专利名称：使用组织荧光确定某一糖化终产物或疾病状态的制作方法
技术领域：
本发明概言之涉及由组织荧光确定组织状态。更具体而言，本发明涉及用于确定 组织荧光与组织状态相关的模型的方法和装置和用于测定组织荧光性质的方法和装置、以及用于通过荧光性质与适宜模型确定组织状态的方法和装置。
背景技术：
糖尿病是美国和世界发达国家以及发展中国家中普遍存在的主要健康问题。2002年，美国糖尿病协会(ADA)估计有1820万美国人(足足占公民的6. 4% )患有某种形式的糖尿病。这其中有90至95%患有II型糖尿病，而有35% (或约600万个体)未得到确诊。参见ADA报告，Diabetes Care，2003。世界卫生组织(WHO)估计全世界有17，500万人患有糖尿病型糖尿病亦占全世界所有经诊断患者的90%。不幸的是，预测表明在接下来的20年间此种严峻形势会更加恶化。WHO预测在2025年之前糖尿病患者的总数将加倍。类似地，ADA预计到2020年美国人口的8. 0% (大约2，500万个体)会感染此种疾病。假设检测速率停滞不前，那么此预示着不到20年每100名美国人中就会有3名“沉默”糖尿病患者。许多人已将糖尿病在世界范围内的爆发描述成流行病，此不足为奇。糖尿病对个人健康和国家经济带来重大冲击。2002年美国与糖尿病有关的卫生保健开销超过1，320亿美元。由于慢性高血糖症可引起诸多并发症，所以所述开销分布在多种公共医疗卫生服务领域。例如，美国在心血管疾病、肾脏疾病、内分泌和代谢并发症、以及眼部病症领域中的所有支出的5%至10%均归因于糖尿病。参见ADA报告，Diabetes Care，2003。此等经济和健康负担掩盖了大多数与糖尿病相关的并发症是可预防的这一事实。具有里程碑意义的糖尿病控制和并发症临床研究(Diabetes Control and Complications Trial) (DCCT)确认，一包括葡萄糖监控、锻炼、适宜饮食和胰岛素治疗的严格方案可显著降低糖尿病并发症的加剧和形成糖尿病并发症的风险。参见DCCT研究小组，NEng J Med，1993。此外，正在实行的糖尿病预防计划(Diabetes Prevention Program) (DPP)已证明，处于糖尿病风险中的个体可通过改变生活方式(诸如减肥和增加体育活动)来显著降低其患此种疾病的机会。参见DPP研究小组，NEng J Med，2002。ADA曾建议，保健服务提供部门可用一或多种疾病风险因子来筛选个体，遵循“如果DPP证明一或多种[经测试]干预可使II型糖尿病发病率降
低，则对......进行更为广泛的筛选是合理的”。参见ADA立场声明(Position Statement),
Diabetes Care,2003。空腹血浆葡萄糖(FPG)测试是两种已接受的用于诊断或筛选糖尿病的临床标准之一。参见 ADA 协会报告(Committee Report), Diabetes Care, 2003。FPG 测试是一在空腹12至14小时后测量血浆葡萄糖水平的碳水化合物代谢测试。空腹会刺激激素胰高血糖素的释放，其转而会升高血浆葡萄糖水平。在非糖尿病个体中，身体会产生并加工胰岛素以抵抗葡萄糖水平的升高。在糖尿病个体中，血浆葡萄糖水平一直保持较高。ADA建议在上午实施FPG测试，因为午后测试往往会产生较低 读数。在大部分健康个体中，FPG水平会下降至介于70至100mg/dl之间。药物、锻炼和近来疾病会影响此测试结果，因此在实施所述测试之前应适当了解病史。126mg/dl或更高的FPG水平表明需要随后重新进行测试。如果重新测试时到达相同水平，通常会做出患有糖尿病的诊断。测量结果仅稍高于正常范围需进行额外测试，包括口服葡萄糖耐量测试(OGTT)或饭后血浆葡萄糖测试，以确认糖尿病诊断。会导致结果升高的其它病症包括胰腺炎、库欣氏综合症(Cushing' s syndrome)、肝脏或肾脏疾病、惊厥和其它急性疾病(诸如败血症或心肌梗塞)。