磁传感器设备的制作方法

专利名称：磁传感器设备的制作方法
磁传感器设备
本发明涉及磁传感器，尤其涉及向磁传感器的灵敏区域吸引磁或可磁 化对象。本发明此外还涉及用于检测和/或量化样本流体中的磁或可磁化对 象的方法。根据本发明的磁传感器设备和方法可以用于分子诊断、生物样 本分析或化学样本分析中。
基于AMR (各向异性磁致电阻)、GMR (巨磁电阻)和TMR (隧道磁致电 阻)元件或霍尔传感器的磁传感器目前受到了人们的重视。除了诸如硬盘 磁头和MRAM的已知高速应用之外，在分子诊断(MDx)、 IC中的电流感测、 汽车等领域中出现了新的相对低带宽的应用。
引入包括这种磁传感器的微阵列或生物芯片使得诸如DNA(脱氧核糖核 酸)、RNA (核糖核酸)和蛋白质的生物分子的分析发生了革命性变化。例 如，这些应用是人类基因分型(例如在医院中或由医生或护士个人进行)、 细菌筛查、生物和药理研究。例如，这种磁生物芯片对生物或化学样本分 析而言在灵敏度、特异性、集成性、易用性和成本方面有着很有前景的属 性。
生物芯片也称为生物传感器芯片、生物微芯片、基因芯片或DNA芯片， 其最简单的形式由衬底构成，在衬底上大量的不同探针分子附着于芯片上 明确限定的区域上，如果待分析的分子或分子片段与探针分子完美匹配， 那么它们就会结合到一起。例如，DNA分子的片段会结合到一个唯一互补 DNA (c-DNA)的分子片段。例如，利用耦合到待分析的分子的例如萤光标 记或磁标签的标记可以检测出结合反应的发生。这提供了在短时间内并行 分析少量的很多不同分子或分子片段的能力。
在生物传感器中进行测定。测定通常涉及若干流体致动步骤，即使材 料运动的步骤。这种步骤的范例是混合或更新反应面附近的流体(例如稀 释，或将标签或其他试剂溶解到样本流体中，或做标签或亲合力结合)，以 免扩散成为反应速度的限制因素。优选地，致动方法应当有效、可靠而廉 价。一个生物芯片可以支持对iooo种或更多不同分子片段的测定。作为诸
如人类基因组计划以及对基因和蛋白质功能的追踪研究的结果，预计通过 使用生物芯片可获得的信息的可用性将在今后十年间得到迅速增强。
可以使用基于例如超顺磁珠检测的由例如100个传感器的阵列构成的
生物传感器来同时测量溶液(例如血液)中很多不同生物分子(例如蛋白
质、DNA)的浓度。这可以通过如下步骤来实现将超顺磁珠附着到待确定 的目标分子，利用外加磁场磁化该磁珠并利用例如巨磁电阻(GMR)传感器 来检测该磁化珠的磁场。


图1示出了具有集成的磁场激励的磁致电阻传感器10。具有集成的磁 场激励是指在磁致电阻传感器10中集成了磁场生成装置。磁致电阻传感器 10包括形成磁场生成装置的两个电导体1和形成磁致电阻传感器元件的 GMR元件2。在磁致电阻传感器10的表面3上提供结合位点4，(例如)其 上附着有磁纳米颗粒6的目标分子5可以结合到结合位点上。流经导体1 的电流产生使磁纳米颗粒6磁化的磁场。磁纳米颗粒6产生由图1中的磁 力线7表示的磁矩m。然后磁矩m产生双极性磁场，该磁场在GMR元件2的 位置具有平面内磁场分量8。于是，磁纳米颗粒6产生由流经导体1的电流 诱发的磁场9，导致在G服元件2的灵敏x方向(由图1中的附图标记8表 示)上产生磁场分量，也称为磁场的x分量Hext。然后，磁场的x分量tLt 被GMR元件2感测到，且其取决于磁致电阻传感器10的表面3处存在的磁 纳米颗粒6的数量Nnp以及导体电流的大小。
图2示出了根据现有技术的传感器设备10的截面图。其包括GMR传感 器元件2和两个导体1。在通过导体1传送电流时，磁颗粒6被朝向传感器 表面3吸引到导体1上方的位置。
图3示出了在200nm Ademtech颗粒的情况下，作为传感器表面3上磁 颗粒的x位置的函数的每磁颗粒6的GMR传感器元件2的信号，其中GMR 传感器元件2的长度1为100Mm、灵敏度s =0. 003 Qm/A， Iwire， l=80mApp， Iwire，2:80mApp且Isense=2.4mApp。从该图可以看出，该GMR传感器元件2在 GMR传感器元件2的边缘处和GMR传感器元件2和导体1之间获得了介于 0. 0045和0. 006W/颗粒的最高信号。图3中的虚线表示GMR传感器元件2 测量到的平均信号，大约为2.8nV/颗粒。磁颗粒6被吸引到传感器表面3上不同于GMR传感器元件2灵敏度最 高的位置的位置。因此，不能利用到GMR传感元件2的全部容量。
本发明的目的是提供一种良好的磁传感器设备以及利用根据本发明实 施例的磁传感器设备检测和/或量化样本流体中的磁或可磁化对象的方法。
根据本发明实施例的磁传感器设备和方法表现出良好的灵敏度并可用 于检测和/或量化样本流体中少量的目标成分。
根据本发明的磁传感器设备和方法可以用于分子诊断、生物样本分析 或化学样本分析。
以上目的是通过根据本发明的设备和方法实现的。本发明的特定特征 在于，磁场生成装置和传感器元件之间的间距小于最小特征尺寸，即，小 于位于同一平面中的特征间间距的最小工艺极限，例如小于2微米，小至 (任选地)交叠，该间距是由第一磁场生成装置在传感器元件的平面上的 法向投影所限定的磁场生成装置和传感器元件之间的距离。
