一种基于电化学法合成硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物的方法及应用与流程

本发明属于有机化学，具体涉及一种基于电化学法合成硒化嘧啶并[1，2-b]吲唑类衍生物的方法及应用。

背景技术：

1、n-稠合杂环，硒化氮杂环化合物广泛存在于天然产物中，具有良好的生物活性，如抗癌、抗真菌、抗炎等，成为药物开发领域的研究热点[1-5]。嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物中的含氮三环骨架是氮杂环家族的一个独特成员。70多年来，元素硒的化学反应得到了深入的研究和广泛的应用。有机硒化合物的催化作用及生物活性引起了科学工作者的极大兴趣[6-14]。很多硒醚、含硒杂环、二硒醚及硒氰类药物相继问世，科研工作者对其药性展开了细致的研究。含硒药物的开发是目前乃至今后有机硒化学研究的一个热点[15-18]。

2、但是n-稠合杂环的合成难度大，尤其是硒化氮杂环化合物的合成方法报道较少，因此构建硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物极具挑战性[19-21]。

3、中国专利cn115340553a中报道了一种利用3-氨基吲唑、酮类化合物以及n,n-二甲基胺类化合物在路易斯酸催化剂作用下，在120℃-140℃下一步反应得到嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物，虽然原子经济性高，但是反应温度高，反应条件苛刻。中国专利cn113024564 b中报道了一种利用3-氨基吲唑和炔醛一步直接合成嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物，但是使用两种催化剂共催化，且agoac价格昂贵、成本高。

4、中国专利cn113045576b中报道了一种利用3-氨基吲唑、炔醛以及二硒/碲醚类在路易斯酸和光催化的条件下构建硒/碲取代的嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物。虽然光催化方法制备硒/碲嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物区域选择性好，收率高，但是光催化的缺点是紫外光的吸收范围小，光能利用率低，而且光催化效率受多种因素的影响，如催化剂性质、反应器、杂质的影响等，反应条件苛刻。

5、目前制备硒化氮杂环化合物的方法合成难、成本高，因此通过绿色清洁、操作简单、成本低的有机电化学合成来促进3-氨基吲唑或其衍生物、炔醛以及二硒醚类化合物的三组分串联环化反应，以构建硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物具有重要意义，但目前还没有人报道过。

6、参考文献

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24、(18)w.sajomsang,s.tantayanon,v.tangpasuthadol and w.h.daly,carbohydr.res.,2009,344,2502.

25、(19)t.yakaiah,b.p.v.lingaiah,b.narsaiah,b.shireesha,b.a.kumar,s.gururaj,t.parthasarathy and b.sridhar,bioorg.med.chem.lett.2007,17,3445.

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27、(21)l.li,h.xu,l.dai,j.xi,l.gao and l.rong,tetrahedron 2017,73,5358.

技术实现思路

1、本发明的术语和声明：

2、1、冠词"一个"、"一种"和"所述"：除非以其它方式明确地限定到一个(种)对象，否则包括复数的对象。

3、2、数值范围：除非以其他方式明确指出，本文中公开的所有范围或比率将会被理解为包括其中包含的任何和所有的子范围或子比率。例如，声明的1至30的范围或比率应当被认为包含在最小值1和最大值30之间，并且包括端点在内的任何子范围或子比率、整数、小数或由整数或小数构成的子范围或子比率。

4、针对现有技术中硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物合成难、成本高的技术问题，本发明的一个目的是提供一种基于电化学合成硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物的方法。

5、本发明的另一个目的是提供制备的硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物在制备用于治疗肝癌和/或宫颈癌药物中的应用。

6、为了实现上述目的，本发明一方面提供一种基于电化学合成硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物的方法，包括以下步骤：

7、s1、将3-氨基吲唑或其衍生物、炔醛、二硒醚、电解质、溶剂混合均匀，得到混合溶液；

8、s2、向混合溶液中加入添加剂，插入电极，通电进行电化学合成反应，得到反应液；

9、s3、将反应液萃取、浓缩、分离纯化后得到所述的硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物。