因为FPG测试对于患者更易于实施且更为方便，所以此测试受到ADA的强烈推荐且其应用范围较另一可接受诊断标准OGTT更为广泛。即使存在各种缺点，但OGTT仍是用于糖尿病诊断的临床黄金标准。出现饥饿状态后，向患者施予葡萄糖溶液口服剂(75至100克右旋糖)，其通常会引起血液葡萄糖水平在第一小时内升高并在三小时内恢复至基线，原因在于身体产生的胰岛素可使葡萄糖水平正常化。可在3小时OGTT施予过程中测量血液葡萄糖水平4至5次。平均而言，所述水平通常在施予口服葡萄糖剂后的30分钟至I小时达到峰值160至180mg/dl，且随后在2至3小时内恢复至空腹水平140mg/dl或更低。诸如年龄、体重、及种族等因素皆会影响结果，如近来疾病和某些药物等。例如，50岁以上的老年个体每年葡萄糖耐量增加的上限为lmg/dl。现行ADA指南指出，如果在不同日期分开实施的两次OGTT中2小时负荷后血糖值均大于200mg/dl，则可诊断为糖尿病。除这些诊断标准外，ADA也认可两种反映偏离血糖正常的“前期糖尿病”病况，尽管所述二者是异常的，但不足以作为糖尿病诊断的标准。当一个体的单一 FPG测试降至介于100至126mg/dl之间时认为所述个体具有“空腹葡萄糖异常”(IFG)。类似地，当OGTT的2小时负荷后葡萄糖值介于140至200mg/dl之间时，通常诊断为“葡萄糖耐量异常”(IGT)。所述两种病症被视为糖尿病的风险因素，且在糖尿病预防计划(Diabetes PreventionProgram)中使用IFG/IGT作为入选标准。IFG/IGT也与心血管疾病风险增加有关。在进行OGTT和FPG测试时，由于需要在测试前空腹、侵入性血液抽取和多日进行重复测试而共同使此等测试不方便施予患者且施予时很昂贵。此外，此等测试的诊断准确性具有较大改良空间。例如参见，M. P. Stern等人,Ann Intern Med, 2002和J. S. Yudkin等人，BMJ, 19900过去曾进行多种尝试来避免FPG和OGTT在糖尿病筛选中的缺点。例如，曾尝试过根据患者病史和纸笔形式测试进行风险评定，但此等技术通常会造成诊断准确性变差。此外，曾提出使用糖化血红蛋白(HbAlc)进行糖尿病筛选。然而，因为HbAlc是数周时间内的平均血糖指标，因此其固有可变性结合与当前可用ffiAlc分析有关的实验不确定性使HbAlc作为糖尿病指剂相当不佳。参见ADA协会报告，Diabetes Care，2003。糖尿病患者的HbAlc水平会与非糖尿病患者的HbAlc水平重叠，此使得HbAlc作为筛选测试存在问题。需要可靠、方便且成本有效的方法来筛选糖尿病。同样，用于测量糖尿病效应的可靠、方便且成本有效的方法会有助于治疗所述疾病并避免所述疾病的并发症。美国专利第5582168号(Samuels)公开用于测量生物组织和类似材料特性的装置和方法。所阐述的这些装置和方法与人眼测量有关。此外，这些发明者阐述的校正方法仅涉及弹性散射激发光的测量。Samuels阐述了一种简单的线性校正技术。Samuels并未公开可通过其经由非侵入性测量判别组织疾病状态的演算法或方法。美国专利第6505059号(Kollias)公开了用于非侵入性组织葡萄糖水平监控的设备和方法。Kollias并未阐述任何可通过其对所测量荧光的组织吸收和散射作用进行校正的方法。尽管Kollias指出可通过实施组织反射测量来直接测量组织散射，但其并未指出人们如何使用此信息来获得与组织荧光光谱有关的信息。而且，Kollias并未公开可通过其由非侵入性测量确定组织疾病状态的演算法或方法。