在所附独立和从属权利要求中给出了本发明的特定和优选方面。在适 当的情况下，从属权利要求的特征可以与独立权利要求的特征结合以及与 其他从属权利要求的特征结合，并非仅仅如权利要求中所明确给出的那样。 在第一方面中，本发明提供了一种磁传感器设备，其具有表面并包括 -用于感测磁或可磁化对象存在与否的至少一个传感器元件，该至 少一个传感器元件位于第一平面中，
-用于产生第一磁场的第一磁场生成装置，所述第一磁场用于向所 述传感器表面吸引磁或可磁化对象，以及
-用于产生第二磁场的第二磁场生成装置，所述第二磁场用于使所 述磁或可磁化对象磁化， 该第一磁场生成装置位于不同于且基本平行于第一平面的第二平面
中，
其中该第一磁场生成装置和传感器元件之间的间距小于2微米，小至 (任选地)交叠，该间距为第一磁场生成装置根据基本垂直于第一和第二 平面的方向在传感器元件的平面上的投影所限定的第一磁场生成装置和传 感器元件之间的距离。
7根据本发明实施例的磁传感器设备的优点在于，用于向传感器表面吸 引磁或可磁化对象(例如磁颗粒)的第一磁场生成装置仍然与样本流体电 隔离，但提供了向磁传感器设备的最灵敏位置吸引磁或可磁化对象(例如 磁颗粒)的可能性，由此提高了磁传感器设备的灵敏度。
根据本发明的最优选实施例，第一磁场生成装置可以位于第一平面和 传感器表面之间。
其优点是第一磁场生成装置靠近传感器表面，于是为了产生强到足以 向传感器表面吸引磁或可磁化对象(例如磁颗粒)的磁场只需要通过第一 磁场生成装置传送较低电流。
第一磁场可以具有第一频率和第一相位，第二磁场可以具有第二频率 和第二相位。
根据本发明的实施例，该第一频率可以不同于第二频率和/或该第一相 位可以不同于第二相位。
其优点是吸引和检测/量化磁或可磁化对象(例如磁颗粒)可以同时进行。
根据本发明的实施例，第一磁场生成装置可以与传感器元件具有交叠 部分，该交叠部分由第一磁场生成装置沿基本垂直于第一和第二平面的方
向在传感器元件上的投影限定。交叠部分可以介于0陶和1Mm之间或介于 0to禾口 0. 5Wn之间。
根椐本发明的其他实施例，第一磁场生成装置和传感器元件可以不表 现出交叠。在这些情况下，第一磁场生成装置和传感器元件之间的距离可 以小于最小特征尺寸或同一平面中特征间间距的最小工艺极限，根据当前 技术大约为2to。优选地，第一磁场生成装置和传感器元件之间的距离可以 小于l陶。
根据本发明的实施例，第一磁场生成装置和第二磁场生成装置可以并 入同一组合的磁场生成装置中。
其优点在于，当在整个传感器芯片上重复传感器元件时，或换言之， 当磁传感器设备包括多个磁传感器元件时，可以彼此靠近地设置传感器元 件，于是传感器设备可以包括更多用于结合和测量颗粒的灵敏区域。这可 以进一步提高磁传感器设备的灵敏度。根据本发明的实施例，第二磁场生成装置可以与至少一个传感器元件 位于同一第一平面中。
根据这些实施例，第一和第二磁场生成装置可以彼此不同。其优点是 可以将磁或可磁化对象(例如磁颗粒)的致动或吸引和检测/量化分开。因 为可磁化对象(例如磁颗粒)的吸引和检测是由独立的磁场生成装置进行 的，因此可以同时进行吸引和检测。在这些情况下，第一磁场生成装置可 以产生具有第一频率的第一磁场，用于向传感器表面吸引可磁化对象(例 如磁颗粒)，第二磁场生成装置可以产生具有第二频率的第二磁场，用于检 测已结合到传感器表面的可磁化对象(例如磁颗粒)，该第二频率与第一频 率不同。
根据本发明实施例的磁传感器设备还可以包括位于基本平行于所述第 一和第二平面的第三平面中的第三磁场生成装置，所述第三平面的位置使 得所述传感器表面和所述第三平面之间的距离大于所述传感器表面和所述 第二平面之间的距离。
其优点是可以通过这种方式降低磁串扰。
根据本发明的实施例，第二磁场生成装置可以是片上或集成磁场生成 装置。根据本发明的其他实施例，第二磁场生成装置可以是芯片外或外部 磁场生成装置。
在根据本发明的第二方面中，提供了一种生物芯片，其包括至少一个 根据本发明的实施例的磁传感器设备。
本发明还实现了将根据本发明实施例的磁传感器设备用于分子诊断、 生物样本分析或化学样本分析中。
本发明还实现了将根据本发明实施例的生物芯片用于分子诊断、生物 样本分析或化学样本分析中。
在本发明的另一方面中，提供了一种用于确定样本流体中磁或可磁化 对象的存在和/或量的方法，该方法包括
-向根据本发明的实施例的磁传感器设备的表面提供样本流体， -施加具有第一频率和第一相位的第一磁场以向所述传感器表面 吸引所述磁或可磁化对象，
-施加具有第二频率的第二磁场以磁化所述磁或可磁化对象，所述
9第二频率不同于所述第一频率或所述第二相位不同于所述第一相位， _测量所述至少一个传感器元件的敏感层中的磁场， _在所测量的磁场中基于频率在源于所述第一磁场的第一分量和
源于第二磁场的第二分量之间进行区分，以及
