专利名称：组织糖原的非侵入式mri测定的制作方法
技术领域：
以下涉及生物学和医学领域。本发明是用活体内vivo)空间分辨
的检测、成像、或绘制人体组织的糖原的例子进行描述的。然而，以下内 容在更广的范围里是涉及对各种类型的植物、动物、人、或其他生物组织
或样品中的内源性(endogenous)糖原的空间分辨的检测、成像、或绘制。
背景技术：
葡萄糖是一种单糖，或简单的糖。糖原是由葡萄糖构建单元组成的多 糖。糖原是人体内能量储存的主要形式。通常，葡萄糖以纯的形式摄入或 在消化过程中产生，并可大量存在于胃中。在吸收和传输到血液中后，葡 萄糖可转移到组织中，在这里作为新陈代谢的直接来源，或结合为多糖如 糖原储存起来。储存的糖原可经新陈代谢而释放出人体生物学过程中使用 的能量。例如，肝脏含有大量储存的糖原，其可转换为可被代谢掉的葡萄 糖。糖原也大量存在于肌肉组织中，这里它是为肌肉活动提供能量的即时 储备。
有许多种疾病或疾患与或可能与糖原的产生、储存、或新陈代谢中的 问题有关。这些包括如糖尿病；营养不良；体重疾患；各种代谢疾患； 至少8种不同的糖原储存疾病；磷酸果糖激酶缺乏；心血管病；局部缺血； 心肌存活；肌肉萎缩症；先天性肌病；癌症；酒4青中毒；肝炎；以及肝病。 糖原的空间分辨的4企测、成像、或绘制在检测、诊断、和监控这些疾病和 疾患上具有重要价值。另外，保健和运动医学也能受益于糖原的空间分辨 的探测、成像、或绘制。例如，运动医学可利用这种诊断来理解和优化运 动期间糖原的使用，而饮食医学可利用这种诊断来监控对各种食物的消化 和利用。
现有的用于糖原的空间分辨的检测技术是糖原中13c标记的磁共振光
谱(MRS)。这可通过直接的13<:检测或质子-检测的13CMRS两者来完成。 这里有两种类型的方法。在第一种方法中，13C的天然丰度水平被用于测 量糖原含量或糖原的新陈代谢或它们两者。在第二种方法中，研究对象通
过摄食、静脉注射等接受13<:-标记的基质(例如，"c-葡萄糖或其它化合
物)，然后。c原子进入到糖原中。其后，对磁共振光谱或磁共振光谱成像 (MRSI)进行调整以检测"C-相关的磁共振信号。然而，这些方法具有一定 缺陷。对上述两种方法而言，13c原子的低浓度通常会导致不精细的空间 识别率和弱的磁共振信号。并且，进行。C-MR或质子-检测的13C MR的 设备和脉沖序列并非大多数临床扫描仪的标准配置。对于第二种方法，对
使用13<:-标记的基质的要求通常是问题所在。
本发明提供了 一种新的和改进的装置和方法用于空间分辨的检测、 成像、或绘制糖原或葡萄糖，克服了上述提及的问题以及其他问题。
发明内容
揭露了装置和方法的实施方式。
在f兹共振方法的一实施例中，在所选的单糖的或多糖的羟基(-OH)
的可交换质子的磁共振频率上进行了选择性的调整，例如对饱和度或非侵 入式磁标记的调整。在进行了选择的调整后以及这些调整对水的影响仍显 著存在时，获取了检验的水质子磁共振数据。至少在上述检验的水质子磁 共振数据的基础上，得到关于所选的单糖或多糖的浓度或密度的信息。
在装置实施方式中的一示例，提供了用于在所选的单糖的或多糖的羟 基质子的磁共振频率上进行选择性活体内调整如饱和度或标记的方法。提 供了在应用了选择的调整后以及这些调整对水的影响仍显著存在时，获取 活体内检验的水质子磁共振数据的手段。提供了至少在检验的水质子磁共 振数据的基础上，得到关于所选的单糖或多糖的活体内浓度或密度信息的方法。
在磁共振装置的一示例中，磁共振扫描仪包括一种用于在检查区域产 生主磁场的主磁体， 一种用于在检查区域中的主磁场上叠加选择的磁场梯
度的磁场梯度系统，以及一种用于激发和获^^T查区域中的磁共振的射频 系统。
一控制器经设定使磁共振扫描仪(i)在糖原羟基质子的磁共振频率
下达到饱和而基本上不在水质子的磁共振频率下达到饱和，以及(ii)在 水质子的磁共振频率采集磁共振。 一数据处理器经设定而根据在水质子磁 共振频率采集的磁共振以得到关于糖原或葡萄糖的信息。
其中 一个优点是提供了糖原或葡萄糖的浓度或密度的活体内空间分辨 的才全测、成像、或绘制。
另 一个优点是在不使用施用的对比剂的情况下，提供了糖原或葡萄糖 的浓度或密度的活体内空间分辨的检测、成像、或绘制。
另一个优点在于通过使用通常具有高信号强度和高信噪比的水质子的 -兹共振信号来提供糖原或葡萄糖的浓度或密度的活体内空间分辨的检测、 成像、或绘制。
再一个优点是在无需额外硬件的标准临床扫描仪上提供了糖原或葡萄 糖浓度或密度的活体内空间分辨的检测、成像、或绘制。
本领域技术人员在阅读和理解以下详细描述后将认识到本发明的更进 一步的优点。
