具有集成的微型泵尤其是生化微反应器的微流体装置及其制造方法

专利名称：具有集成的微型泵尤其是生化微反应器的微流体装置及其制造方法
技术领域：
本发明涉及具有集成微型泵的微流体装置及其制造方法。特别地， 本发明可以有利地用于集成微型反应器中，诸如用于核酸分析的的微 型反应器。
背景技术：
分析诸如核酸、蛋白质、脂类、糖类以及其他生物分子的生物材 料的典型过程涉及多种从原始材料开始的操作。这些操作可以包括各种程度的细胞分离或提纯、细胞溶解、扩增(amplification)或提纯， 以及对所得到的扩增或提纯产品的分析。作为示例，在基于DNA的血液分析中，经常通过过滤、离心分离 或通过电泳分离来提纯样本，以便除去通常对DNA分析没用的所有无 核细胞。然后，使用化学、热或生化方法将剩余的白细胞弄破或溶解， 以便释放将要分析的DNA。接着，通过热、生化或化学过程使DNA 变性，并且通过扩增反应对其进行扩增，如PCR(聚合酶链反应)、 LCR (连接酶链反应)、SDA (链替代扩增术)、TMA (转录酶扩增 术)、RCA (滚环扩增技术)等。扩增步骤允许操作人员避免提纯正 研究的DNA,因为扩增的产品大大超过样本中的起始DNA。如果要分析RNA，过程是类似的，但是重点更多地是放在提纯和 其他方法上，以保护不稳定的RNA分子。RNA通常被复制成DNA (cDNA)，然后如对DNA描述的那样进行分才斤。最后，扩增产物经受一些类型的分析，通常基于序列、尺寸或其 组合。在通过杂交的分析中，例如，扩增的DNA通过多个由例如锚定 在电极上的单个低聚核普酸检测器片断组成的检测器。如果扩增的 DNA链与低聚核苷酸检测器或探测器互补，则在它们之间将形成稳定 的键(杂交)。可使用很多种方法通过观测以读取杂交的检测器，包 括光学、电磁、机电或热方法。用类似的方式来分析其他生物分子，但是通常用分子提纯来代替 扩增，并且检测方法4艮据检测的分子而改变。例如，普通的if断涉及检测特定的蛋白质，这是通过将其与抗体结合进行的。这种分析要求 各种程度的细胞分离、溶解、提纯和通过抗体结合的产物分析，其中 抗体结合本身可以用多种方式检测。用相似的方式处理来自生物流体的脂类、糖类、药物和小分子。然而，我们在此处通过集中在核酸分析，尤其是DNA分析上，简化了讨论，使其作为使用本发明的设备可 以分析的生物分子的示例。目前使用不同的设备进行上述核酸分析的步骤，每个设备负责过 程的一部分。换言之，用于核酸分析的已知装置包括彼此分开的若干 设备，这样一旦一给定过程步骤结束样品必须从一个设备转移到另一 个设备。为了避免使用单独的设备，必须使用集成设备，但是即使在集成 设备中，生物材料样品必须在各个处理台之间进行转移，每个处理台 执行上述过程的特定步骤。特别地， 一旦提供了流体连接，预定体积 的样品和/或试剂必须提前从一个处理台到另 一个。为此目的，使用了各种类型的微型泵。然而，现有微型泵具有多 个缺陷。例如，在最常用的微型泵中，薄膜被电驱动，以便在容器内 吸入液体然后将其排出。进口和出口阀门确保是单向流。然而，薄膜 式微型泵的缺陷在于这样的事实它们的密封性不够好，会发生泄漏。 此外，微流阀也会泄漏并且容易阻塞。结果，有必要处理大量的样品 流体，因为其不可忽略的部分由于泄漏而被浪费掉。实际上，有必要 具有几毫升的样品流体可用，以便获得足够的材料用于分析。由于代 价以及处理时间(尤其是热循环的持续时间)要长得多，使用大量样 品流体是不利的。无论如何，在大多数的应用中并且不仅在DNA分析 设备中，不完善的密封性显然不利。诸如伺服辅助的活塞泵或手动操作泵的其他类型的泵呈现出较好 质量的密封性，但是目前在测微尺度上还不可集成。已知微型泵的其 他共同缺陷是由与正在经受分析的样品的直接接触而导致的，这会引 起不可预见的化学反应和高能量消耗。EP-A-1 403383公开了一种微型泵，其形成在第一半导体材料本体 内并且包括多个对流体密封性良好的腔室。在预定低压或真空条件下 已经对容器进行了密封，并且可以通过电子启封来打开容器。微型泵 结合在第二体上，第二体容纳集成生化微反应器并且包括装满生物样品的微流体回路。配置微型泵使得一旦移除密封，所述腔室就与微流 体回路流体耦合。由于容器内的压力低于外界压力，生物样品被吸向 微型泵。因此，顺序打开所述腔室导致生物样品一步步沿着微流体回 路受控移动。每个腔室的容积、其中的压力水平以及打开的时机决定 了生物样品的流动。EP-A-1 403 383的微型泵可以结合到微流体装置并且克服任何泄 漏问题。然而，需要单独的半导体本体和单独的制造工艺，因此该微 型泵仍然昂贵并且相当庞大。此外，将完成的微型泵结合到含有完成 的微流体回路的单独本体涉及一些关键问题，诸如真空腔的进口与微 流体回路的端口的精确对准。未对准将会妨碍(打开的)真空腔与微 流体回路之间的流体连接，因此导致微流体装置发生故障。发明内容本发明的目标在于提供不存在上述缺陷的微流体装置。 根据本发明，提供了一种微流体装置及其制造工艺，分别如权利 要求1和19中所限定的。