-从所述第二分量确定所述磁或可磁化对象的存在和/或量。 本发明还提供了一种用于确定样本流体中磁或可磁化对象的存在和/ 或量的方法，所述方法包括
-向根据本发明的实施例的磁传感器设备的表面提供样本流体，
_施加具有第一频率和第一相位的第一磁场，以便向所述传感器表
面吸引所述磁或可磁化对象，
-施加具有第二频率和第二相位的第二磁场以磁化所述磁或可磁
化对象，所述第二频率不同于所述第一频率或所述第二相位不同于所述
第一相位，
-测量所述至少一个传感器元件的敏感层中的磁场， -在所测量的磁场中基于频率和/或相位差异在源于所述第一磁场 的第一分量和源于第二磁场的第二分量之间进行区分，以及
_从所述第二分量确定所述磁或可磁化对象的存在和/或量。 根据本发明的优选实施例，施加第一磁场和施加第二磁场可以同时进行。
在本发明的另一方面中，实现了将根据本发明实施例的用于确定样本 流体中磁或可磁化对象的存在和/或量的方法用于分子诊断、生物样本分析 或化学样本分析。
结合附图，通过以下详细描述，本发明的以上和其他特点、特征和优 点将变得明了，附图以举例的方式例示了本发明的原理。仅出于举例的目 的给出该描述，而不限制本发明的范围。下文援引的参考图是指附图。
图1示出了磁致电阻传感器的工作原理。
图2示出了根据现有技术的传感器设备。
图3针对图2所示的传感器示出了作为传感器表面上磁或可磁化对象 的x位置的函数的每一磁或可磁化对象的GMR传感器元件信号。
10图4示出了根据本发明实施例的传感器设备。
图5示出了根据本发明实施例的传感器设备。
图6示出了根据本发明实施例的传感器设备。
图7示出了图6的磁传感器设备作为x位置的函数的灵敏度。
图8示出了根据本发明实施例的传感器设备。
图9示出了根据本发明实施例的传感器设备。
图IO示出了包括至少一个根据本发明实施例的磁传感器设备的生物芯片。
在不同的附图中，相同的附图标记表示相同或类似的要素。
将针对特定实施例并参考特定附图描述本发明，但本发明不限于此， 而是仅受权利要求的限制。权利要求中的附图标记不应被视为对其范围的 限制。所描述的附图仅为示意性的，而不是限制性的。在附图中，出于例 示的目的，可以放大一些元件的尺寸，而并非按照比例绘制。在本说明书 和权利要求中使用"包括" 一词的地方，不排除包括其他元件或步骤。在 提及单数名词而使用不定冠词或定冠词的地方，例如"一"、"该"，除非特 别说明别的情况，其包括多个该名词。
此外，说明书和权利要求中的术语第一、第二、第三等用于区分类似 元件，未必用于描述连续次序或时间顺序。要理解的是，在适当环境下这 样使用的术语是可以互换的，且这里所述的本发明实施例可以按不同于本 文所述或所示次序的其他次序工作。
此外，出于描述的目的使用说明书和权利要求中的术语下方等，其未 必用于描述相对位置。要理解的是，在适当环境下这样使用的术语是可以 互换的，且这里所述的本发明实施例可以按不同于本文所述或所示取向的 其他取向工作。
要注意的是，权利要求中所用的"包括" 一词不应被理解为受限于其 后列出的装置；该词不排除其他元件或步骤。因此要将其理解为指出存在 所指的被述特征、整体、步骤或部件，但并不排除存在或增加一个或多个 其他特征、整体、步骤或部件或其群组。于是，"设备包括装置A和B"这 一表述的范围不应限于该设备仅由部件A和B构成。这意味着，对于本发明而言，该设备仅有的相关部件为A和B。
本发明提供了一种用于确定样本流体中磁或可磁化对象的存在和/或 量的磁传感器设备和方法。
在本发明的第一方面中，提供了一种磁传感器设备，其包括至少一个 位于第一平面中的传感器元件；用于产生第一磁场的第一磁场生成装置， 该第一磁场用于向传感器表面吸引磁或可磁化对象；以及用于产生第二磁 场的第二磁场生成装置，该第二磁场用于使磁或可磁化对象磁化，或换言 之，用于使磁或可磁化对象的磁矩产生的双极磁场沿至少一个传感器元件 的敏感方向取向。第一磁场生成装置位于不同于且基本平行于第一平面的 第二平面中。根据本发明，第一磁场生成装置和传感器元件之间的间距小 于最小特征尺寸，即针对位于同一平面中的特征间间距的最小工艺极限。 间距表示由第一磁场生成装置在传感器元件的平面上的根据基本垂直于 第一和第二平面的方向的投影所限定的第一磁场生成装置和传感器元件之 间的距离。
根据本发明的最优选实施例，第一磁场生成装置可以位于第一平面和 传感器表面之间。根据这些实施例，第一和第二磁场生成装置彼此不同。 其优点是将可磁化对象(例如磁颗粒)的致动或吸引和测量分开(参见下 文)。
根据实施例，第二磁场生成装置可以是片上或集成磁场生成装置，或 者根据其他实施例可以是芯片外或外部磁场生成装置。
例如可以将根据本发明的磁传感器设备用于检测和/或量化样本流体 中存在并具有磁和/或可磁化对象标签的目标成分。目标成分可以包括分子 物质、细胞碎片、病毒等。
