溶解阀的隔膜，W及
[0067] -凭借毛细管构件中的毛细管作用，液体通过阀运输到隔膜的第二侧。
[0068] 因此，可W从提供到进口端口的未限定体积的液体分离限定体积的液体。
[0069] 方法可W包括从在进口端口处提供的未限定体积的液体限定并且分离限定体积 的液体，并且将多余液体从进口端口处移除。
[0070] 因此，接收到毛细管通道中的液体可W被"夹断"，W提供面向进口端口的自由液 体表面。
[0071 ]方法可W包括从在进口端口处提供的未限定体积的液体接收一定体积的液体到 毛细管通道中，通过接收到毛细管通道中的液体引发隔膜溶解，在隔膜被溶解之前移除进 口端口处的多余液体，W及此后凭借毛细管构件中的毛细管作用将液体运输到隔膜的第二 侦U，因此将限定体积的液体从进口端口处提供的未限定体积的液体分离。
[0072] 因此，毛细管通道可W被填充W限定装置中的一定体积的液体，随后通过可溶解 隔膜释放该体积的液体。
[0073] 进口端口可W包括进口腔室，并且其中通过提供至少一个可溶解隔膜和毛细管构 件将进口端口处的多余液体从进口腔室移除，可溶解隔膜连接至进口腔室，包括能被液体 溶解的材料，并且具有朝向进口腔室定向的第一侧，毛细管构件连接至可溶解隔膜的第二 侧，
[0074] -通过进口腔室中的液体溶解隔膜，W及
[0075] -凭借毛细管构件中的毛细管作用将液体运输到隔膜的第二侧。
[0076] 因此，可W有效提供毛细管通道中的液体的"夹断"。
[0077] 方法可W包括通过溶解覆盖在用于一种或多种物质的至少一个存储区上的至少 一个隔膜将一种或多种物质（例如，一种或多种试剂和/或一种或多种颗粒）的一个或多个 部分释放到液体中。
[0078] 方法可W包括通过溶解包括一种或多种物质的至少一个隔膜将一种或多种物质 (例如，一种或多种试剂和/或一种或多种颗粒)释放到液体中。
[0079] 因此，装置中可W实现顺序反应。
[0080] 本发明还设及用牺牲可溶解隔膜来控制和定时微流体系统中的流体流动的方法， 其中一个或数个可溶解隔膜一旦接触液体则通过它们的溶解时间控制微流体装置中的事 件的定时。
[0081] 因此，可W在微流体装置中实现事件的顺序操作。方法还加强微流体系统中的流 体处理(例如，体积的分离、计量、装设阀口、梯流）。为了致动可溶解阀，不需要额外的致动 构件，而仅需溶解液体本身。方法可W优选地用于毛细管驱动系统，其中隔膜和分解的流体 之间的接触是通过毛细管力实现的，并且方法可W用来执行毛细管驱动系统中的顺序操 作。隔膜的溶解时间可W例如通过可溶解膜的厚度和材料控制。可溶解阀还可W用来采用 运样的方式来控制装置中的定时：同时应用到不同计量通道的数个不同流体按照某个顺序 被释放到共有的微流体系统中，通过不同隔膜的溶解延迟控制该顺序。
【附图说明】
[0082] 现参照所附附图，通过示例的方式描述本发明，其中：
[0083] 图1示出了根据第一实施例的微流体装置，（a)中示出装置沿毛细管通道的横截 面，（b)中示出(a)中的平面A-A限定的横穿毛细管通道的截面；
[0084] 图2示出了图1中示出的微流体装置的四个制造步骤(a)-(d);
[0085] 图3示出了图1中示出的微流体装置的屯个操作步骤(a)-(g);
[0086] 图4示出了通过多个微流体装置计量的体积的示例；
[0087] 图5示出了根据另一替代方案的微流体装置的横截面，该微流体装置具有六个操 作步骤(a)-(f);
[0088] 图6示出了根据又一替代方案的微流体装置，该微流体装置具有屯个操作步骤 (a)-(g)；