为了更好地理解本发明，下面参考附图，仅通过非限制性的示例 来描述本发明的一些实施例，在附图中图1是根据本发明的第一实施例的包括微流体装置的生化分析设 备的简化框图；图2是图1的微流体装置的俯视图，其中去除了其一些部件； 图3是图1的微流体装置根据图2的线III-III截取的截面图； 图4是图2的细节的放大图，其中去除了部件； 图5是根据图4的线V-V截取的图4的细节的截面图； 图6是图1的系统的一部分的简化的电工图； 图7-12是在制造图1-5的微流体装置的工艺的连续步骤中的本体 (body)的截面图；图13是根据本发明的第二实施例的微流体装置的俯视图，其中去 除了其一些部件；图14是根据图13的线XIV-XIV截取的图13的微流体装置的截面图；图15是根据图13的线XV-XV截取的图13的微流体装置的截面图；图16是图13的细节的放大图，其一些部分已被去除； 图17-20是在制造图13-16的微流体装置的工艺的连续步骤中的本 体的截面图；图21是根据本发明的第三实施例的微流体装置的去除了一些部件 的俯视图；图22是根据图21的线XXII-XXII截取的图21的微流体装置的截 面图；图23是根据本发明的第四实施例的微流体装置的去除了一些部件 的俯视图；图24是根据图23的线XXIV- XXIV截取的图13的微流体装置的 截面图；图25是根据图23的线XXV-XXV截取的图13的微流体装置的截 面图；图26是根据图23的线XXVI-XXVI截取的图13的微流体装置的 截面图；图27是图23的细节的放大图，其中去除了其一些部件。
具体实施方式
本发明可以有利地用在有必要通过微流体装置移动流体的许多应 用中。此后，将参考DNA分析设备，但是并不因此限制本发明的范围。 实际上，可以采用微型泵分析任何生物或化学样品。参考图l，生化分析设备l包括计算机系统2和微型反应器5，该 计算机系统包括处理单元3 (PU)、处理单元3所控制的电源4。微型 反应器5安装在板7上，用于选择性耦合到处理单元3和电源4，其中 板7可移除地插入到计算机系统2的驱动器装置8中。为此，板7还配 置有接口 9。驱动器设备8还包括冷却元件6,例如珀尔帖模块(Peltier 模块)或风扇线團，其受处理单元3控制并且当板7位于驱动器装置8 中时耦合到微型反应器5。图2和3示出了微型反应器5，其包括微流体回路10和用于移动生物样品通过微流体回路10的微型泵11。此外，微型反应器5包括单 片半导体本体13 (即从单个晶片得到，没有将不同晶片或本体结合或 焊接到一起)，其中形成了微流体回路10的部分；以及一结构，该结 构包括抗蚀剂结构层14和透明覆盖层15，并且容纳微型泵11和微流 体回路10的剩余部分。结构层14设置在半导体本体13上，覆盖层15 (未在图2中示出)结合在结构层14上。微流体回路10包括进口 17、样品制备通道18、废物池19、至少 一扩增通道20、检测腔21和耦合通道22。在此处所述的实施例中， 样品制备通道18、废物池19以及检测腔21形成在结构层14中，而扩 增通道20和耦合通道22 "掩埋"在半导体本体13内。优选地，"掩埋的"通道或腔在这里是掩埋在单个单片支撑物内 部的通道或腔，与通过将两个具有通道或者两个半通道的支撑物焊接 或结合在一起而制成的通道或腔相反。可以用各种方法制造掩埋的通 道，包括在US-A-6770471 、 US-A-6673593 、 US-A-20040096964 、 US画A画20040227207、 US-A國6710311 、 US-A-6670257、 US-A-6376291中 所述的方法。可以经由形成在覆盖层15中的进口 17从外部到达样品制备通道 18,这样可以将生物样品引入到微流体回路10中。将生物样品引入到 进口 17密封了样品制备通道18。介电泳电极24和溶解电极25设置在样品制备通道18的相应部分， 溶解电极25位于介电泳电极24的下游。介电泳电极24被如此配置， 即，对其进行激励提供非均匀电场，该电场对散布在生物样品中的颗 粒施加力，以分离有核细J!包和无核细月包。例如是电容性或电阻性类型的多个流体检测器27沿样品制备通道 18设置，用于监视生物样品的前进。扩增通道20形成在半导体本体13的单晶衬底28中，并且覆盖有 多晶硅的生长层30。更准确地，扩增通道在上面由厚度为几微米的电 介质结构29界定，生长层30形成在电介质结构29上。优选地，扩增 通道20i殳置在样品制备通道18的下面。在扩增通道20的相对端，穿 过生长层30的开口 32、33提供到样品制备通道18和检测腔21的流体 连接。此外，多晶硅的加热器34形成在位于扩增通道20上方并且跨 过扩增通道20的生长层30上。温度传感器35也放置在生长层30上，位于相应加热器34的附近。由于硅的高导热性和低热容量，加热器34 和温度传感器35热耦合到扩增通道20的内部。