可以由设计成吸引特定分子的涂层对磁传感器设备的表面进行改性或 可以通过向其附着分子来对其进行改性，该分子适于结合样本流体中存在 的目标成分。这种成分或分子是本领域的技术人员公知的，可以包括互补 DNA、抗体、反意义RNA等。可以借助间隔体或链接分子将这种分子附着到 表面。还可以为传感器设备的表面提供有机物(例如病毒或细胞)形式或 有机物片段(例如组织片段、细胞片段、细胞膜)形式的分子。生物结合 的表面可以与传感器芯片直接接触，但在结合表面和传感器芯片之间也可
12以有间隙。例如，该结合表面可以是从芯片分离的材料，例如多孔性材料。
这种材料可以是侧流(lateral-flow)或通流(flow-through)材料，例 如包括硅、玻璃、塑料等中的微通道。结合表面可以平行于传感器芯片的 表面。或者，结合表面可以相对于传感器芯片的表面成一角度，例如垂直 于传感器芯片的表面。
将通过基于GMR元件的磁传感器设备进一步描述本发明。然而，这不 是要以任何方式限制本发明。可以将本发明应用于包括如下所述的任何传 感器元件的传感器设备，该传感器元件适于根据颗粒的任何性质检测传感 器表面上或附近磁或可磁化对象(例如磁纳米颗粒)的存在或确定其量。 例如，可以通过任何适当的手段，例如磁方法(磁致电阻传感器元件、霍 尔传感器、线圈)、光学方法(例如成像荧光、化学荧光、吸收、散射、表 面等离子体共振、拉曼…)、声学检测方法(例如表面声波、体声波、悬臂 梁、石英晶体…)、电检测方法(例如导电性、阻抗、电流测量、氧化还原 循环)等来实现纳米颗粒的检测。
此外，将借助为磁颗粒的磁或可磁化对象描述本发明。术语磁颗粒应 宽泛地解释为例如包括任何类型的磁颗粒，例如铁磁、顺磁、超顺磁磁颗 粒等，以及任何形式的颗粒，例如磁球、磁棒、磁颗粒串或复合颗粒，例 如包含磁性和光学活性材料的颗粒或非磁性基质内的磁性材料。优选地， 磁性或可磁化对象可以是铁磁颗粒，其包含磁弛豫时间快且聚簇几率小的 铁磁粒。同样，所用的措词仅为了便于解释，不以任何方式限制本发明。
根据图4所示的本发明第一实施例，磁传感器设备20包括至少一个GMR 传感器元件11;第一磁场生成装置12，其用于向磁传感器设备20的表面 13吸引磁颗粒；以及第二磁场生成装置14，其用于使磁颗粒磁化，或换言 之用于使磁或可磁化对象的磁矩产生的双极磁场沿至少一个传感器元件的 敏感方向取向。根据图4给出的范例，用于磁化磁颗粒的第二磁场生成装 置14可以由第一和第二电流线14a、 14b实现。
根据第一实施例，GMR传感器元件11和第二磁场生成装置14可以位于 第一平面中，传感器设备20的表面13可以位于第二平面中，第一和第二 平面彼此不同且彼此基本平行。第一磁场生成装置12可以位于基本平行于 第一和第二平面的第三平面中。最优选地且如图4所示，第一磁场生成装置12可以位于第一和第二平面之间。根据图4给出的范例，第一磁场生成 装置12可以由第一和第二电流线12a、 12b形成。第一电流线12a可以位 于GMR传感器元件11的第一侧，第二电流线12b可以位于GMR传感器元件 11的第二侧，第一和第二侧彼此相对。
根据本发明的优选实施例且如图4所示，第一和第二电流线12a、 12b 的每一个都可以与GMR传感器元件11呈现出交叠部分"O"，通过电流线12a、 12b根据基本垂直于第一、第二和第三平面的方向在GMR传感器元件11上 的投影来限定交叠部分"0"。交叠部分"0"优选可以介于0陶和1Mm之间 或介于OMm和0. 5Mni之间
根据本发明的其他实施例，电流线12a、 12b可以与GMR传感器元件11 不呈现交叠部分"0"。在这些情况下，电流线12a、 12b和GMR传感器元件 11之间的间距可以优选介于0和最小特征尺寸之间，最小特征尺寸即位于 同一平面中的特征间间距的最小工艺极限，根据当前技术可以是大约2Mm。
该间距是由电流线12a、 12b和GMR传感器元件11之间的距离d确定 的，该距离是由电流线12a、 12b根据基本垂直于第一、第二和第三平面的 方向在GMR传感器元件11的平面上的投影来限定的。
因此，通常，根据本发明，第一磁场生成装置(在给出的范例中为电 流线12a、 12b)和传感器元件(在给出的范例中为GMR传感器元件ll)之 间的间距小于最小特征尺寸，即针对位于同一平面中的特征间间距的最小 工艺极限。根据制造传感器设备的常规工艺方法，可以获得大约2Mm的最 小间距。优选地，第一磁场生成装置(在给出的范例中为电流线12a、 12b) 和传感器元件(在给出的范例中为GMR传感器元件ll)之间的间距尽可能 小，并优选可以小于2Mm，最优选小于lMm。
根据本发明，可以同时或单独激活或驱动第一和第二磁场生成装置12、14。
在驱动第一磁场生成装置(在给出的范例中为电流线12a、 12b)时， 产生第一磁场，由第一磁场向传感器表面13吸引磁颗粒。至少一些被吸引 向传感器表面13的磁颗粒可以结合到传感器表面13上存在的结合位点。 在"结合"态下，使磁颗粒进一步接近结合表面，以便优化与传感器表面 13上的俘获或结合区域-即至少一个传感器元件11 (例如磁传感器)具有
14高检测灵敏度的区域的期望的(生物)化学结合的发生，并优化结合的高 生物学特异性。为了优化该结合过程，需要提高接触效率(使珠子接近结 合表面时特定生物结合的比例最大化)以及接触时间(珠子个体与结合表 面接触的总时间)。