10、其反应式为：

11、

12、式中，所述基团r1为氢或卤原子；

13、所述r2为芳基或者烷基；

14、所述r3为芳基。

15、所述卤原子为氟、氯、溴和碘的任一种；

16、所述芳基为苯基、萘基、蒽基和三蝶烯基中的任一种；

17、所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、戊基、新戊基和己基的任一种。

18、进一步地，所述电解质为ki、kbr、nbu4nbr、nbu4nbf4中的至少一种。

19、进一步地，所述电解质为ki。

20、进一步地，所述溶剂为thf、dce、mecn和水中的至少一种。

21、进一步地，所述溶剂为thf和水。

22、进一步地，所述溶剂thf和水的体积比为2:1-6:1。

23、进一步地，所述溶剂thf和水的体积比为3:1。

24、进一步地，所述添加剂为乙酸、三氟乙酸，三氟化硼乙醚络合物，三氟甲磺酸，甲磺酸中的至少一种。

25、进一步地，所述添加剂为乙酸。

26、进一步地，所述电极中，阴极为铂电极或石墨电极，阳极为石墨电极或铂电极。

27、进一步地，所述电极中，阴极为铂电极，阳极为石墨电极。

28、进一步地，所述分离纯化是用硅胶分离纯化。

29、进一步地，所述3-氨基吲唑或其衍生物和炔醛的摩尔比为1:1-1:2。

30、进一步地，所述3-氨基吲唑或其衍生物和炔醛的摩尔比为1:1。

31、进一步地，所述3-氨基吲唑或其衍生物和二硒醚的摩尔比为1:1-1:2。

32、进一步地，所述3-氨基吲唑或其衍生物和二硒醚的摩尔比为1:1。

33、进一步地，所述电解质与3-氨基吲唑或其衍生物的摩尔比为3:1-5:1。

34、进一步地，所述电解质与3-氨基吲唑或其衍生物的摩尔比为3:1。

35、进一步地，所述3-氨基吲唑或其衍生物与溶剂浓度比为0.1mmoll:4ml-1mmol:4ml。

36、进一步地，所述添加剂与3-氨基吲唑或其衍生物的摩尔比为1:1-1.5:1。

37、进一步地，所述添加剂与3-氨基吲唑或其衍生物的摩尔比为1:1。

38、进一步地，所述电化学反应的条件，通电电流为5ma-10ma的恒定电流。

39、进一步地，所述电化学反应的条件，所述通电电流为8ma的恒定电流。

40、进一步地，所述电化学反应的条件，通电时间为5h-12h。

41、进一步地，所述电化学反应的条件，通电时间为8h。

42、进一步地，所述电化学反应的条件，反应温度为25℃-60℃。

43、进一步地，所述电化学反应的条件，反应温度为25℃。

44、进一步地，所述的硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物，其结构式为：：

45、

46、式中，所述基团r1为氢或卤原子；

47、所述r2为芳基或者烷基；

48、所述r3为芳基。

49、所述卤原子为氟、氯、溴和碘的任一种；

50、所述芳基为苯基、萘基、蒽基和三蝶烯基中的任一种；

51、所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、戊基、新戊基和己基的任一种。

52、进一步地，所述硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物的结构式如下：

53、

54、进一步地，所述硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物结构式为：

55、

56、本发明另一方面提供所述方法制备的硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物在制备用于治疗肝癌和/或宫颈癌药物中的应用。

57、本发明的上述技术方案制备硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物的方法相比于现有技术，有以下有益效果：

58、1.本发明采用电化学合成方法，直接一锅法同时构建嘧啶并[1,2-b]吲唑母核和cse键制备硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物。

59、2.本发明制备的硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物具有制备用于治疗肝癌和/或宫颈癌药物的用途。

60、3.本发明有机电化学合成硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物的方法，实验步骤简单易于操作，方法新颖，原子经济性高、成本低、环境友好，在生物科学、制药工业和材料科学方面具有广阔的应用前景。

61、4.光催化制备硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物的产率最高为80％，本发明制备硒化嘧啶并[1,2-b]吲唑类衍生物的产率最高为70％，电化学方法因为添加剂、电解质、电化学反应条件多种因素的影响，产率很难突破40％。本技术通过改进添加剂和电解质的种类以及电化学反应条件，产率达到了70％。