介电泳电极24、溶解电极25、流体检测器27、加热器34和温度 传感器35通过导线(未示出)连接到接口 9 (在图2中未示出)，因 此当板7加载到驱动器设备8中时可以与处理单元3和电源4建立电连 接。电极37 (优选为金)的微阵列36设置在检测腔21中，检测腔21 还进一步配备有流体存在检测器27。电极37适于在常规的功能化 (functionalization )过程中移植(graft)核酸探头。检测腔21经由开 口 38与耦合通道22相通，耦合通道22又由穿过生长层30的吸入通路 39连接到微型泵11。覆盖层15在检测腔21上方具有窗15a。此外， 窗15a由生物相容材料的可移动透明板15b封闭，以实现微阵列36的 功能化和微阵列36与驱动器设备8的外部读出器(未示出)的光耦合。 当紧紧固定到覆盖层15时，板15b提供了气密性密封。可以提供粘性 可移动箔，而不是板15b。继续参考图4和5,微型泵ll包括多个由相应的隔膜41密封的真 空腔40，以及设置在隔膜41的相对侧的用于选择性电打开所述隔膜的 第一和第二电极43、 44。在下文中，"真空腔，，这一定义将用于表示在预定的低压条件下 形成的或密封而成的不透流体的腔，因此其中的第一气压低于环境气 压，即低于微流体回路IO中的第二气压。同样应理解真空腔中的气压 水平保持直到打开真空腔。真空腔40包括形成在结构层14中并且在半导体本体13和覆盖层 15之间密封的相应表面通道。因此，真空腔40处于半导体本体13的 外部并且由半导体本体13 (在下面)、结构层14 (在侧面)以及覆盖 层15 (在上面)确定界限。在这里描述的实施例中，真空腔40围绕检 测腔21在样品制备通道18的两侧并且部分地在耦合通道22的上方延 伸。真空腔40因此包括平行于样品制备通道18、彼此相邻放置的通道 部分。每个真空腔40与微流体回路10的相应的吸入通路39相关联。然 而，在微型泵11的初始配置中，真空腔40和对应的吸入通路39之间 的流体连接被相应的隔膜41 (见图5)阻止，这样保持了真空腔40内的气压水平。在微型泵11的相继配置中隔膜41可以有选择地打开， 这样相应的真空腔40流体耦合到微流体回路10的相应吸入通路39。 由于真空腔40中的低气压，包含在微流体回路10中的空气和任何流 体在打开隔膜41时被吸向真空腔40。隔膜41在微流体回路10的相应吸入通路30的端部，集成在半导 体本体13中。更具体地，隔膜41包括形成在生长层30上的介电密封 层47的相应部分。微型泵11还包括一个公共第一电极43和用于每个真空腔40的单 独的第二电极44。公共第一电极43设置在生长层30和密封层47之间 并且配置为仅部分地闭塞吸入通路39。优选地，公共第一电极43比吸 入通路39窄。第二电极44形成在密封层47上并且垂直于公共第一电 极43。每个第二电极44在相应真空腔40的隔膜41处与>^共第一电极 43交叉。公共第一电极43和第二电极44被配置为当打开隔膜41时允 许空气通路存在。在此处描述的实施例中，第二电极44包括围绕相应 隔膜41设置的相应环形部分(见图4 )。公共第一电极43和第二电极44可以被用于电击穿隔膜41以提供 微流体回路10和真空腔40之间的流体连接。图6示出了微型泵11和其设置在处理单元3中的控制电路50的简 化电路图。实际上，第一和第二电极43、 44在其交叉点(即在与真空 腔40相邻的吸入通路的端部)定义了电容器45的第一和第二板，并 且在其间插入了相应隔膜41。公共第一电极43经由开关51可连接到 提供第一电压VI的第一电压源52。通过选择器53，第二电极44可有 选择地连接到提供第二电压V2的第二电压源54，优选地第二电压V2 的符号与第一电压VI相反。因此，电容器45可以被顺序选择和提供 激励电压，该激励电压等于Vl-V2，高于密封隔膜41的击穿电压。因 此，可以有选择地并且顺序击穿密封隔膜41，于是真空腔40将流体耦 合到微流体回路10的相应吸入通路39。选择器53基于流体检测器27 提供的流体反馈信号Sp操作，这样可以可控制地激励微型泵11，以根 据预定的运动路线移动流体通过微流体回路10。下文将参考图7-12描述微型反应器5的制造工艺。开始，通过沉 积并且随后限定氮化硅层和碳化硅层，在半导体本体13的衬底28上 形成硬掩模(为简单起见，在图7中硬掩模60描绘为单层结构)。硬掩模60具有多个开口 61，它们在将形成扩增通道20和耦合通道22的 衬底28的区域上方形成网格。然后使用硬掩模60对衬底28进行蚀刻， 以产生扩增通道20和耦合通道22，扩增通道20和耦合通道22在此处 所述的实施例中具有三角形截面。在硬掩模60上以及扩增通道20和耦合通道22的壁上沉积薄多晶 硅层(未示出)后，对衬底28进行热氧化(图8)。硬掩模60的开口 因此被封闭，并且产生了介电结构29 (在图8-12中示为单层)。然后(图9),从沉积在介电结构29上的多晶硅晶籽层(未示出) 形成生长层30，并且通过热氧化产生表面氧化物层64。