本发明可采用各种组件和组件排列的形式，并采取各种步骤和步骤的 排列。附图仅起到描述优选的实施方式的作用，而不应理解为对发明的限 制。
图1以图解示出经配置成进行糖原或葡萄糖的活体内空间分辨的检 测、成像、或绘制的磁共振成像系统。
图2示出了 lmM糖原在緩冲溶剂中以及在与琼脂糖(2%)的混合物 中的所谓的z画光谱(见G Bryant， Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct, vol. 25, pp.29-53 (1996))或CEST-光i普(见K. M. Ward, A. H. Aletras, R. S. Balaban, J. Magn. Reson. vol. 143， pp.79-87 (2000))。纵座标是S/S0，给出了在横坐 标指示的频率处的辐射期间水质子的信号(S)与无辐射(SO)时的比值。
图3示出了在3特斯拉的磁场强度下，4%糖原幻象在生理学pH下作
为保护射频脉冲的频率偏移量函数的磁共振图像。以Hz表示的饱和频率 在每张幻象图像的左上示出。
图4绘制出了图3中示出的0%, 2%,和4%的糖原幻象的相对信号强 度(S(to)/S(^ 100)。
图5示出了在一个3特斯拉的磁体中在共振频率co下饱和后，从人自 愿研究对象的胸推T8和T9之间获得的轴向图像切片。对应于水线(O.OHz ) 的饱和频率co在每副图像的左上标出。
图6示出了从人自愿研究对象的胸推T8和T9之间获得的轴向参考图 像。数据是在3特斯拉的磁场强度下且是在该人禁食18小时后获得的。 图中标识出了感兴趣的区域。
图7示出了构成图6中指示出的感兴趣区域的体积元素内的信号强度 的平均值的z-光谱，信号强度的数据是在三种情况下采集的在进食前的 用以降低肝糖原的禁食约18小时后，在进食后的10分钟，以及在进食后 的30分钟。
图8示出了图6中示出在进食前的禁食18小时后，进食后的IO分钟， 以及进食后的30分钟的三种情况下在感兴趣区域的z-光语的不对称 Sasym(co)的百分比值相对于饱和频率而绘制的图。
图9示出了图6的图像中各体素(voxel)的不对称曲线下的积分图像 或绘制图，是在经禁食18小时后的进食前(左侧的图像)的条件下，以 及进食后30分钟(右边的图像)的条件下绘制的。
具体实施例方式
这里揭露的采用磁共振的用于糖原或葡萄糖的空间分辨的检测、成像、 或绘制的方法权衡利用了含糖原或葡萄糖的人体和其他典型生物系统的 多个有利方面。这些方面之一是人体主要由水组成。因此，在水质子磁共 振频率采集的磁共振数据通常得到强大的信号和信噪比。(相比之下，基 于如13C的磁共振的成像通常得到的是基本上低一点的信号和信噪比。)
另一方面是，在通常的身体pH水平(例如pH约为7.0-7.3)以及在其他 的pH水平例如那些可发生在局部缺血期间(pH约为5.5-7.0)下的葡萄糖或
糖原分子的数目或库和水分子的数目或库之间的联系。这些数目通过在水
分子和葡萄糖或糖原分子的羟基(OH)的质子之间的质子交换而关联。类 似情形的质子交换之前在脲中(Guivel-Scharen等，Detection of Proton Chemical Exchange between Metabolites and Water in Biological Tissues, Magn. Reson. vol. 133， pages 36-45 (1998))以及酰胺质子中(Van Zijl等，U.S. Pat. Appl. No. 2004/0030239 Al published Feb. 12, 2004)观察到。本发明者们 发现，在糖原和葡萄糖中也存在强的质子交换效应，而这种交换效应在很 大程度上足以提供人体内的糖原或葡萄糖的定量活体内检测、成像、或绘 制。每个葡萄糖分子包括6个羟基；因此，如果糖原分子是由N个葡萄糖 构建单元组成，则糖原分子是由每个葡萄糖单元的两端相连起来而基本上 含有约4xN个羟基。由于典型的糖原分子可包括上百、上千、或上万个葡 萄糖构建单元，因此可用于与周围水分子的质子进行交换的羟基的质子数 目非常巨大，这即使在不是所有的都能被水接近的情况下也是如此。
而另一方面是在水质子的磁共振频率和葡萄糖或糖原羟基的质子的磁 共振频率之间存在的小的化学位移。这里揭露的用于糖原或葡萄糖的空间 分辨的检测、成像、或绘制的方法利用了这种小的化学位移来分别对来自 葡萄糖或糖原羟基质子的磁共振以及来自水质子的磁共振的共振进行操 作和4企测。所以，这些实验在更高的》兹场下更容易进行，这是因为以Hz 表示的化学位移差正比于磁场强度，然而，实验也可以在较低的磁场强度 下进行。