在驱动第二磁场生成装置(在给出的范例中为电流线14a、 14b)时， 流经电流线14a、 14b的电流产生使传感器表面13的磁颗粒磁化的第二磁 场。磁颗粒由此产生磁矩m。然后磁矩m产生双极性磁场，该磁场在传感器 元件ll的位置具有平面内磁场分量。于是，磁颗粒使得由经过第二磁场生 成装置14的电流诱发的第二磁场偏转，产生位于传感器元件11的敏感x 方向上的磁场分量。通过这种方式可以检测和/或量化磁颗粒。
由于电流线12a、 12b的位置原因，或更一般地由于第一磁场生成装置 12的^[立置原因，通过使DC和/或AC电流通过至少一个电流线12a 12b，可 以将磁颗粒吸引到磁传感器设备20的表面23的最敏感区域，如图3所示， 该区域位于GMR传感器元件11的边缘以及电流线12a、 12b和GMR传感器 元件11之间。
其优点是用于将磁颗粒吸引到传感器表面13的第一磁场生成装置12 仍然与样本流体电隔离，于是可以防止电化学反应，但提供了将磁颗粒吸 引到磁传感器设备20的最敏感位置的可能性。因此，可以实现磁传感器设 备20灵敏度的提高。
因为朝向磁传感器设备20的最灵敏区域吸引磁颗粒，因此可以实现4 到6nV/颗粒之间的更高平均信号以及不同颗粒产生的信号对位置的较低依
赖的变化，于是可以测量低浓度的磁颗粒。
根据本发明第一实施例的磁设备20的另一个优点是可以同时或分别进 行磁颗粒的吸引和检测。
在同时进行磁颗粒的吸引和检测时，第一磁场生成装置12可以产生具 有第一频率和/或相位的第一磁场，用于向传感器表面13吸引磁颗粒，第 二磁场生成装置14可以产生具有第二频率和/或相位的第二磁场，用于使 已经结合到传感器表面13的磁颗粒磁化，第二频率与第一频率不同和/或 第二相位与第一相位不同。通过测量GMR传感器元件11的敏感层中产生的 磁场并基于测量信号的频率和/或相位在所得的磁场中区分源于第一磁场的第一分量和源于第二磁场的第二分量，可以从第二分量精确地确定传感
器表面13上磁颗粒的存在和/或量。
根据本发明的第二实施例，可以将第一和第二磁场生成装置12、 14合 并到一个磁场生成装置中，在进一步的说明中将其称为组合磁场生成装置 19。换言之，组合磁场生成装置19可以具有向传感器表面13吸引磁颗粒 的功能以及磁化已结合到传感器表面13的磁颗粒的功能。同样，GMR传感 器元件11位于第一平面中，组合磁场生成装置19位于第二平面中，第二 平面基本平行于第一平面并且不同与第一平面。最优选地，组合磁场生成 装置19可以位于第一平面和传感器表面13之间。可以由电流线19a、 19b 实现组合磁场生成装置，如图5和6所示，两图示出了根据第二实施例的 磁传感器设备20。
可以由电流线19a、 19b实现组合磁场生成装置。在图5给出的范例中， 在电流线19a、 19b和GMR传感器元件11之间存在交叠部分"0"，该交叠 部分"0"由电流线19a、 1%根据基本垂直于第一、第二和第三平面的方 向在GMR传感器元件11上的投影限定。交叠部分"0"优选可以介于OWn 和lMm之间或介于OWn和0. 51%之间
根据本发明的其他实施例且如图6所示，电流线19a、 19b可以与GMR 传感器元件11不呈现交叠部分"0"。在这些情况下，电流线19a、 19b和 GMR传感器元件11之间的间距可以优选介于0 (参见图6)和最小特征尺寸 之间，最小特征尺寸即位于同一平面中的特征间间距的最小工艺极限。该 间距是由电流线19a、 19b和GMR传感器元件ll之间的距离d确定的，该 距离由电流线19a、 19b根据基本垂直于第一、第二和第三平面的方向在GMR 传感器元件ll上的投影限定。
因此，通常，根据本发明，组合磁场生成装置(在给出的范例中为电 流线19a、 19b)和传感器元件(在给出的范例中为GMR传感器元件ll)之 间的间距小于最小特征尺寸，即针对位于同一平面中的特征间间距的最小 工艺极限。根据制造传感器件的常规工艺方法，可以获得大约2Wn的最小 间距。优选地，组合磁场生成装置(在给出的范例中为电流线19a、 19b) 和传感器元件(在给出的范例中为GMR传感器元件11)之间的间距尽可能 小，并优选可以小于2Mm，最优选小于lMm。图7针对根据本发明第二实施例的磁传感器设备20示出了作为传感器 表面13上磁颗粒15的x位置函数的传感器灵敏度。同样，由于电流线19a、 19b的位置原因，或更一般地由于组合磁场生成装置19的位置原因，通过 使DC和/或AC电流通过至少一个电流线19a、 19b，可以将磁颗粒15吸引 到磁传感器设备20的表面13的最敏感区域，如图3所示，该区域位于GMR 传感器元件11的边缘以及电流线19a、 19b和GMR传感器元件11之间。可 以将经过电流线19a、 19b的DC和/或AC电流产生的同一场用于以与第一 实施例中所述相同的方式检测和/或量化磁颗粒15。