对表面氧化物 层64、生长层30和介电结构29进4亍蚀刻以打开开口 32、 33、 38和吸 入通路39。参考图10，通过勾划(delineate)沉积在表面氧化物层64上的第 一金属层(未示出)形成公共第一电极43。在沉积并整形介电密封层 47以形成隔膜41后，沉积并勾划第二金属层(未示出)，以形成第二 电极44。然后(图11 ),加热器34和温度传感器35形成在扩增通道20的 上方并且并入氧化物基底65中。特别地，氧化物基底65覆盖半导体 本体13的整个表面(除了隔膜41 )，并且限定真空腔40 (此处未示 出)的进口。沉积并有选择地蚀刻第三金属层，以形成介电泳电极24、 溶解电极25和微阵列36的电极。然后(图12)，结构层14沉积在半导体本体13上，并且被勾划 成横向限定样品制备通道18、检测腔21和真空腔40。最后，在如真 空腔40中所要求的那样的预定的低压条件下将覆盖层15对准并结合 到结构层，在覆盖层15中之前已经打开窗15a和进口 17。因此完成了 微流体回路10和微型泵11，得到图3的结构。根据本发明的第二实施例，如图13-16中所示，微型反应器100包 4舌微流体回路IIO和微型泵111。微型反应器IOO和微型泵111都部分 地容纳在同一个单片半导体本体113中，并且部分地由抗蚀剂结构层 114和由覆盖层115(图13中未示出)所限定。结构层114设置在半导 体本体113上，覆盖层115结合到结构层114。微流体回路110包括进口 (未示出)、样品制备通道118 、废物 池119、至少一个扩增通道120、检测腔121和耦合通道122。样品制备通道118、废物池119和检测腔121形成在结构层114中，而扩增通 道120和耦合通道122掩埋在半导体本体113中。经由形成在覆盖层115中的进口从外部可到达样品制备通道118, 因此生物样品可以引入微流体回路110。介电泳电极124和溶解电极125设置在样品制备通道118的相应部 分处。介电泳电极124被配置为当在样品制备通道118中提供生物样 品时通过施加4黄向电场分离有核和无核细胞，以及驱动无核细胞到废 物池119,而有核细胞则向溶解电极125偏离。多个流体检测器127沿 样品制备通道118放置，用于监视生物样品的前进。扩增通道120形成在半导体本体113的单晶衬底128中，并且被介 电结构129和多晶硅生长层130覆盖。扩增通道120的相对端分别通过 开口 132、 133流体耦合到样品制备通道118和检测腔121。多晶硅的 加热器134形成在位于扩增通道120的上方并且跨过扩增通道的生长 层130上。温度传感器135也在相应加热器134的附近设置在生长层 130上。电极137的微阵列136与其他流体检测器127 —起设置在检测腔 121中。电极137适于在常规功能化过程期间移植核酸探头(未示出)。 检测腔121经由开口 138与耦合通道122相通，并且耦合通道122又由 穿过生长层130的吸入通路139连接到微型泵111。在检测腔121的上 面，覆盖层115具有由诸如透明板或粘性箔之类的生物相容的可移动 盖115b所封闭的窗115a。当紧紧固定到覆盖层115时盖115b提供气 密性密封。微型泵111包括多个掩埋真空腔140a、表面真空腔140b和电极 147，电极147的相应部分形成隔膜141,用于密封掩埋真空腔140a和 表面真空腔140b (为简单起见图16仅详细示出了电极147)。掩埋真 空腔140a和表面真空腔140b内的第一气压低于环境气压，即低于微 流体回路IO中的第二气压。掩埋真空腔140a包括形成在半导体本体113中并且邻近且平行于 扩增通道120和耦合通道122设置的相应微通道。表面真空腔140b由 结构层114横向界定并且在上面由覆盖层115界定。因此，表面真空 腔140b位于半导体本体113的外部。此外，表面真空腔140b对于掩 埋真空腔140a和耦合通道121横向放置，位于其端部上方。在微型泵111的这个配置中，掩埋真空腔140a和表面真空腔140b之间的连接通 路142和吸入通路139由隔膜141密封。参考图16,电极147的形式是金属条，沉积在半导体本体113的 生长层130上，并且具有第一宽度W1。隔膜141由具有小于第一宽度 Wl的第二宽度W2的电极147的窄的高电阻部分限定。但是隔膜141 的宽度足以完全密封与表面真空腔140b相邻的连接通路142和吸入通 路139的端部。在微型泵111的随后配置中，隔膜141可以有选择地打开，以将 微流体回路首先流体耦合到表面真空腔140b,然后接着耦合到掩埋真 空腔140a。通过对相应电极147提供过电流可以将隔膜141击穿。隔膜141 中的能量损耗要高于电极147中的其他地方，因为其截面积较小。因 此，隔膜141首先爆裂，相应的真空腔140a、 140b打开。下面将参考图17-20描述制造微型反应器IOO的工艺。开始，硬掩模160形成在半导体本体113的衬底128上。