在一种实例的方法中，糖原或葡萄糖的羟基质子被饱和，然后在水质 子磁共振频率下成像。由于成像使用了占优势的水质子核，因而获得了强 大的磁共振信号。然而，由于在水和糖原或葡萄糖之间的质子交换，这种 强的水质子的磁共振信号会在一定程度上被由糖原或葡萄糖的羟基转移 到水分子上的饱和质子的转移所抑制。信号被抑制的程度与在任何给定时 间转移到水分子上的饱和质子的动态平衡相关。该平衡主要是由葡萄糖或 糖原分子的浓度或密度、交换前可获得的饱和量、以及与依赖于pH的质 子交换速率所决定，并且受到水浓度或密度以及水的磁场弛豫时间Tl的 间接影响。这样，由于Tl随磁场强度而增加，因此较高的磁场将有利于 这些实验的进行。然而，那些实验也可以在较低的磁场下进行。
参见图1，描述了适用于糖原或葡萄糖的空间分辨的检测、成像、或
绘制的磁共振装置的示例。 一磁共振扫描仪10包括扫描仪外壳12,患者 16或其他研究对象至少部分位于外壳12中。保护的绝缘内径衬垫18可选 择地大致覆盖在处理研究对象16的扫描仪外壳12的呈圓柱形的内径或开 口内。主磁体20位于扫描仪外壳12内，受主磁体控制器22的控制而至 少在包括至少一部分研究对象16的扫描区域内产生静态(BO)磁场。通 常，主磁体20是由低温护罩24环绕的持续超导磁体。
水质子和葡萄糖或糖原的羟基质子之间的化学位移通常随磁场强度的
增强而增加。因此，使用高BO磁场强度一般来说是有利的。在一些实施 方式中，主磁体20产生至少为约3特斯拉的主磁场。在一些实施方式中， 主磁体20产生至少为约7特斯拉的主i兹场。然而，也可以使用其他的主
(BO)磁场强度，包括较低的磁场强度。
一磁场梯度系统被提供用于将选择的磁场梯度叠加到主(BO)磁场之 上。在图1的示例装置中，磁场梯度系统包括、磁场梯度线圈26和梯度控 制器28。磁场梯度线圈26被排布在外壳12内或外，以将选择的磁场梯度 叠加到至少在扫描区域内的主磁场上。 一般而言，磁场梯度线圈26包括 用于产生三个正交的的磁场梯度，例如x梯度，y梯度，和z梯度。
一射频系统被提供用于激发和检测磁共振。在图l的装置示例中，射 频系统包括一通常为圓柱形的正交体线圈30,例如鸟笼线圈或横向电磁
(TEM)线圏，其与磁共振扫描仪10的内径基本同轴安装。这个线圏30 仅是作为一个例子，而在其他实施方式中，也可以包含其他类型的射频线 圈，例如表面线圈、局部头线圏、局部体线圈、表面线圈阵列、它们的各 种组合等。给定的射频线圈可以是一发射线圏、 一接收线圈、或一发射/ 接收线圈。在图l的装置示例中，射频线圈30是一发射/接收线圏，且射 频系统进一步包括一射频发射器32, —射频接收器34，以及适于在发射 和接收模式之间切换的开关电路36。
搡作中，扫描仪控制器40根据糖原序列44操控磁场梯度系统26, 28 和射频系统30， 32, 34， 36，由糖原或葡萄糖羟基质子的饱和来获取4全验的 磁共振数据，并在无糖原或葡萄糖羟基质子的饱和情况下采集参考磁共振 数据。获取的数据储存在数据緩冲期46中。在一些实施方式中，磁共振
数据是使用适合的空间编码技术编码的成像数据， 一重建处理器50对获 取的检验的磁共振成像数据进行处理以产生检验的图像而储存在检验的 图像存储器52中，并且对参考磁共振成像数据进行处理以产生参考图像 而储存在参考存储器54中。 一组合器56将检验的和参考的图像进行合并 以得到糖原或葡萄糖图像而储存在糖原或葡萄糖图像存储器58中。
在一些实施方式中，不是在饱和和不饱和下获得图像，而是在包含水 质子磁共振频率和葡萄糖或糖原的羟基质子磁共振序列的复数个序列下 以及就水的频率而言与这些序列相反的序列下饱和来获取图像。成像数据 在各频率下饱和后获取和重建，并由对这些数据组的后获取或后重建分析 确定出对应于饱和最为接近的葡萄糖或糖原的羟基质子的磁共振频率的 图像。
在实施方式中的示例，提供了一用户界面60,其作为磁共振扫描仪10 的界面并执行图像显示的任务。在其他实施方式中，也可提供单独的控制 和图像显示界面。并且，应当理解的是，示例的包括示例的磁共振扫描仪 10的图1的系统仅为示例的例子。这里揭露的用于糖原或葡萄糖的空间分 辨的检测、成像、或绘制技术基本上可用于任何类型的磁共振扫描仪或装 置中，包括如示例的水平钻孔型扫描仪IO,或垂直的钻孔扫描仪，或开放 钻孔扫描仪等。并且，尽管公开了成像应用，还应理解的是这里揭露的用 于糖原或葡萄糖的空间分辨的检测、成像、或绘制技术在进行或不进行成 像时均可应用。例如，在一些实施方式中，石兹场梯度例如单个体素、单片 等仅用于将磁共振数据获取局限在确定的空间区域内，例如在通常具有高 浓度或密度糖原的肝脏中。所得的检验的和参考的磁共振数据提供了关于 在所选择区域(例如肝脏)中的信息，但不提供图像。另一方面，如果检 验的和参考磁共振数据是用适合的笛卡尔、螺旋、或其他空间编码获得的， 且进行了适当的重建，则所得关于糖原或葡萄糖的数据是图像形式的，并 指示出在成像区域内的糖原或葡萄糖的分布。