[0089] 图7示出了根据又一替代方案的微流体装置的横截面；
[0090] 图8示出了根据又一替代方案的微流体装置的横截面；
[0091] 图9(a)示出了一种微流体装置的横截面，该微流体装置具有多个隔膜和多个封闭 端部毛细管通道，装置的操作在(b)-(c)中示出。
【具体实施方式】
[0092] 下面，公开了本发明的实施例的详细描述。
[0093] 图1示出了根据第一替代方案的微流体装置101，该微流体装置101包括毛细管通 道103，毛细管通道103具有限定的容积并且具有进口部分104和出口部分105。进口部分连 接至用于液体(例如体液）的进口端口 102。进口端口被布置成连接至进口腔室106，进口腔 室106用于接收未限定体积的液体，例如约30μ 1。
[0094] 进口腔室流体连接至第一可溶解阀107,第一可溶解阀107包括可溶解隔膜108和 毛细管构件109,毛细管构件109为一层吸收纸的形式，例如Whatman 903 DBS纸。隔膜具有 面向进口腔室中的液体的第一侧和面向毛细管构件的第二侧，从而当隔膜被液体溶解时， 由于毛细管作用，液体通过阀运输到隔膜的第二侧。隔膜可W是W薄片或膜形式获得的或 通过旋转涂覆聚乙締醇(PVA)(是一种能够溶解于水的热塑性聚合物)的液体溶液准备的一 层PVA。它具有优秀的膜成形和黏着属性。它是无毒的并且被用在多种医疗应用中。材料具 有高的抗拉强度并且是柔初的。PVA是可溶于液体的聚合物，并且30WI1厚的层在近似90秒内 被一滴水溶解。因此，PVA层优选地小于20μπι，更优选地小于ΙΟμπι，或甚至小于扣m，W在小于 60秒、小于30秒、或小于15秒内溶解。优选地使用厚1 -10皿的PVA膜。因此隔膜107具有比隔 膜的侧向维度小得多的厚度并且因此允许被液体有效地溶解，而不会使得液体装载不必要 量的溶解材料。
[00M]毛细管通道103的出口部分105与第二可溶解阀110毛细管连接，第二可溶解阀110 包括可溶解隔膜111和毛细管构件112，毛细管构件112为一层吸收纸的形式，例如Whatman 903 DBS纸。毛细管通道103的出口部分105还连接至排放孔端口 113, W在液体填充毛细管 期间将空气从通道排放。
[0096]图1中示出的微流体装置101是多层式装置的形式，多层式装置包括Ξ层114、115 和116，Ξ层114、115和116限定形成进口腔室106、毛细管通道103和排放孔端口 113的微流 体结构。可溶解阀107和110的各自的可溶解隔膜108和111由可溶解PVA层117形成，并且毛 细管构件109和112由吸收纸层118形成。
[0097] 关于图2,公开了一种制造微流体装置的方法。限定进口腔室106、毛细管通道103 和排放孔端口 113的膜114、115和116均由用切绘机切割的聚合物透明^erox"膜和流体结 构制成。此后，将各膜对齐并叠搁(a)和(b)。间隔层119被切割W允许第一隔膜层108和第二 隔膜层111、W及形成第一可溶解阀107和第二可溶解阀110的各自的第一毛细管构件109和 第二毛细管构件112的吸收纸的第一部分和第二部分分别定位。底衬膜120被布置成将纸和 隔膜层保持就位。