硬掩模 160具有多个开口 161，在将形成扩增通道120、耦合通道122和掩埋 真空腔140a的衬底128的区域上形成栅格。然后使用硬掩模160蚀刻 衬底128，因此同时产生扩增通道120 (此处未示出)、耦合通道122 和掩埋真空腔140a。所有的掩埋通道和腔在此处描述的实施例中具有 三角形截面，但是也可以采用其他配置。开口 161通过薄多晶硅层的沉积和热氧化封闭，因此形成介电结 构129 (图18)。然后，从沉积在介电结构129上的多晶硅籽层(未 示出)形成生长层130,通过热氧化产生表面氧化物层164。对表面氧 化物层164、生长层130和介电结构129进行蚀刻以形成开口 132、 133、 138 (此处未示出)、吸入通路139和连接通路142。金属层(未示出)在如掩埋真空腔140a中所要求的那样的低压条 件下沉积在半导体本体113上，并且随后被勾划以与相应的隔膜141 形成电极147(图19)。掩埋真空腔140a因此被密封并且紧紧封闭了 吸入通路139。如参考图11已经描述的，形成加热器134、温度传感器135、介 电泳电极124和溶解电极125 (此处未示出)。然后(图20)，结构层114沉积在半导体本体113上，并且^t勾划以横向限定样品制备通道118、检测腔121和表面真空腔140b。最 后，在如表面真空腔140b中所要求的那样的预定的低压条件下，将之 前已经打开了窗115a和进口的覆盖层115对准并结合到结构层114。 因此完成了微流体回路110和微型泵111，获得图14和15的结构。本发明的第三实施例如图21和22中所示。在这种情况下，微型 反应器200包括微流体回路210和微型泵211，它们部分形成在单片半 导体本体213中，并且部分由沉积在半导体本体213上的抗蚀剂结构 层214和结合到结构层214的覆盖层215限定。微流体回路210包括样 品制备通道218、扩增通道220、检测腔221和用于与微型泵211连接 的吸入通道222。扩增通道220和吸入通道222掩埋在半导体本体213 中。微型泵211包括多个形成在半导体本体213中的掩埋真空腔240a 以及限定在结构层214中并由覆盖层215密封的多个表面真空腔240b。 因此，掩埋真空腔240a和表面真空腔240b分别位于半导体本体213 的内部和外部。掩埋真空腔240a包括形成在半导体本体213中、邻近 且平行于扩增通道220设置的相应微通道。表面真空腔240b因此包括 平行于样品制备通道18设置的通道部分。交替的掩埋真空腔240a和 表面真空腔240b的组可通过连接通路242串联连接。每个组中的一个 表面真空腔240b经由相应的吸入通路239可连接到微流体回路210。 吸入通路239和连接通路242由相应的电可打开隔膜241密封，隔膜 241在这里由电极247的部分形成。顺序打开隔膜241提供了真空腔240a、 240b和微流体回路210之 间的流体连接，并且实现了微步进流体移动。图23-25示出了本发明的第四实施例。微型反应器300包括微流体 回路310和微型泵311。微流体回路310部分容纳在单片半导体本体313 中，并且部分由抗蚀剂结构层314和覆盖层315 (图23中未示出)所 限定。结构层314设置在覆盖半导体本体313的干抗蚀剂层316上，覆 盖层315结合到结构层314。微流体回路310包括进口 317(见图24和25)、样品制备通道318、 废物池319、至少一个扩增通道320和检测腔321。耦合通道322连接 微流体回路310和微型泵311。才羊品制备通道318、废物池319和检测 腔321形成在结构层314中，而扩增通道320掩埋在半导体本体313中。可经由形成在覆盖层315中的进口 317从外部达到样品制备通道 318，这样生物样品可以被引入微流体回路310。提供了盖323 (例如， 粘性箔)用于在将生物样品提供到样品制备通道318后密封进口 317。介电泳电极324和溶解电极325设置在样品制备通道318中相应部 分处。介电泳电极324被配置为当在样品制备通道318中提供生物样 品时通过施加横向电场分离有核和无核细胞，并且朝着废物池319驱 动无核细胞，而有核细胞向着溶解电极325偏离。多个流体检测器327 沿样品制备通道318设置，用于监视生物样品的前进。扩增通道320形成在半导体本体313的单晶衬底328中，并且被介 电结构329和多晶硅生长层330覆盖。扩增通道320的相对端分别通过 开口 332、 333流体耦合到样品制备通道318和检测腔321。多晶硅的 加热器334形成在生长层330上，生长层330在扩增通道320的上方并 且跨过扩增通道320。温度传感器335也设置在生长层330上，位于相 应加热器334的附近。加热器334和温度传感器335嵌入在干的抗蚀剂 层316中。电极337的微阵列336与其他流体检测器327 —起设置在检测腔 321中。电极337适于在常规的功能化过程期间移植核酸探头(未示出)。 在检测腔321的上方，覆盖层315具有打开的窗315a。