上面描述了采用磁共振的执行用于糖原或葡萄糖的空间分辨的检测、 成像、或绘制的技术的适合装置，以下将描述一些从检测的和参考的磁共 振数据或图像中获取关于糖原或葡萄糖的信息的技术的示例。
当糖原或葡萄糖的羟基质子用正确的质子^兹场(即核磁共振或NMR)频率选择地辐射时，他们完全或部分地被饱和。由于与水质子的快速化学 交换，这种饱和可通过在水的频率下获取数据而#企测到。为了证实以及定 量糖原对水信号强度的影响，需要一参考的测量。在一种适合的方法中， 比较由糖原或葡萄糖的羟基质子的辐射导致的水的饱和与在参考频率下 应用的辐射，该参考频率位于相对于水共振的相反频率处，或远离糖原或
葡萄糖的羟基质子共振频率处。例如，如果水共振是在0ppm,而糖原质 子是在1 ppm,则适合的参考频率可在-1 ppm。糖原中的羟基(OH)质
子与水质子的交换可通过在水线相反两侧的两个频率S(+W)和S(-OD)下辐射
获得的归一化的水信号强度(SO)/So-S(+co)/So)之间的差别而检测出，其中 So是在未饱和时采集的参考信号。另 一 种归 一 化方法是在 (S(-(o)/S(-(o)-S(+o))/S(-a)))中，不需要采集未饱和时的参考信号S0。
参考图2，在不同的方法中，可辐照出能生成糖原或葡萄糖羟基质子 频率和水共振的一系列频率，且该水信号强度可作为饱和频率的函数来进 行研究。S((o)/So的绘图被称为z-光谱，其中S(co)是在频率(o下辐射的信 号，So是无辐射时的信号。在一些实施方式中，可采集包括几个这样的频 率co的部分z-光谱，而不是全z-光谱。图2示出了示例的用于糖原上质子 交换迁移的幻象研究的z-光谱，其在11.7T的磁场强度下获得，其中S/S0 给出了横坐标显示的频率下辐射期间的水质子信号(S)，相比于没有辐射 时的信号(So)。图2示出了在两个含高分子量糖原溶液(约250-300葡萄 糖单元，其中1 mM糖原约为250-300 mM葡萄糖单元)的不同幻象上获 得的z-光谱。实线是在生理学緩沖剂中的溶液。信号在o)-0ppm时最低， 这是由于它直接对应于饱和水质子。此外，图2的z-光语却在+l ppm附近 显示出了不对称性，这是由于与饱和的糖原的羟基质子的交换而抑制了水 质子的磁共振信号的缘故。由于每个糖原分子有多个葡萄糖单元或构建单 元，以及每个糖原单元有多个(通常为4个)羟基(OH)，所以实际的幾 基浓度非常高。这些羟基质子与水的交换速率在生理学条件下是相当大 的，通常在约2000-10000 Hz，或在更大的范围内，这取决于pH。因此， 直接辐射来饱和这些羟基质子产生了可在z-光i普中^^测到的质子的平衡迁 移。实际上，质子迁移效果可在糖原在半固体环境中(在本示例幻象中的 琼脂溶液得到图2中的虚线所示曲线)时检测到。后者的这种半固体环境
与糖原在人体中的某些活体内环境类似，其中，半固体基质导致大背景常
规磁化迁移效果(MT效果)。
糖原的存在在水线(如图2)的z-光语中显示出不对称性，表明在高 频率下测得信号强度的减小。这是一种可定量的效果
Sa，(co) = S(-co) / S0 - S(+co) / So (1),
等式(1)中S(+CO)表示在+G)的饱和后的水信号，-O)代表位于以水质子磁 共振频率对称的+CO的相反处的磁共振频率，S(-OD)代表在-CO的饱和后的水
信号。这里，糖原或葡萄糖的羟基质子的磁共振频率的存在导致了不对称。
(CEST)中的方法。例如见Ward等，A New Class of Contrast Agents for MRI Based on Proton Chemical Exchange Dependent Saturation Transfer (CEST), J. Magn. Reson. 143巻，79-87页(2000);以及Balaban等，美国专利6,963,769。 然而，在本实施方式中，等式(1 )是关于人体内的内源性糖原或葡萄糖 或其他的活体内生物组织的分析，而CEST是关于给研究对象施用的外源 性对比剂的分析。除了参考S(0)外，也可以参考S(-o))。由于饱和取决于射 频辐射的功率水平，这后一方法将给出对功率依赖性较小的非对称性。