[0098] 文中示出的示例中，装置的忍片设计由不同透明度的六层组成，每个忍片中两个 1.6 X 1.6cm2Whatman903⑥纸嵌入物和两片近似1 X 1cm2的PVA。在5个不同步骤中将运些部 件叠搁到一起。叠搁加工W使用双面黏着胶带的热敏黏着剂叠搁通道层和出口层(或通道 底部)开始。在运个加工步骤期间用衬垫(黄色纸)保护胶带的另一侧。接着，进口层(或通道 覆盖物)与通道几何体对齐并在移除衬垫之后用双面黏着胶带的冷胶侧将进口层叠搁至通 道几何体。运个堆叠的Ξ层限定通道几何体并且因此限定忍片的计量容积。然后微流体层 可W与PVA和间隔层叠搁到一起。在运个叠搁步骤中，PVA黏贴至光滑的Xerox表面，因为PVA 是具有一75-8(TC的玻璃化转变溫度Tg的热塑性材料。完成忍片制造的最后步骤是增加纸 嵌入物，W存储多余的液体W及计量体积的液体。用切割机准备的小的方形纸被放置到间 隔层中的预期的开口中。为了将它们附接至忍片，忍片的背部覆盖物被叠搁至间隔层和纸 嵌入物，并用它的黏着表面结合至间隔层和纸嵌入物。忍片的背部覆盖物中的开口允许存 储在纸中的流体变干。出口下方的开口的尺寸设定成使得变干的计量体积将在开口的边界 内，从而可W容易将斑冲压出。全部叠搁步骤在105°C的溫度下执行。
[0099] 在图3中示出了如图1中所示的微流体装置的操作(a)-(g)。一滴液体，例如血液或 其它体液，被提供到进口端口并且至少部分地填充进口腔室(a)。当液体被提供到进口端口 中时，液体进入毛细管通道103中并且通过毛细管作用开始填充通道(b)。同时，进口腔室中 的液体开始溶解第一可溶解阀107的可溶解隔膜108。在(C)中，毛细管通道被填充并且液体 已经到达在毛细管通道的出口侧的第二可溶解阀110。因此在液体填充毛细管通道所需的 时间期间（例如1-5秒，取决于毛细管通道的属性），第一可溶解阀已经部分被溶解。从接触 液体开始，溶解第一和第二可溶解阀的时间是相同的，因为它们由具有相同厚度的可溶解 隔膜形成。然而，可W针对每个阀分别定制隔膜的厚度W及因此溶解隔膜所需的时间W及 打开阀所需的时间。因此，可溶解阀107在第二可溶解阀110之前被打开(d)，由此，进口腔室 中的液体通过阀运输到毛细管构件中，在本例子中毛细管构件是吸收纸。当进口腔室中的 液体流空时，由于毛细管通道中的毛细管作用，通道中的液体体积被"夹断"，因此形成面向 进口腔室的自由液体表面(e)。进口腔室中的多余液体被吸收到毛细管构件中。因此，明确 限定体积的液体从提供到进口端口中的未限定体积的液体中分离。此后，第二可溶解阀的 隔膜被溶解(f)并且阀打开，由此毛细管通道中的液体通过吸收纸形式的毛细管构件被运 输到隔膜的另一侧。最后，当液体被完全吸收到纸中（g)，容纳液体的纸的一部分可W被切 去，用于进一步加工或分析。
[0100] 因此，通过装置限定一定体积的液体的方法的主要步骤为：
[0101 ] 1.应用微滴;进口阀开始溶解;通道开始填充，
[0102] 2.通道被完全填充；出口阀开始溶解，
[0103] 3.进口阀完全溶解;液体开始吸进纸中；在通道的进口部分处夹断，W及
[0104] 4.出口阀完全溶解;通道内部的流体体积被传输到纸基片。
[0105] 在图4中示出了通过多个微流体装置计量的体积的示例。图表示出了55个装置测 量的体积，W及被±0.化1的限定标准偏差的线(浅色实线)包围的0.87μ1的平均体积(深色 实线）。