微型泵311包括形成在结构层314中的多个加压的腔340。下文中， "加压的腔，，这一定义将用于表示在预定的高压条件下形成或密封而 成的不透流体的腔，这样其中的气压高于环境气压，即高于微流体回 路310中的气压。同样应理解加压腔里的气压水平保持直到打开所述 加压腔。加压腔340包括形成在结构层314中的并且在干抗蚀剂层316和覆 盖层315之间密封的相应表面通道。因此，真空腔40由干抗蚀剂层316 (在下面)、结构层314 (在横向)以及覆盖层315 (在上面)界定。 在这里描述的实施例中，加压腔340平行于样品制备通道318在其两 侧延伸并彼此相邻。在干抗蚀剂层316中提供通路342，用于经由耦合通道322流体耦 合每个加压密封腔316和样品制备通道318。更准确地，耦合通道316 容纳在半导体本体313中(在其表面)，并且由干抗蚀剂层316在上面界定。此外，耦合通道316设置在样品制备通道318的相对侧，并 且在加压腔340的相应组下方横向于加压腔340的相应组行进。通路 342形成在加压腔和相应的耦合通道322的交叉处，并且被导电隔膜 341可逆地封闭。因此，加压腔340被密封直到导电隔膜341被电流注 入电打开。如图26中所示，隔膜341包括在通道342变窄的金属条。
耦合通道322通过在干抗蚀剂层316中提供的窗343流体耦合到样 品制备通道318。进口 317被设置在窗343的下游，这样当生物样品提 供到微流体回路中并且进口 317被盖323密封时，打开加压腔340会导 致生物样品;故推过微流体回路310，离开进口 317，推向检测腔321。
在微型反应器300的制造过程期间，扩增通道320形成在半导体 本体313中，在其上设置有加热器334和温度传感器335，如前所述。 干抗蚀剂层316沉积在半导体本体313上，并且被光刻限定，用于形 成通路342和窗343，以及用于清除(clear)开口 332、 333。然后， 金属层沉积并^皮勾划，以形成介电泳电极324、溶解电极325、隔膜341 和电连接(未示出)。抗蚀剂结构层314沉积在半导体本体313上并 且4皮勾划以4黄向限定样品制备通道318、检测腔321和真空腔340。最 后，在如加压腔340中所要求的那样的预定高压条件下将覆盖层315 对准并结合到结构层314，在覆盖层315中之前已经打开了窗315a和 进口 317。
可以从上面的描述清楚看到本发明的优势。首先，微流体装置结 构紧凑，仅需要很小占地面积。所述实施例还示出本发明所引入的极 大的设计灵活性。此外，可以从集成了微流体回路或至少部分微流体 回路的本体开始制造微型泵。因此，不需要加工单独的半导体本体。 另外，微流体回路和微型泵可以一起制造，并且可以共享几个加工步 骤。此外，不要将完成的微型泵结合到包括微流体回路的本体。因此， 结合中所涉及的所有问题，诸如真空腔与微流体回路的吸入通路的未 对准，都被克服。因此，根据本发明的微流体装置的制造大大简化并 且更便宜。
最后，显而易见的是，在不脱离如随附的权利要求所限定的本发 明的范围的前提下，可以对此处所述的微流体装置作出修改。首先， 本发明可以有利地用于任何需要流体受控地移动通过微流体回路的设 备。在生化微型反应器领域中，可以生产用于分析不同物质的设备。对于用于DNA分析的微型反应器，如前所述，多个掩埋扩增通道 可以集成在同一半导体本体中。扩增通道优选地彼此平行并且可以与 单独的检测腔或与同一个公共检测腔相通。此外，通道可以具有单独 或乂^共的进口或试剂腔。在US-A-20040132059、 US-A-20040141856、 US画A誦6673593 、 US-A-6710311 ; US-A隱6727479 ; US-A-6770471 ; US-A-6376291以及US-A-6670257中对各种微型反应器配置有所描述。微型反应器可以只包括形成在半导体本体中的真空腔，而在结构 层中没有任何表面真空腔。当然，真空腔的数量、容积和内部气压依赖于微流体回路的配置 和希望的流体通过微流体回路的运动路线。
权利要求
1.一种用于核酸分析的微流体装置，包括-单片半导体本体(13；113；213；313)；-微流体回路(10；110；210；310)，其至少部分容纳在所述单片半导体本体(13；113；213；313)中，其中所述微流体回路(10；110；210；310)包括形成在所述单片半导体本体(13；113；213；313)上的样品制备通道(18；118；218；318)和掩埋在所述单片半导体本体(13；113；213；313)中的至少一个微流体通道(20，22；120，122；220，222；320)；-微型泵(11；111；211；311)，包括多个密封腔(40；140a，140b；240a，240b；340)，所述多个密封腔设有相应的可打开密封元件(41；141；241；341)并且其中具有不同于所述微流体回路(10；110；210；310)中的第二压力的第一压力，其中所述微型泵(11；111；211)和所述微流体回路(10；110；210；310)配置成使得打开所述可打开密封元件(41；141；241；341)提供相应腔(40；140a，140b；240a，240b；340)与所述微流体回路(10；110；210；310)之间的流体耦合；其特征在于所述可打开密封元件(41；141；241；341)集成在所述单片半导体本体(13；113；213；313)中。