对可交换糖原或葡萄糖质子的辐射响应的水信号的信号强度依赖可由 Bloch方程进行精确描述。例如见Forsen等Study of Moderately Rapid Chemical Exchange Reactions by Means of Nuclear Magnetic Double Resonance, J. Chem. Phys. 39巻，2892-2901页(1963); Gutowsky等， Dissociation, Chemical Exchange, and the Proton Magnetic Resonance in Some Aqueous Electrolytes, J. Chem. Phys. 21巻，1688-1694页(1953); McCo皿ell, Reaction rates by nuclear magnetic resonance, J. Chem. Phys 28巻 430-31页(1958);以及Zhou等，Quantitative Description of Proton Exchange Processes between Water and Endogenous and Exogenous Agents for WEX, CEST, and APT Experiments, Magn Reson. Med. 51巻，945-52页(2004)。为 判断效果和影响其的参数，可使用一简化的分析方法(Zhou等，Magn
Reson. Med. 51巻，945-52页(2004))，这是假设在糖原或葡萄糖的可饱和
质子发生饱和后立即达到一稳定态(注意，这有别于完全的饱和，且这种 近似可能不能用于更高的交换速率，此时需要使用完全的Bloch等式)。可 得到以下表达用于质子迁移比率(PTR):
pTR = S0-S(w) = kexch.or. xglyc SqRl w + kexch ' Xglyc
1 — e_(Rlw+kexch'xglyc)tsat
(2)
等式(2)中，kexeh是向前糖原-或葡萄糖-到-水的单质子交换速率，R,w是 水的纵向交换速率，对于水而言等于1/T1, Xgtye是糖原的可交换羟基质子 相对于水质子的浓度分数，tsat是饱和时间(即对糖原或葡萄糖羟基质子 的辐射时间长度)，CI是饱和效率，术语k^h.Xg,ye代表饱和的质子从水分 子交换回糖原或葡萄糖。这种返交换在交换速率k^h和/或糖原Xglye的可交 换质子浓度较高时可能会比较显著。等式(2)的表达可与糖原或葡萄糖 的质子迁移增长(PTE)相关，如下所示，质子迁移增长取决于每分子量
单位(Nglyc)的质子数和糖原或葡萄糖的分子量(Mglyc)
PTE = Nglyc.Mglyc.PTR (3)
Xglyc
对于人类研究对象而言， 一些典型的活体内参数值有交换速率
keXCh=5000 Hz; Rlw=l秒，饱和效率a=0.5;以及tsat=l秒。对于人肝脏
( 200mM糖原在葡萄糖单位浓度中)，肌肉(80mM)，以及脑(3mM),
对这些参数估计的PTR效应为49%, 47%和14%。
由于交换的迅速以及糖原的共振与水接近，这些估计可能不准确。更 精确的估计可通过解说有6个Bloch方程而获得。然而，由等式(2 )给出 的数量级应当合理。等式(2)示出PTR应显示出对糖原含量、pH (其影
响到交换速率kexeh)、和水含量(其影响R,w)的显著的敏感性。有趣的是，
等式(2 )预测PTR将在糖原耗尽期间内大幅降低，并且在pH减小期内
如在局部缺血中也会降低。因此，期望这里揭露的糖原空间分辨的检测、 成像、或绘制技术将能够高灵敏地测量局部缺血效果和与糖原水平的与运 动相关的改变。作为另一种构思出的应用，由于肿瘤通常具有有限量的糖 原，因此应当可能应用本方法来4全测具有高糖原浓度的组织如肝脏和肌肉 中的肿瘤。
参考图3和4， 一组具有不同糖原浓度的幻象构成如下在热板上的 烧瓶中混合浓度为0%， 2%和4% (w/vol)的三种糖原(牛肝脏，由Sigma 获得的IX G0885型，CAS# 9005-79-2,估计的分子量(MW) 50kD)溶 液以及叠氮化钠。糖原混合后，调节pH至约7.1，溶液密封在500 ml容 器中。简单地参考回图1,幻象^^皮置于为鸟笼发射/接收射频线圏的射频线 圈30中，并用为3T Philips Intern扫描4义(可由Koninklijke Philips Electronics N. V., Eindhoven, The Netherlands获得)的磁共振扫描仪10扫描。每个糖 原幻象均用糖原序列44进行扫描，糖原序列44包括一功率水平是3 pT( 3 秒期间)的饱和脉沖和一快速自旋回波图像采集(TSE因子=34)。更普遍 地，糖原序列44可采用几乎任何类型的图像采集序列。