[0106] 微流体装置可W用在例如干血斑取样(DBS)中。随着分析技术(例如LC-MS/MS(液 体色谱质谱联用））中的灵敏度的增加，DBS取样被认为是对静脉血取样的简单便利的替代 方法，尤其对于治疗药物监测(TDM)是有吸引力的。然而，传统的DBS取样通过刺破手指将未 知体积的血液存储在纸基片中，因此使得定量分析不精确也不准确。DBS定量分析的问题来 源于来自斑的存储在冲压出的盘中的未知体积。斑内的被分析物的不均匀分布是由血细胞 比容值和纸中的色谱效应的变化引起的。文中公开的微流体装置允许侧向流动装置计量精 确体积并且因此适于计量用于DBS分析的血斑。现在，吸收到出口区域处的纸中的全部血斑 可W被冲压出，从而减少干血斑内的不均匀性问题。由于体积已经在微通道中被计量，因此 不用再担忧斑不均匀性。
[0107] 图5中示出了根据替代实施例的微流体装置501。该实施例类似于关于图1公开的 实施例，但是在运个实施例中，装置仅配备有一个可溶解阀507,可溶解阀507被设置成与毛 细管通道503的出口部分505连接。进口端口 502是毛细管通道503的进口部分504的端部。在 运种情况下，装置还可W用来，例如限定用于DBS取样的一定体积的血液。
[0108] 未限定体积的液体微滴提供到装置的进口端口 502(a)。来自微滴的液体通过毛细 管作用开始填充毛细管通道503(b)，直到通道被完全装满(C)。一旦通道装满液体，液体被 驱使与可溶解阀507接触。此后，剩余的液体滴被移除，并且毛细管通道中的一定体积的液 体被"夹断"，从而在进口端口处形成自由液体表面。当可溶解阀被溶解时，毛细管通道中的 明确限定体积的液体通过阀运输到吸收纸基片形式的毛细管构件中。由此，明确限定体积 的液体从提供到进口端口的未限定体积的液体滴分离。
[0109] 图6中示出根据另一替代方案的微流体装置601，微流体装置601包括毛细管通道 603，毛细管通道603具有限定的体积并且具有进口部分604和第一出口部分605。进口部分 连接至用于液体(例如，体液）的进口端口 602。进口端口被布置成连接至进口腔室606 W接 收未限定体积的液体，并且连接至可溶解进口阀607。第一出口部分是连接至第一可溶解出 口阀610的毛细管。
[0110] 毛细管通道还包括分支毛细管通道结构，分支毛细管通道结构包括多个侧臂，每 个侧臂限定毛细管通道的另外出口部分605 '。毛细管通道的每个另外出口部分605 '连接至 另外可溶解出口阀610 '。因此装置包括多个可溶解阀607、610和多个阀610 '。因此，毛细管 通道连接至沿着微流体装置中液体的毛细管流动路径分布的多个可溶解出口阀。
[0111] 在装置操作期间，液体被供应到进口端口 602，至少部分填充进口腔室606。然后进 口处的可溶解阀607开始溶解。液体被吸取到毛细管通道的进口部分604中，并且被吸取到 毛细管通道的侧臂中（a)。此后，毛细管通道结构被液体填充(b)并且在各出口部分605、 605'处的每个可溶解阀610、610'均开始溶解。下个步骤中，进口处的可溶解阀打开(C)，由 此进口腔室中的任何多余液体通过阀运输到毛细管构件中。在毛细管通道的进口部分处形 成自由液体表面。第一出口部分处的可溶解阀605被优选地配置成在各侧臂处的可溶解阀 605'之前溶解。因此当第一出口部分处的可溶解阀610打开时（d)，主要毛细管通道中的一 定体积的液体朝向第一出口阀被吸取并且进入到那里设置的毛细管构件中。在运个步骤 中，在毛细管结构的侧臂中形成面向主要毛细管通道的自由液体表面(e)。此后，侧臂分别 的出口部分605'处的出口阀610'如(f)中示出的同时打开，或按顺序打开，由此各侧臂中得 到的限定体积的液体被运输到与各出口阀610'连接的毛细管构件中（g)。由此，许多限定体 积的液体从被供应到进口端口的未限定体积的液体分离，用于进一步加工或分析。