2. 根据权利要求1所述的微流体装置，包括设置在所述单片半导 体本体(13; 113; 213; 313)上的结构(14, 15; 114， 115; 214, 215; 314, 315)，其中所述腔(40; 140a， 140b; 240a， 240b; 340)包括 在所述单片半导体本体(13; 113; 213; 313 )上形成在所述结构(14， 15; 114, 115; 214， 215; 314, 315)中并且由所述结构(14， 15; 114， 115; 214， 215; 314， 315)界定的至少一个表面腔(40; 140b; 240b; 340)。
3. 根据权利要求2所述的微流体装置，其中所述腔(40; 240a， 240b; 340)包括在所述单片半导体本体(13; 113; 213; 313)上形 成在所述结构(14， 15; 114， 115; 214， 215; 314， 315)中并且由所 述(14, 15; 114, 115; 214， 215; 314， 315 )界定的多个表面腔(40; 240b; 340)。
4. 根据权利要求3所述的微流体装置，其中所述表面腔(40; 240; 340)的形式为通道并且至少包括平行于所述样品制备通道(18; 218; 318)且彼此相邻设置的通道部分。
5. 根据权利要求2-4中的任一项所述的微流体装置，其中所述结 构(14' 15; 114， 115; 214， 215; 314， 315 )包括形成在所述本体(13; 113; 213)上并且由聚合材料制成的结构层(14; 114; 214; 314)， 以及结合到所述结构层(14; 114; 214; 314)的覆盖层(15; 115; 215; 315)。
6. 根据权利要求2-5中的任一项所述的微流体装置，其中所述至 少一个表面腔(40; 140b; 240b)进一步由所述本体(13; 113; 213)界定。
7. 根据权利要求2-6中的任一项所述的微流体装置，其中所述至 少一个表面腔(40; 140b; 240b; 340 )处于所述单片半导体本体(13; 113; 213; 313)的外部。
8. 根据权利要求2-7中的任一项所述的微流体装置，其中所述样 品制备通道(18; 118; 218; 318)由所述结构层(14; 114; 214; 314) 以及由所述覆盖层(15; 115; 215; 315)界定。
9. 根据上述权利要求中的任一项所述的微流体装置，其中所述腔 包括形成在所述本体(113; 213 )内部的至少一个掩埋腔(140a; 240a )。
10. 根据权利要求9所述的微流体装置，其中所述腔包括形成在 所述本体(113; 213)内部的多个掩埋腔(140a; 240a)。
11. 根据权利要求IO所述的微流体装置，其中所述掩埋腔(140a; 240a)平行于并邻近于所述微流体通道(120， 122; 220， 222)设置。
12. 根据从属于权利要求3的权利要求9或IO所述的微流体装置， 其中交替的所述掩埋腔(240a)的组和所述表面腔(240b)的组通过 连接通路(242 )可以串联连接，其中所述连接通路(242 )由相应的 可打开密封元件(41; 141; 241)可逆地封闭，并且其中每个组中的 一个表面腔(240b)可连接到所述微流体回路(210)。
13. 根据上述权利要求中的任一项所述的微流体装置，其中所述 可打开密封元件(41)包括相应的介电隔膜，该介电隔膜设置为将所 述腔(40)与所述微流体回路(10)流体隔离，并且所述微型泵包括 与所述密封元件(41)相关联的电打开装置(43， 44)，用于电击穿所述介电隔膜。
14. 根据权利要求13所述的微流体装置，其中所述电打开装置(43， 44)包括设置在相应的所述可打开密封元件(41)的相对侧的第一和 第二电极(43， 44)，以形成相应的电容器(45)。
15. 根据权利要求14所述的微流体装置，其中所述第一和第二电 极(43， 44)被配置为当打开相应可打开密封元件(41)时允许所述 腔(40)与所述微流体回路(10)之间存在空气通路。
16. 根据权利要求1-13中的任一项所述的微流体装置，其中所述 密封元件(141; 241; 341)包括相应的导电隔膜。
17. 根据上述权利要求中的任一项所述的微流体装置，其中所述 第一压力低于所述第二压力。