使用的其他的成 像参数有单片5mm厚，TR=5秒，时间-到-回波(TE ) =11.5毫秒，视 域(FOV) =160厘米，128x128采集度。z-光谱形式的数据是使用61个 不同的饱和脉冲的射频((0=0， 32, -32, 64， -64, ...， 960， -960 Hz)以及一无饱 和脉冲的参考图像S。获得的。在参考图像So中绘出了感兴趣区域。计算 了归一化的信号强度(S(co)/So * 100)的平均和标准差。图3示出了作为射 频非共振(Hz)的函数的幻象的图像(频率示于每副幻象的上边靠左)。图 4示出了作为饱和脉沖的63个频率偏移量函数的0%,2%，和4%糖原幻象 的感兴趣区域的相对信号强度。在图4的图表左下侧的曲线100是0%, 2%， 和4%幻象的不对称微分Sasym(co)，这是根据等式(1 )从右侧(低频)的 数据减去左侧(高频)的数据计算出的。0%， 2%,和4%糖原幻象的不对 称微分曲线下的归一化面积分别为0,2.12,和3.99。
在另一实际进行的过程中，健康志愿者的肝脏用z-光谱结合成像扫描 了三次。第一次扫描是在前一次进食开始禁食约18小时后进行。然后进 食(5片7-谷面包和杏果子冻加两片小甜饼)。进食后IO分钟，在相同解 剖位置进行了第二次糖原扫描。第二次糖原扫描在进食后30分钟进行。
健康正常的志愿者在3T Philips磁共振扫描仪上扫描，用体线圏激发以及 用SENSE检测。 一个六元件平行成像心脏型接收线圈置于腹腔的胸部周 围。体线圈用于进行射频发射。 一通过胸推T8和T9之间的脊骨的同轴图 像^C选作为糖原成像切片。来自相同解剖切片的图4象被采集35次，每次 采集时改变射频饱和脉冲的频率偏移量G)。从水的频率的偏移量co = 0, 64, -64, 128, -128,…，1024， - 1024 Hz。 RF饱和脉冲持续500毫秒，振幅3 pT。 其他的成像参数包括TR/TE=5000/80毫秒，FOV=375毫秒，TSE因子=30， 以及SENSE因子=2。第二级薄垫片经优化置于肝脏之位置上以减小B0 场不均一性。呼吸前触发数据采集，以尽可能减小由呼吸运动导致的假象。 使用这种序列对志愿者扫描3次。 一次是进食前(但在18小时禁食之后)； 一次是进食后10分钟； 一次是进食后30分钟。
由三次扫描中的各次计算出z-光谱，并定义为相对信号强度并作为频 率偏移量的函数作图。相对信号强度被定义为S(co)/So,其中S(co)是用饱和 脉冲在频率co采集的图像的感兴趣区域内的平均信号强度，而So是在参考 图像(即在没有射频饱和下采集的图像)的感兴趣区域内的平均信号强度。
Z-光谱的不对称性Sasym((O)采用等式(1 )计算。
参考图5,显示了在频率co下饱和后的在人类志愿者研究对象的胸推 T8和T9之间釆集的轴向图像切片。相对于水线(0.0 Hz)的饱和频率O) 标记在每副图像的左上。相对于水线的不对称性可通过比较在相对于0.0 Hz水线的正、负饱和频率下饱和后采集到的图像而清楚看出。
图6示出了 乂AA自愿研究对象的胸推T8和T9之间获得的中轴参考图 像。该参考图像时在没有射频饱和情况下采集的。图像的左侧是志愿者的 右侧。计算出感兴趣区域102的体素内的信号强度的平均差和标准差。还 计算出各种情况下(即进食前、进食后10分钟，以及进食后30分钟)各 饱和频率偏移量中的该平均差和标准差。
参考图7，示出了兴趣区域102内的在进食前、进食后10分钟，以及 进食后30分钟的三种情况下采集的数据平均信号强度。对于所有三种情 况来说，磁化迁移效果都非常小，但曲线的形状有些不同。
参考图8，示出了进食前、进食后10分钟，以及进食后30分钟的三 种情况下以百分比值对饱和频率作出的等式(1 )的S(o))的不对称图。该 不对称性对进食前采集的数据接近0%。该不对称性对进食后IO分钟采集 的数据接近5%,对进食后30分钟采集的凄t据接近9%。这种对应于预期 的糖原浓度的增加的不对称性的增加，对于在进食前禁食较长时间的人来 说，通常会在进食后很短时间内发生。
参考图9,计算出了进食前(图9中的左侧图像)和进食后30分钟(图 9中的右侧图像)两种情况下图像中各体素的不对称曲线下的积分。对比 这些图像或绘制图，可看出进食后肝糖原含量的增加。这是由于在进食后 30分钟的图像或绘制图中的信号强度大于进食前的图像或绘制图中的信 号强度。在图9的图像或绘制图中，脂肪信号是负的，这反映出脂肪质子 的大的质子迁移效应。胃同样显示出高的不对称性，这^皮认为是由葡萄糖 相关的化合物所引起，在这种化合物中低pH下观察到OH交换。
