专利名称：一种伊潘立酮原料药及其中间体的质量控制方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及ー种伊潘立酮原料药及其中间体的质量控制方法。
背景技术：
伊潘立酮(4’-[3-[4-(6-氟-I，2-苯并异噁唑-3-基)哌啶基]丙氧基]-3’-甲氧基苯こ酮；结构式如下所示)是ー种新的非典型性抗精神病药物，用于治疗精神分裂症。它是混合型多巴胺02/5_羟色胺5-!11^受体阻断剂。母体药物在人体内的半衰期约为17小吋。它的临床优点是与现有的抗精神病药物(包括利培酮)相比副作用要少，患者体重增加幅度较低，不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少(无静坐不能、无高催乳素血症，嗜睡发生率下降，认知能力下降较少)。
权利要求
1.一种伊潘立酮原料药及其中间体的质量控制方法，其特征在于该方法包括采用反相高效液相色谱法检测伊潘立酮原料药中杂质的含量及合成中间体的质量；采用非水溶液滴定法或高效液相色谱法测定伊潘立酮含量；采用气相色谱法测定有机溶剂残留量。
2.根据权利要求I所述的采用反相高效液相色谱法检测伊潘立酮原料药中杂质的含量及合成中间体的质量，其特征在于所述的反相高效液相色谱条件如下 色谱柱采用以十八烷基或辛烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱； 流动相组成体积比缓冲溶液有机相=70 : 30 10 : 90 ; 缓冲溶液的PH值6.0 7. 8; 缓冲溶液的浓度0. 005 0. 05mol/L ；流速0. 5 L 5mT ,/mi n ； 柱温25 40°C ； 进样量10uL ; 检测器紫外检测器，检测波长为229nm。
3.根据权利要求2所述的反相高效液相色谱条件，其特征在于，所述缓冲剂为磷酸盐，如磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、磷酸二氢铵、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠；柠檬酸或其盐、酒石酸或其盐、硫酸盐以及高氯酸盐中的一种或多种混合；优选为磷酸盐的一种或多种混合；更优选为磷酸氢二铵。
4.根据权利要求2所述的反相高效液相色谱条件，其特征在于，所述流动相中的有机相为甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇、正丙醇；流动相优选为体积比33 67的缓冲溶液与甲醇的混合溶液。
5.根据权利要求2所述的反相高效液相色谱条件，其特征在于，所述缓冲溶液的pH值优选为7.0。
6.根据权利要求2所述的反相高效液相色谱条件，其特征在于，所述缓冲溶液的浓度优选为 0. 01mol/Lo
7.根据权利要求2所述的反相高效液相色谱条件，其特征在于，所述柱温优选为30°C。
8.根据权利要求I所述的非水溶液滴定法测定伊潘立酮含量，其特征在于，所述滴定方法的溶剂为无水甲醇、甲酸、冰醋酸、醋酐、丙酸、二氧六环、氯仿、甲苯中的一种或多种溶剂的混合，优选为冰醋酸作为溶剂。
9.根据权利要求I所述的非水溶液滴定法测定伊潘立酮含量，其特征在于，所述的滴定液为高氯酸溶液。
10.根据权利要求I所述的非水溶液滴定法测定伊潘立酮含量，其特征在于，所述滴定溶液的溶剂为冰醋酸或二氧六环，优选为冰醋酸。
11.根据权利要求I所述的非水溶液滴定法测定伊潘立酮含量，其特征在于，所述滴定指示终点的方法为指示剂法或电位滴定法指示滴定终点，优选电位滴定法指示滴定终点。
12.根据权利要求11所述的指示终点的指示剂法，其特征在于，所述的指示剂为采用结晶紫、喹哪啶红、萘酚苯甲醇、橙黄IV、二甲基黄、中性红、孔雀绿、甲基红、甲基橙、甲基紫、溴甲酚绿、溴酚蓝、溴甲酚绿指示液，优选为结晶紫指示液指示滴定终点。
13.根据权利要求I所述的高效液相色谱法测定伊潘立酮含量，其特征在于，所述的色谱条件为色谱柱十八烷基或辛烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱； 流动相组成体积比甲醇磷酸氢二铵缓冲溶液=67 33； 缓冲溶液浓度0. 01mol/L ； 缓冲溶液pH值7.0 ; 流速1. OmL/min ； 柱温30°C ; 进样量10uL ; 检测波长229nm ； 检测器紫外检测器。
14.根据权利要求I所述的采用气相色谱法测定有机溶剂残留量，其特征在于所述的气相色谱条件如下 色谱柱氰丙基苯-二甲基硅氧烷共聚物毛细管柱； 载气氮气或氦气，优选为氮气，恒压力0. 5 IOpsi ； 进样采用顶空进样法进样； 进样温度80 120°C ; 平衡时间10 60分钟； 进样量lmL ； 进样口温度180 280°C ； 检测器氢火焰离子化检测器(FID)进行检测，温度为180 280°C。15.根据权利要求14所述的气相色谱条件，其特征在于，所述的色谱柱为6 % -氰丙基苯-94% - 二甲基硅氧烷共聚物毛细管柱、14% -氰丙基苯-86% - 二甲基硅氧烷共聚物毛细管柱或50% -氰丙基苯-50% -二甲基硅氧烷共聚物毛细管柱，优选为6% -氰丙基苯-94% -二甲基硅氧烧共聚物毛细管柱为色谱柱(Agilent db-62430mX0. 53mm, df = 3. 00 u m)。
全文摘要
本发明涉及一种伊潘立酮原料药及其中间体的质量控制方法，该方法包括采用反相高效液相色谱法检测伊潘立酮原料药中杂质的含量及合成中间体的质量；采用非水滴定法或高效液相色谱法进行伊潘立酮含量测定；采用气相法测定有机溶剂残留量。建立相应的含量测定方法和有关物质检测方法，对控制伊潘立酮的质量有着重要的现实意义。
文档编号G01N30/89GK102680636SQ20111005917
公开日2012年9月19日 申请日期2011年3月11日 优先权日2011年3月11日
发明者刘舒扬, 李银峰, 薛津, 靳朝东 申请人:天津药物研究院