在向着传感器表面13吸引磁颗粒15期间，可以由电流线19a、 19b产 生在GMR传感器元件ll的敏感方向上具有分量的大磁场。因此，优选地可 以经过电流线19a、 19b传送反平行电流，以便消除吸引磁颗粒15期间GMR 传感器元件11的敏感方向上的磁场分量。
其优点是用于将磁颗粒15吸引到传感器表面13的第一磁场生成装置 12仍然与样本流体电隔离，但提供了将磁颗粒15吸引到磁传感器设备20 的最敏感位置的可能性。因此，可以实现磁传感器设备20灵敏度的提高。
根据本发明第二实施例的磁传感器设备20的另一优点在于，在磁传感 器设备20包括超过一个GMR传感器元件11时，可以将不同的GMR传感器 元件彼此靠近设置，唯一的限制是同一平面中特征间间距的最小特征尺寸 或最小工艺极限，对于当前工艺来说大约为2Mm。通过这种方式，与现有技 术设备相比，能够在一个衬底上提供多个传感器元件11，于是能够提供具 有更多灵敏区域的磁传感器设备20，这又提高了磁传感器设备20的灵敏度。
不过，根据第二实施例的磁传感器设备20可能具有在电流线19a、 19b 和GMR传感器元件11之间出现磁场串扰的缺点，这可能会使GMR传感器元 件ll局部过载。
因此，根据本发明的第三实施例，磁传感器设备20还可以包括位于第 四平面中的第三磁场生成装置17，第四平面与第一、第二和第三平面不同 并基本平行于它们，其位置使得传感器表面13和第四平面之间的距离大于 传感器表面13和第一平面之间的距离。根据本实施例，该磁传感器设备20 可以包括两个部分，即第一部分和第二部分，第一部分包括由电流线19a、 1%实现的组合磁场生成装置和G服传感器元件11 (参见图8)或第一和第二磁场生成装置12、 14以及GMR传感器元件11，可以将其称为传感器层 16，第二部分包括第三磁场生成装置17，可以将其称为信号处理层18。
第三磁场生成装置17可以由电流线17a、 17b实现。第三磁场生成装 置17可以用于补偿由GMR传感器元件11中的电流线19a、 19b产生的磁串 扰。优选地，在给出的范例中，包括组合磁场生成装置19的平面和包括GMR 传感器元件11的平面之间的距离可以等于包括第三磁场生成装置17的平 面和包括GMR传感器元件ll的平面之间的距离。在这种情况下，可以通过 经形成第三磁场生成装置的电流线17a、 17b传送与经过形成组合磁场生成 装置的电流线19a、 19b的电流相同的电流来消除磁串扰。
然而，根据其他实施例，在给出的范例中包括组合磁场生成装置19的 平面和包括GMR传感器元件ll的平面之间的距离可以不同于(即小于或大 于)包括第三磁场生成装置17的平面和包括GMR传感器元件11的平面之 间的距离。在这种情况下，可以通过形成第三磁场生成装置的电流线17a、 17b传送比通过形成组合磁场生成装置的电流线19a、 19b更低或更高的电 流。
根据本发明的第三实施例，可以在GMR传感器元件ll的灵敏层中的每 个位置拘制磁串扰。
在根据第三实施例的设备20中，传感器上方的磁场因为第三磁场生成 装置17的贡献可能会增大到大约1. 5倍。
同样，在磁传感器设备20包括超过一个GMR传感器元件11时，可以 将不同的GffiU专感器元件11彼此靠近设置，唯一的限制是同一平面中特征 间间距的最小特征尺寸或最小工艺极限，对于当前工艺而言大约为2Mm。通 过这种方式，与现有技术设备相比，能够在一个传感器芯片上提供更多传 感器元件ll，于是能够提供具有更多灵敏区域的磁传感器设备20，这又提 高了磁传感器设备20的灵敏度。图9中示出了这种情况。
在第二方面中，本发明还提供了一种利用根据上述实施例的磁传感器 设备20确定样本流体中磁或可磁化对象15的存在和/或量的方法。
在第一步骤中，该方法包括向传感器表面13提供样本流体。接下来， 施加由第一磁场生成装置12产生的第一磁场以向传感器表面13吸引磁颗 粒15，该第一磁场具有第一频率和/或第一相位。然后，施加第二磁场以磁
18化磁颗粒15，该第二磁场具有不同于第一频率的第二频率和/或不同于第一 相位的第二相位。在下一步骤中，测量至少一个传感器元件ll的敏感层中 的磁场，该磁场具有源于第一磁场的第一分量和源于第二磁场的第二分量。 仅有来自第二磁场，即来自磁化磁颗粒15的磁场的分量将给出关于传感器 表面13上存在的磁颗粒15的存在和/或量的信息。因此，根据本发明的方 法中的下一步是在测得的磁场中基于测量信号的频率和/或相位在源于第 一磁场的第一分量和源于第二磁场的第二分量之间加以区分。在最后一步 中，可以从第二分量确定磁颗粒15的存在和/或量。
例如，可以利用例如具有2MHz频率的第一磁场进行磁颗粒15的吸引， 可以利用例如具有lMHz频率的磁场进行磁颗粒15的磁化。在测量了 GMR 传感器元件11的敏感层中的磁场之后，例如可以通过滤波从所得信号去除 2MHZ的分量。通过这种方式，所获得的信号代表了传感器表面13上磁颗粒 15的存在和/或量。
根据本发明的实施例，第一磁场可以具有第一相位，第二磁场可以具 有与第一相位不同的第二相位。在这些情况下，在源于第一磁场的第一分 量和源于第二磁场的第二分量之间加以区分的步骤可以基于相位。