[0112] 图7中公开了根据又一替代方案的微流体装置的横截面。装置包括微通道703,微 通道703连接至第一进口端口 702，第一进口端口 702配备有可溶解进口阀707，并且可溶解 出口阀710连接至毛细管通道的出口部分。装置与关于图1所公开的不同之处如下。在毛细 管通道703中，设置有可溶解材料的膜724,膜724包含将被释放到液体中的物质。物质可W 是试剂。另外，设置在可溶解出口阀的可溶解隔膜711的第二侧上的毛细管构件712由另外 的通向反应空间721的毛细管通道725形成。反应空间可W配备有用于其它液体(例如另外 的试剂或样品液体）的进口端口 722。反应空间可W填充有吸收材料723，例如吸收纸基片。 运类包含将被释放到液体中的物质的可吸收膜，和/或包括连接到反应空间的毛细管通道 的毛细管构件可W与文中公开的其它微流体装置中的任何一个一起提供。
[0113] 在装置操作期间，一滴液体被提供到进口端口 702并且至少部分填充进口腔室。当 液体被提供到进口端口中，液体进入到毛细管通道703并且通过毛细管作用开始填充通道。 同时进口腔室中的液体开始溶解第一可溶解阀707的可溶解隔膜。当通道被液体填充时，微 通道中的可溶解膜724也开始溶解。当毛细管通道被填充并且液体已经到达毛细管通道的 出口侧处的第二可溶解阀710时，第二可溶解阀710开始溶解。可溶解阀707在第二可溶解阀 710之前打开，由此，进口腔室中的液体通过阀被运输到毛细管构件(在运种情况下，为吸收 纸）。由于毛细管通道中的毛细管作用，通道中的液体体积被"夹断"，因此当进口腔室中的 流体流空时，形成面向进口腔室的自由液体表面。进口腔室中的多余液体被吸收到毛细管 构件中。因此，明确限定体积的液体从被提供到进口端口的未限定体积的液体分离。然后毛 细管通道中的液体已经使膜724溶解，并且因此装载包含在膜中的物质。此后，第二可溶解 阀的隔膜被溶解并且阀被打开，由此，毛细管通道中的液体(包括物质)通过毛细管通道725 形式的毛细管构件被运输到隔膜的另一侧并且进入到反应空间721中，在反应空间721中它 被吸收到纸723中。然后另外的液体样品可W通过进口72巧日入到反应空间并且与第一液体 或第一液体携带的物质反应。
[0114] 图8中示出了沿着装置中液体的流动路径顺序布置的两个可溶解阀810和826的实 施例。液体流动通道包括一直通往第一可溶解阀810的第一毛细管通道803。可溶解阀810包 括具有第一侧和第二侧的隔膜811，并且毛细管构件由连接至隔膜的第二侧的毛细管通道 825形成。第二可溶解阀826包括隔膜827,隔膜827具有第一侧和第二侧。毛细管通道825连 接至隔膜的第一侧并且毛细管构件由连接至隔膜第二侧的毛细管通道828形成。空气排放 孔830和831靠近分别的隔膜811和827的第一侧设置。两个可溶解阀的隔膜由贯穿结构延伸 的单层的可溶解膜形成。本实施例可W与文中公开的任何装置组合使用，W提供装置中的 顺序定时的流体流动操作。
[0115] 操作期间，液体填充毛细管通道803并且开始溶解第一可溶解阀810的隔膜811。因 此，液体的传送被保持在与溶解隔膜所需的时间相对应的时间段。一旦阀的隔膜被溶解，凭 借毛细管通道825,液体被运输到第二可溶解隔膜827,并且开始溶解隔膜。再次，液体的传 送被保持在于溶解隔膜所需的时间相对应的时间段，并且一旦阀的隔膜被溶解，液体通过 阀被运输到并且进入到连接至可溶解隔膜827的第二侧的毛细管通道。