18. 根据权利要求1-16中的任一项所述的微流体装置，其中所述 第一压力高于所述第二压力。
19. 一种制造用于核酸分析的微流体装置的方法，包括以下步骤 隱形成微流体回路(10; 110; 210; 310)，其至少部分容纳在单片半导体本体(13; 113; 213; 313 )中，其中所述微流体回路(10; 110; 210; 310)包括形成在所述单片半导体本体(13; 113; 213; 313)上 的样品制备通道(18; 118; 218; 318)和掩埋在所述单片半导体本体 (13; 113; 213; 313)中的至少一个微流体通道(20， 22; 120， 122; 220， 222; 320) j-形成微型泵(11; 111; 211; 311)，其具有多个腔(40; 140a, 140b; 240a， 240b; 340)，所述多个腔设有相应的可打开密封元件(41; 141; 241; 341 )并且其中具有不同于所述微流体回路(10; 110; 210; 310)中的第二压力的第一压力，其中所述微型泵(11; 111; 211)和 所述微流体回路(10; 110; 210; 310)配置成4吏得打开所述可打开密 封元件(41; 141; 241; 341 )提供相应腔(40; 140a, 140b; 240a， 240b; 340)与所述微流体回路(10; 110; 210; 310)之间的流体耦 合；其特征在于所述形成微型泵的步骤包括将所述可打开密封元件 (41; 141; 241; 341)集成在所述本体(13; 113; 213; 313)中。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述形成微型泵(ll; 111; 211)的步骤包括在所述单片半导体本体(13; 113; 213; 313)上形圏状形状并接着在挂入到水平的链节2中以后通过各纵向侧边3或各 头部4的焊接而连接成封闭的环圏状的垂直的链节1。垂直的链节l特别是通过其特别的成型横截面10包括一总体上扁 平的结构形式，其中成型横截面10恒定地环绕地构成在垂直的链节1 上。垂直的链节1的成型横截面IO以放大图示于图5中，现在附加参 照该图。成型横截面IO环绕地沿垂直的链节1的各头部4和各纵向侧 边3延伸并且分别包括一形成垂直链节1的外侧面的展平部分ll和一 分别环绕地面向垂直链节1的环圏状内孔27的内侧面，其在成型横截 面中构成一圆弧12的一部分。圆弧12的表面因此具有一优选在成型 横截面之外产生的半径，其在垂直的链节的优选的链条尺寸中相应于 约35mm的半径。不同于一完全的半圆形的成型横截面，在本发明的 垂直的链节1的横截面外形10中在圆弧12向展平部分11的过渡处分 别设置一明显显示出来的倒角13，其同样环绕地沿垂直的链节1的各 链头部4和各纵向侧边3延伸并且相对于展平部分11弯折一优选 60。土2。的角度延伸。在垂直的链节的一横截面外形10中，其关于可承 受的力相当于42mm链条，垂直的链节1的宽度L对其厚度D的比值 为约62mm:30mm (因此22)，其中各倒角13沿垂直的链节1的横截 面10的厚度D的接近三分之一延伸。在两侧环绕地构成的倒角13保 证挂入到水平的链节2的内孔17中的垂直的链节1的显著改善的活动 性并且还改善垂直的链节1并从而本发明的节连链50向用于驱动节连 链50的链轮中的插进，如还要说明的。不同于具有一环绕的恒定的横截面的垂直的链节l，水平的链节2 由锻造的具有两个彼此相同构成的头部6和两个彼此相同构成的纵向 侧边5的链节构成；但环绕的横截面外形接近持续地变化。现在参照 图l至4说明水平的链节2的结构。如特别由图4可很好地看出的， 水平的链节2具有一差不多矩形的基本形状，包括两个头部6，其前 面的或后面的端面7，沿各头部6的并从而沿水平的链节2的全外宽 B2直线地延伸，其中前面的或后面的端面是分别相对于一节连链的运 行方向而言的。在这种情况下各端面7在水平的链节2的下侧面与上
全文摘要
一种用于核酸分析的微流体装置，包括单片半导体本体(13)、至少部分容纳在所述单片半导体本体(13)中的微流体电路(10)以及微型泵(11)。微流体电路(10)包括形成在单片半导体本体(13)上的样品制备通道(18)和掩埋在单片半导体本体(13)中的至少一个微流体通道(20，22)。微型泵(11)包括多个设有相应可打开密封元件(41)的多个密封腔(40)，所述密封腔中具有不同于所述微流体电路(10)中的第二压力的第一压力。此外，微型泵(11)和微流体电路(10)配置成使得打开所述可打开密封元件(41)提供相应腔(40)与微流体电路(10)之间的流体耦合。可打开密封元件(41)集成在单片半导体本体(13)中。
文档编号B81C1/00GK101223101SQ200680025765
公开日2008年7月16日 申请日期2006年5月10日 优先权日2005年5月12日
发明者M·G·斯库拉蒂 申请人:意法半导体股份有限公司