总之，图2-4的幻象数据显示出，从糖原中可交换质子到水质子的饱 和迁移效果是使用磁共振扫描仪来定量糖原含量的 一种敏感测量。这种由 图像强度来计算的糖原的相对度量与已知的浓度改变非常类似。绝对的活 体内糖原或葡萄糖浓度可用基于某些组织中的已知糖原浓度或通过改变 组织内的糖原浓度或采用组织内的13C光谱学得出的校准来进行校准。由 人志愿者研究对象的肝脏采集的图5-9中的活体内数据显示，使用这里揭 露的糖原空间分辨的检测、成像、或绘制方法可检测出简单的禁食/进食制 度。
在所描述的实施方式中，在葡萄糖或糖原的羟基质子的磁共振频率下 的磁化被部分或完全饱和，而在饱和效果仍存在期间采集水质子的磁共振 数据。更概括地说，由葡萄糖或糖原的羟基质子的磁共振频率下的磁共振 进行了选择的非侵入式的调整或非侵入式的磁标记，而在该选择的调整或 标记基本上仍有效时釆集检验的7jc质子的磁共振数据，并至少基于检验的
水质子的》兹共振数据得到关于葡萄糖或糖原浓度或密度的信息。可构思出 用另一种选择的调整或标记来代替上述在葡萄糖或糖原的羟基质子的磁 共振频率下的磁共振饱和。例如，在葡萄糖或糖原的羟基质子的磁共振频 率下的选择的磁调整或标记可以是一种反转恢复脉冲、 一种移相脉冲，或 任何类型的基于频率特定的磁共振的标记等。并且，还构思出将这里揭露
的方法应用于除葡萄糖或糖原之外的选择的单糖或多糖的空间分辨的检 测、成像、或绘制，通过用选择的单糖或多糖的羟基质子磁共振频率代替 葡萄糖或糖原的羟基质子磁共振频率达成。另外，尽管描述了活体内(Z>7 葡萄糖或糖原的检测、成像、或绘制，也可构思出将这些揭示的技
术应用在体表夕卜(ex v/vo )或活体外(/"v"ra)的样品中。
本发明以参考优选的实施方式进行了说明。在阅读和理解了以上的详 细描述后，可作出一定的改进和改变。本发明应理解为包括所有在后附权 利要求范围内的这些改进和改变或它们的等同物。
权利要求
上面已描述了优选的实施方式，本发明现提出权利要求如下1.一种磁共振方法，包括在选择的单糖或多糖的羟基的可交换质子的磁共振频率下进行选择的调整；当选择的调整基本上仍有效时，采集检验的水质子的磁共振数据；以及至少在检验的水质子磁共振数据的基础上，生成关于选择的单糖或多糖的浓度或密度信息。
1. 一种磁共振方法，包括在选择的单糖或多糖的羟基的可交换质子的磁共振频率下进行选择的 调整；当选择的调整基本上仍有效时，采集检验的水质子的磁共振数据；以及至少在检验的水质子磁共振数据的基础上，生成关于选择的单糖或多 糖的浓度或密度信息。
2. 权利要求1的磁共振方法，进一步包括采集参考水质子磁共振数据，该数据基本上不受水质子与选择的单糖 或多糖的饱和的羟基质子的交换的影响，生成包括比较或合并检验的水质 子磁共振数据和参考的水质子磁共振数据。
3. 权利要求1的磁共振方法，其中，选择的单糖或多糖是葡萄糖或糖 原，并进行选择的调整包括饱和葡萄糖或糖原的羟基质子。
4. 权利要求3的磁共振方法，进一步包括采集参考水质子磁共振数据，该数据基本上不受水质子与葡萄糖或糖 原的饱和的质子的交换的影响，生成包括比较或合并检验的水质子磁共振 数据和参考的水质子磁共振数据。
5. 权利要求4的磁共振方法，进一步包括 重建检验的水磁共振数据以形成检验的水图像；以及重建参考的水磁共振数据以形成参考水图像，生成包括比较或合并检 验的水图像和参考水图像以产生葡萄糖或糖原图像或绘制图。
6. 权利要求3的磁共振方法，其中饱和包括在复数个不同频率下各自进行饱和，该复数个不同频率基本 上在以水质子磁共振频率为中心的周围，并包括葡萄糖或糖原的羟基质子的磁共振频率；采集包括在各频率下饱和后采集检验的7jc质子的磁共振数据；以及 生成包括从水质子的磁共振数据产生z-光谱或部分z-光谱。
7. 权利要求3的磁共振方法，其中采集检验的水质子的磁共振数据包括采集检验的水质子的磁共振成像 数据；以及生成包括从4企验的水质子的{兹共振成像数据生成表示出葡萄糖或糖原 空间分布的葡萄糖或糖原图像或绘制图。
8. 权利要求l的磁共振方法，其中，生成包括 测量pH对检验的水质子的磁共振数据的影响。
9. 权利要求8的磁共振方法，其中，生成进一步包括至少部分基于可与水质子交换的选择的单糖或多糖的羟基质子的向前 交换速率(kexeh)来计算关于选择的单糖或多糖的信息，所述向前交换速率(IWh)受pH影响。
10. 权利要求1的磁共振方法，其中，进行选择的调整包括饱和在复数个频率下各个的磁共振，该复数个频率包括选择的单糖或 多糖的羟基质子的磁共振频率，采集包括在每次饱和操作后采集检验的磁 共振数据。
11. 权利要求IO的磁共振方法，进一步包括采集在水质子磁共振频率周围的参考磁共振数据，该采集的参考磁共 振数据基本上不受饱和的影响，生成包括比较或合并检验的和参考的磁共 振数据。