[0116] 图9(a)中公开了根据另一实施例的微流体装置的横截面。装置配备有连接至第一 可溶解阀910的第一毛细管通道903。在可溶解阀的另一侧，毛细管通道925被连接，毛细管 通道925通向具有可溶解隔膜927的第二可溶解阀926,可溶解隔膜927具有第一侧和第二 侦U，其中第一侧面向毛细管通道925，第二侧连接至又一毛细管通道928形式的毛细管构件。 毛细管通道925延伸超过第二阀W形成封闭端部通道929。一个空气排放孔930设置在封闭 端部腔室中并且一个空气排放孔931在阀910的前面。封闭端部通道或腔室被配置成使得溶 解隔膜的液体通过毛细管力被运输到毛细管封闭端部通道中。因此，装载有被溶解的隔膜 材料的液体可W被引导到毛细管封闭端部通道W允许具有较少量的被溶解的材料的液体 通过阀（一旦溶解)传送。
[0117] 图9(b)中按顺序步骤示出装置的操作。第一可溶解阀被溶解并且液体被运输到毛 细管通道925中。当到达第二可溶解阀时，运个阀的隔膜开始溶解，同时液体仍传送到封闭 端部通道中，因此带着任何被溶解的材料一起传送到封闭端部通道中。因此，一旦第二可溶 解阀的隔膜溶解，被溶解的材料的大部分堆积在封闭端部通道中，并且新鲜的液体开始传 送到第二可溶解阀后面的毛细管通道中。
[0118] 图9(c)中示出了梯流可溶解阀系统的示例，每个阀配备有各自的用于堆积来自各 自可溶解隔膜的被溶解材料的封闭端部容积。每个封闭端部容积还配备有空气排放孔，W 允许通道和封闭端部容积的毛细管填充。因此，根据运个实施例，在例如沿着装置中的液体 的流动路径的每个可溶解隔膜处，装载有被溶解的隔膜材料的液体可W被引导到各个毛细 管封闭端部通道中并且堆积W允许具有较少量的被溶解材料的液体通过隔膜(一旦溶解） 传送，并且遍及装置。
【主权项】
1. 一种微流体装置，包括： 用于液体的进口端口， 毛细管通道，所述毛细管通道流体连接至所述进口端口，以从所述进口端口接收液体， 所述通道具有限定的容积， 至少一个可溶解阀，所述至少一个可溶解阀包括可溶解隔膜和毛细管构件，所述可溶 解隔膜具有朝向所述毛细管通道定向的第一侧，所述毛细管构件连接至所述可溶解隔膜的 第二侧，从而当所述隔膜被液体溶解时，由于毛细管作用，液体通过所述阀运输到所述隔膜 的第二侧。2. 根据权利要求1所述的微流体装置，其中，所述进口端口包括进口腔室，所述进口腔 室用于接收液体，并且其中所述至少一个可溶解阀连接至所述进口腔室，以在所述隔膜被 溶解时从所述进口腔室运输液体。3. 根据权利要求1或2所述的微流体装置，其中，所述毛细管通道具有进口部分和出口 部分，所述进口部分连接至所述进口端口，并且其中所述至少一个可溶解阀毛细管连接至 所述毛细管通道的出口部分，并且被布置成当所述隔膜被溶解时从所述毛细管通道运输液 体。4. 根据前述权利要求中任一项所述的微流体装置，其中，所述毛细管构件包括至少一 个毛细管通道或允许毛细管填充的结构，例如多孔吸收材料，优选地吸收纸基片。5. 根据前述权利要求中任一项所述的微流体装置，其中，所述装置包括布置成并行连 接至分别的多个可溶解阀的多个毛细管通道，其中所述可溶解阀的毛细管构件被连接以从 所述阀收集液体。6. 根据前述权利要求中任一项所述的微流体装置，其中，所述装置包括多个可溶解阀， 所述多个可溶解阀沿着包括所述毛细管通道的所述微流体装置中液体的毛细管流动路径 分布。7. 根据权利要求6所述的微流体装置，其中，所述毛细管通道包括分支毛细管通道结 构，所述分支毛细管通道结构包括连接至所述多个可溶解阀的多个侧臂毛细管。