例如，可以通过例如面内或正交解调使第一磁场的第一相位相对于第 二磁场的第二相位偏移例如超过90度。
优选地，可以同时进行第一和第二磁场的施加。
可以将根据本发明的方法用于分子诊断、生物样本分析或化学样本分析。
在另一个方面中，本发明还提供了一种包括至少一个根据本发明实施 例的磁传感器设备20的生物芯片30。图10示出了根据本发明实施例的生 物芯片30。该生物芯片30可以包括至少一个根据本发明的实施例的磁传感 器设备20，其集成于衬底31中。术语"衬底"可以包括任何可用的底层材 料，或者在其上可以形成器件、电路或外延层的底层材料。术语"衬底" 可以包括半导体衬底，例如掺杂硅、砷化镓(GaAs)、砷磷化镓(GaAsP)、 磷化铟(InP)、锗(Ge)或硅锗(SiGe)衬底。除半导体衬底部分之外， 该"衬底"例如还可以包括绝缘层，例如Si02或S:UN4层。于是，术语"衬 底"还包括玻璃、塑料、陶瓷、玻璃上硅、蓝宝石上硅衬底。于是将术语
19"衬底"用于一般性地定义用于有关层或部分下方的层的元件。而且，"衬 底"可以是任何其他可以在其上形成层的基底，例如玻璃或金属层。
根据本发明的实施例，可以在同一衬底31上集成单个磁传感器设备20 或多个磁传感器设备20以形成生物芯片30。
根据该范例，第一磁场生成装置可以包括例如由第一和第二电流传导 线14a和14b实现的第一和第二电导体。还可以用其他装置代替电流传导 线14a、 14b来产生外部磁场。此外，第一磁场生成装置还可以包括另一数 量的电导体。
在每个磁传感器设备20中，可以在衬底31中集成至少一个传感器元 件11，例如GMR元件，以经由附着于目标颗粒33的磁或可磁化对象15 (例 如磁纳米颗粒)读出由生物芯片30采集的信息，从而例如读出目标颗粒33 存在与否，由此判断或估计目标颗粒33的面密度。优选利用所谓的超顺磁 珠实现磁或可磁化对象15 (例如磁颗粒)。能够选择性结合目标分子33的 结合位点32被附着到探针元件34上。探针元件34附着于衬底31顶部或 施加于衬底31顶部的表面层，例如金层顶部，以辅助探针元件34结合到 传感器表面13上。
根据本发明，每个磁传感器设备20可以包括另一磁场生成装置，其可 以由电流线12a、 12b实现。
在下文中将解释生物芯片30的工作，从而也解释磁传感器设备20的 工作。可以为每个探针元件34提供特定类型的结合位点32以结合预定的 目标分子33。可以在生物芯片30的探针元件34上提供或传递包括待检测 的目标分子33目标样本，如果结合位点32和目标分子33匹配，它们会彼 此结合。超顺磁珠15，或者更一般的磁或可磁化对象可以直接或间接地耦 合到目标分子33。磁或可磁化对象，例如超顺磁珠15允许读出由生物芯片 30采集的信息。
除了分子化验之外，还可以检测更大的成分，例如，细胞、病毒、或 细胞或病毒的部分、组织提取液等。可以相对于生物传感器表面扫描或不 扫描传感器元件来进行检测。
可以在终点测量时通过动态或断续记录信号来获取测量数据。 可以通过感测方法直接检测磁或可磁化对象15 (例如磁颗粒)。此外，
20还可以在检测之前进一步处理磁或可磁化对象15 (例如磁颗粒)。进一步处 理的范例是可以添加材料，或者可以修改磁或可磁化对象15 (例如磁颗粒) 的(生物)化学或物理属性以便于检测。
可以将根据本发明实施例的磁传感器设备20和生物芯片30用于若干 种生化化验类型，例如结合/去结合测定、夹心测定、竞争测定、置换测定、 酶法测定等。
根据本发明实施例的磁传感器设备20和生物芯片30适于传感器复用 (即并行使用不同的传感器和传感器表面)、标签复用(即并行使用不同类 型的标签或磁或可磁化对象)和反应室复用(即并行使用不同的反应室)。
可以将根据本发明实施例的磁传感器设备20和生物芯片30用作迅速、 鲁棒且易用的针对小样本体积的即时生物传感器。反应室可以是用于紧凑 型读取器的一次性物品，其包含一个或多个磁场生成装置和一个或多个检 测装置。而且，根据本发明的设备20和生物芯片30可以用于自动化高处 理量测试中。在这种情况下，该反应室例如可以是装配到自动设备中的孔 板或透明小容器。
尽管在此被描述为磁传感器设备，但可以用很多方式实现对磁或可磁 化对象15的存在的感测或检测。因此，传感器元件11可以是基于颗粒的 任何属性来检测传感器表面上或附近的磁或可磁化对象15或磁颗粒的存在 的任何适当的传感器元件11，例如，可以通过磁方法，例如磁致电阻、霍 尔效应、线圈来进行检测。传感器元件U可以经由光学方法，例如成像、 荧光作用、化学荧光、吸收、散射、表面等离子体共振、拉曼光谱等来进 行检测。此外，传感器元件11能够通过声学检测进行检测，例如表面声波、 体声波、受生化结合过程影响的悬臂梁变形、石英晶体等。此外，传感器 元件11能够通过电检测来检测，例如导电性、阻抗、电流测量、氧化还原 循环等。
要理解的是，尽管在此针对根据本发明的设备和方法讨论了优选实施 例、特定构造和配置以及材料，但在不脱离本发明范围和精神的情况下可 以做出各种形式和细节上的改变和修正。