12. 权利要求IO的磁共振方法，其中，生成包括基于S(-to)和S(+co)计算不对称性，其中S(+①)代表在+co的饱和后的 水信号，-w代表位于以水质子磁共振频率对称的+①的相反侧的磁共振频 率，S(-w)代表在-o)的饱和后的水信号。
13. 权利要求12的磁共振方法，其中，生成进一步包括 基于计算出的不对称性计算选择的单糖或多糖的图像或绘制图。
14. 权利要求12的磁共振方法，其中，进一步基于So计算不对称性， 其中，So是在没有饱和下采集的参考信号。
15. 权利要求10的磁共振方法，其中，选择的单糖或多糖是葡萄糖或 糖原，采集包括采集检验的磁共振成像数据、关于选择的单糖或多糖的浓度或密度的 信息，这些信息包括由检验的磁共振成像数据得到的葡萄糖或糖原密度或 浓度的图像或绘制图。
16. 权利要求10的磁共振方法，其中，复数个频率基本上在以水质子 磁共振频率为中心的周围，且生成包括由;f全验的^兹共振数据构建z-光谱或部分z-光i普；以及 基于z-光谱或部分z-光i普进行进一步处理，该进一步处理包括至少以 下之一基于为不同体素构建的z-光谱或部分z-光谱计算出选择的单糖或多 糖的图像或绘制图，以及基于构建的z-光谱或部分z-光谱的不对称性估计选择的单糖或多糖 的浓度或密度。
17. 权利要求1的》兹共振方法，进一步包括在选择的调整基本上不起作用时采集参考的水质子磁共振数据，生成 包括比较或合并检验的和参考的水质子磁共振数据。
18. 权利要求17的磁共振方法，其中，检验的和参考的水质子磁共振 数据是空间编码的成像数据，且生成包括由检验的水质子磁共振成像数据重建检验的水质子磁共振图像； 由参考水质子磁共振成像数据重建参考水质子磁共振图像；以及 基于检验的和参考的水质子磁共振图像得出选择的单糖或多糖浓度或 密度的图像或绘制图。
19. 权利要求l的磁共振方法，其中，选择的单糖或多糖是葡萄糖或糖 原，进行选择的调整包括进行选自由以下组成的组中的调整(i)在葡萄 糖或糖原羟基质子的磁共振频率下饱和磁共振，(ii)在葡萄糖或糖原羟基 质子的磁共振频率下施加反转恢复脉沖，以及(iii)在葡萄糖或糖原羟基 质子的磁共振频率下施加移相脉沖，(iv)进^f亍葡萄糖或糖原羟基质子的石兹 标记，以及(V)进行任何其他基于射频的或基于磁共振的标记。
20. —种磁共振设备，包括用于进行权利要求1中各个步骤的方法。
21. —种磁共振设备，包括用于在选择的单糖或多糖的羟基质子的磁共振频率进行磁共振的选择 的活体内调整的装置；用于在选择的调整基本上仍有效时，采集活体内检验的水质子的磁共 振数据的装置；以及用于至少在检验的水质子磁共振数据的基础上，生成关于所选的单糖 或多糖的活体内浓度或密度信息的装置。
22. 权利要求21的磁共振装置，其中，选择的单糖或多糖是葡萄糖或 糖原，用于在选择的葡萄糖或糖原的羟基质子的磁共振频率进行磁共振的 选择的活体内调整的装置包括一种具有身体尺寸的磁共振扫描仪，经设定在葡萄糖或糖原的羟基质 子的磁共振频率下，至少对活体内肝脏组织和活体内肌肉组织中的一者进 行》兹共振的活体内饱和。
23. —种磁共振装置，包括 一个》兹共纟展扫描仪(10),包括 一个主磁体(20)，产生检测区域内的主磁场；一个磁场梯度系统(26， 28),用于将选择的磁场梯度叠加到检测区域 内的主/f兹场上；一射频系统(30， 32， 34， 36)，用于发射和采集检测区域内的磁共振； 一控制器(40，44),经设定使磁共振扫描仪(i)在糖原羟基质子磁共振频率下达到饱和而基本上不在水质子磁共振频率下达到饱和，以及(ii)在水质子磁共振频率下采集磁共振；以及一数据处理器(50， 56)，经设定而根据在水质子磁共振频率下采集的磁共振以生成关于糖原或葡萄糖的信息。
24.权利要求23的磁共振装置，其中，磁共振扫描仪是具有身体尺寸 的扫描仪，经设定在人研究对象上进行活体内磁共振。
全文摘要
在一种获取关于选择的单糖或多糖如葡萄糖或糖原的信息的方法中，在选择的单糖或多糖的羟基质子的磁共振频率下进行磁共振而产出的选择的调整，例如进行饱和的调整。当选择的调整基本上仍有效时，采集检验的水质子的磁共振数据。至少在检验的水质子磁共振数据的基础上，生成关于选择的单糖或多糖的浓度或密度的信息。
文档编号G01R33/48GK101356447SQ200680034730
公开日2009年1月28日 申请日期2006年7月21日 优先权日2005年7月21日
发明者克雷格·K·琼斯, 彼得·C·M·范西尔 申请人:约翰斯霍普金斯大学;肯尼迪克里格学院