8. 根据权利要求6或7所述的微流体装置，其中，所述阀的多个可溶解隔膜的溶解时间 可以分别定制，以提供所述微流体装置中的事件的预定定时。9. 根据权利要求8所述的微流体装置，其中，所述阀的多个可溶解隔膜被分别定制成具 有不同隔膜厚度，以提供不同的溶解时间。10. 根据前述权利要求中任一项所述的微流体装置，其中，所述阀的至少一个可溶解隔 膜的第一侧连接至毛细管封闭端部通道，所述毛细管封闭端部通道被配置成使得溶解所述 隔膜的液体通过毛细管力运输到所述毛细管封闭端部通道中。11. 根据权利要求6至9和权利要求10中任一项所述的微流体装置，其中，多个可溶解阀 连接至各自的毛细管封闭通道。12. 根据前述权利要求中任一项所述的微流体装置，其中，所述可溶解隔膜的材料能够 被体液溶解，并且其中液体是体液，例如血液。13. 根据前述权利要求中任一项所述的微流体装置，其中，所述可溶解隔膜的材料包括 聚乙烯醇(PVA)。14. 根据前述权利要求中任一项所述的微流体装置，其中，所述可溶解隔膜的材料包括 将被释放到液体中的至少一种物质，例如一种或多种试剂和/或一种或多种颗粒。15. 根据前述权利要求中任一项所述的微流体装置，其中，可溶解材料的至少一个区域 沿着所述微流体装置中液体的流动路径分布，可溶解材料包括将被释放到液体中的至少一 种物质，例如一种或多种试剂和/或一种或多种颗粒。16. 根据权利要求14或15所述的微流体装置，其中，所述隔膜或可溶解区域包括多层式 结构，所述多层式结构包括将被释放到液体中的不同物质。17. 根据前述权利要求中任一项所述的微流体装置，其中，至少一个可溶解隔膜被设置 成密封将通过溶解所述隔膜释放到液体中的物质的存储区，物质例如为一种或多种试剂 和/或一种或多种颗粒。18. 根据前述权利要求中任一项所述的微流体装置，其中，所述微流体装置包括叠砌的 材料层，所述材料层限定用于液体的流动路径并且包括形成所述至少一个可溶解隔膜的至 少一个可溶解材料层。19. 根据权利要求18所述的微流体装置，其中，所述装置包括由所述微流体装置中的同 一可溶解材料层形成的多个可溶解隔膜。20. 根据权利要求19所述的微流体装置，其中，所述微流体装置中的毛细管流动路径包 括在可溶解隔膜层的两侧上的毛细管通道，其中多个可溶解阀在横穿所述可溶解隔膜层的 流动路径交叉处形成。21. 根据前述权利要求中任一项所述的微流体装置，包括血浆分离隔膜，所述血浆分离 隔膜用于将血浆从液体分离，液体为全血。22. -种微流体装置，包括： 计量毛细管通道，所述计量毛细管通道具有第一端部和第二端部， 用于液体的进口端口，所述进口端口连接至所述计量毛细管通道的第一端部， 第一可溶解隔膜，所述第一可溶解隔膜连接至所述进口端口， 出口端口，所述出口端口连接至所述计量毛细管通道的第二端部， 第二可溶解隔膜，所述第二可溶解隔膜连接至所述出口端口， 毛细管构件，所述毛细管构件用于当分别的可溶解隔膜被液体溶解时将液体从所述进 口端口和所述出口端口移除，其中所述可溶解隔膜和所述计量毛细管通道被配置成使得所 述第一隔膜在所述第二隔膜之前被供应到所述进口端口的液体溶解。23. 根据前述权利要求中任一项所述的微流体装置，所述微流体装置形成为叠层，所述 叠层包括第一材料层、第二材料层和第三材料层，所述第一材料层形成所述毛细管通道，所 述第二材料层包括可溶解材料以形成至少一个可溶解隔膜，所述第三材料层包括所述毛细 管构件。24. -种根据前述权利要求中任一项的微流体装置用于干血斑取样的使用。