权利要求
1、一种磁传感器设备(20)，其具有表面(13)并包括-用于感测磁或可磁化对象(15)的存在的至少一个传感器元件(11)，所述至少一个传感器元件(11)位于第一平面中，-用于产生第一磁场的第一磁场生成装置(12)，所述第一磁场用于向所述传感器表面(13)吸引磁或可磁化对象(15)，以及-用于产生第二磁场的第二磁场生成装置(14)，所述第二磁场用于磁化所述磁或可磁化对象(13)，所述第一磁场生成装置(12)位于不同于所述第一平面且基本平行于所述第一平面的第二平面中，其中所述第一磁场生成装置(12)和所述传感器元件(11)之间的间距小于2微米，小至任选地交叠。
2、 根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)，其中所述第一磁场生 成装置(12)位于所述第一平面和所述传感器表面(13)之间。
3、 根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)，其中所述第一磁场生 成装置(12)与所述传感器元件(11)具有交叠部分，所述交叠部分是由 所述第一磁场生成装置(12)沿基本垂直于所述第一和第二平面的方向在 所述传感器元件(11)上的投影来限定的。
4、 根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)，其中所述第一磁场生 成装置(12)和所述第二磁场生成装置(14)并入同一组合磁场生成装置(19)。
5、 根据权利要求1所述的磁传感器设备(20),其中所述第二磁场生 成装置(14)与所述至少一个传感器元件(11)位于同一第一平面中。
6、 根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)，其中所述设备(20) 还包括第三磁场生成装置(17)，该第三磁场生成装置(17)位于基本平行于所述第一和第二平面的第三平面中，所述第三平面的位置使得所述传感器表面(13)和所述第三平面之间的距离大于所述传感器表面(13)和所述第二平面之间的距离。
7、 根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)，其中所述第二磁场生成装置(14)为片上磁场生成装置。
8、 根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)，其中所述第二磁场生成装置(14)为芯片外磁场生成装置。
9、 一种包括至少一个根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)的生物芯片(30)。
10、 根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)在分子诊断、生物样本分析或化学样本分析中的使用。
11、 根据权利要求9所述的生物芯片(30)在分子诊断、生物样本分析或化学样本分析中的使用。
12、 一种用于确定样本流体中磁或可磁化对象(15)的存在和/或量的方法，所述方法包括-向根据权利要求1所述的磁传感器设备(20)的表面(13)提供所述样本流体，-施加具有第一频率和第一相位的第一磁场，以便向所述传感器表面(13)吸引所述磁或可磁化对象(15)，-施加具有第二频率和第二相位的第二磁场，以便磁化所述磁或可磁化对象(15)，所述第二频率不同于所述第一频率或所述第二相位不同于所述第一相位，-测量所述至少一个传感器元件(11)的敏感层中的磁场，-在所测量的磁场中、在源于所述第一磁场的第一分量和源于所述第二磁场的第二分量之间进行区分，以及-根据所述第二分量确定磁或可磁化对象(15)的存在和/或量。
13、 根据权利要求12所述的方法，其中施加第一磁场和施加第二磁场 是同时进行的。
14、 根据权利要求12所述的方法在分子诊断、生物样本分析或化学样 本分析中的使用。
全文摘要
本发明提供了一种磁传感器设备(20)，包括至少一个位于第一平面中的传感器表面；用于向传感器表面(13)吸引磁或可磁化对象(15)的第一磁场生成装置(12)，该第一磁场生成装置(12)位于不同于并基本平行于第一平面的第二平面中；以及用于磁化结合到传感器的磁或可磁化对象(15)的第二磁场生成装置(14)。第一磁场生成装置(12)和所述至少一个传感器元件(11)之间的间距小于2μm，小至任选地交叠。本发明还提供了一种利用根据本发明实施例的磁传感器设备(20)确定样本流体中的磁或可磁化对象(15)的存在和/或量的方法。
文档编号G01N27/72GK101501500SQ200780030235
公开日2009年8月5日 申请日期2007年8月7日 优先权日2006年8月15日
发明者B·M·德布尔, H·杜里克, J·A·H·M·卡尔曼 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司