25. -种制造根据权利要求中任一项的微流体装置的方法，包括步骤： -提供第一材料层，所述第一材料层形成所述毛细管通道， -提供第二材料层，所述第二材料层包括可溶解材料，以形成所述至少一个可溶解隔 膜， -提供第三材料层，所述第三材料层包括所述毛细管构件，以及 -叠砌所述第一材料层、所述第二材料层、所述第三材料层和例如覆盖层、间隔层的任 何另外的层、和/或形成所述装置中的流体功能的另外的材料层，由此形成包括所述微流体 装置的叠层。26. 根据权利要求25所述的方法，其中，所述第三材料层包括至少一个毛细管通道或允 许毛细管填充的结构，例如多孔吸收材料，优选地一层吸收纸。27. 根据权利要求25或26所述的方法，其中，用所述叠层中的两层之间的结合区域执行 叠砌，优选地所述结合区域包括热敏黏着剂或压敏黏着剂、反应型黏着剂、通过表面活化或 热压形成的蜡。28. 根据权利要求25、26或27所述的方法，其中，在对齐和叠砌所述叠层的材料层的数 个后续步骤中执行所述叠砌。29. -种控制微流体装置中的液体流的方法，包括： -在用于液体的进口端口处提供液体， -将液体从所述进口端口接收到毛细管通道中，所述毛细管通道与所述进口端口流体 连接， -提供至少一个可溶解阀，所述至少一个可溶解阀包括可溶解隔膜和毛细管构件，所述 可溶解隔膜具有朝向所述毛细管通道定向的第一侧，所述毛细管构件连接至所述可溶解隔 膜的第二侧， -通过液体溶解所述阀的隔膜，以及 -凭借所述毛细管构件中的毛细管作用，液体通过所述阀运输到所述隔膜的第二侧。30. 根据权利要求29的方法，包括从在所述进口端口处提供的未限定体积的液体限定 和分离限定体积的液体，并将多余的液体从所述进口端口移除。31. 根据权利要求30所述的方法，其中，所述方法包括从在所述进口端口处提供的未限 定体积的液体接收一定体积的液体到所述毛细管通道中，通过接收到所述毛细管通道中的 液体引发所述隔膜的溶解，在所述隔膜溶解之前移除所述进口端口处的多余液体，并且此 后凭借所述毛细管构件的毛细管作用将液体运输到所述隔膜的第二侧，因此将限定体积的 液体从在所述进口端口处提供的未限定体积的液体分离。32. 根据权利要求30或31所述的方法，其中，所述进口端口包括进口腔室，并且其中通 过提供至少一个可溶解隔膜和毛细管构件将所述进口端口处的多余液体从所述进口腔室 移除，所述至少一个可溶解隔膜与所述进口腔室连接，包括能被液体溶解的材料，并且具有 朝向所述进口腔室定向的第一侧，所述毛细管构件连接至所述可溶解隔膜的第二层， -通过所述进口腔室中的液体溶解所述隔膜，以及 -凭借所述毛细管构件中的毛细管作用将液体运输到所述隔膜的第二侧。33. 根据权利要求29至32中任一项所述的方法，包括通过溶解覆盖在用于一种或多种 物质的至少一个存储区上的至少一个隔膜将所述一种或多种物质的一个或多个部分释放 到液体中，一种或多种物质例如为一种或多种试剂和/或一种或多种颗粒。34. 根据权利要求29至32中任一项所述的方法，包括通过溶解包括一种或多种物质的 至少一个隔膜将所述一种或多种物质释放到液体中，一种或多种物质例如为一种或多种试 剂和/或一种或多种颗粒。
【文档编号】F16K99/00GK105848783SQ201480065190
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年9月30日
【发明人】G·斯特默, G·伦克, O·贝克, N·罗克斯赫德
【申请人】卡皮坦内尔公司