美国专利第6571118号(Utzlnger)公开了用于在一样品上实施突光和空间分辨反射光谱法的方法和装置。尽管Utzinger阐述了一种其中使用荧光和反射测量组合确定生物组织特性的技术，但所述申请案与皮肤光谱法无关。此外，Utzinger所述反射测量在自然界中具有空间分辨性，即反射光谱法可在一或多个具体光源-接受器间距下实施。最后，并未阐述其中可使用组织反射测量校正所测量荧光以得到或接近所述组织的固有荧光光谱的演算法或方法。美国专利申请案第20030013973号(Gaorgakoudi)公开了用于测量组织特性的荧光、反射以及光散射光谱法的系统和方法。Georgakoudi讨论了使用反射性质评估固有突光(如用于检测食管癌和巴瑞特氏食道症(Barrett, s esophagus))。Georgakoudi并未阐述用于所述评估的任何具体技术。美国专利第6088606号(Ignotz)公开了用于确定医学病症持续时间的系统和方法。Ignotz提及突光,但并未使用反射光谱来获得或评估固有突光光谱。此外，Ignotz阐述了有关确定疾病持续时间而非诊断或筛选疾病存在或定量具体化学分析物浓度的方法。最后，Ignotz并未提出皮肤可用作测量部位。美国专利第5601079号(Wong)阐述一种通过受激突光以非侵入性方式定量葡萄糖控制、老化和高级美拉德(Maillard)反应产物的装置。Wong具体定量了血液中而不是皮肤及/或其结构蛋白中的高级糖化终产物。此外，荧光校正方法仅涉及弹性散射激发光的测量。Wong仅阐述一种简单的线性校正技术。最后,Wong并未公开通过其可经由非侵入性测量判别组织疾病状态的演算法或方法。国际专利申请案第WO 01/22869号(Smits)阐述一种用于以非侵入性方式测定皮肤自发荧光的装置。所述装置由通过可互换光学带通滤波器照射皮肤的宽带UV光源(blacklight)构成。所得皮肤荧光经由光导纤维偶连至袖珍光谱仪上。所述申请案提出，可由皮肤自发荧光的定量评定推断皮肤中AGE浓度，但其并未阐述可通过其使用所述装置和测量技术定量AGE含量的任何方法。所述装置欲用来评定健康个体中皮肤荧光，且并未提出所述装置在疾病确定中的用途。所述申请案指出个体皮肤颜色和结构可能是一种测量干扰因素，但其未提及可补偿这些可变特性的技术或方法。
发明内容
本发明提供一种用于确定一个体内组织状态的方法。用激发光照射所述个体组织的一部分，然后检测因组织内一化学物质响应于所述激发光所发出的荧光而由所述组织发出的光。检测光可与荧光与 疾病状态相关的模型组合以确定所述个体的疾病状态。本发明可包括单一波长的激发光、激发光扫描(在复数个波长下照射组织)、在单一波长下检测、检测波长扫描(在复数个波长下检测发射光)、及其组合。本发明也可包括可降低因光检测而非来自组织内化学物质荧光的测定误差的校正技术。例如，如果未采用适当校正，则组织反射会引起误差。本发明也可包括能够使荧光与疾病状态相关的多种模型，包括用于形成所述模型的多种方法。其它生物学信息可与荧光性质组合使用以帮助确定组织状态，例如，包括所述个体的年龄、所述个体的身高、所述个体的体重、所述个体的家族病史、种族性、皮肤黑色素水平、或其一组合。也可使用拉曼或近红外光谱检测提供额外信息，例如，如阐述于美国专利申请案第 10/116，272 号(题目为“Apparatus And Method For Spectroscopic AnalysisOf Tissue To Detect Diabetes In An Individual ”, 2002 年 4 月 4 日提出申请)中者。本发明也包括适用于实施所述方法的装置，包括适宜光源、组织取样设备、检测器、及用于使所检测荧光与疾病状态相关的模型(例如，于计算机上实现)。本文所用“确定一疾病状态”包括测定糖尿病的存在或发病可能性；糖尿病进展程度；糖尿病存在、发病可能性或进展的变化；具有、不具有、形成、或不形成糖尿病的可能性；糖尿病并发症的存在、不存在或发病可能性。“糖尿病”包括多种血糖调节病症，包括I型、II型和妊娠性糖尿病、由美国糖尿病协会(参见ADA Committee Report, DiabetesCare, 2003)认可的其它类型糖尿病、高血糖症、空腹葡萄糖异常、葡萄糖耐量异常、及前期糖尿病。“组织反射特性”包括可用于校正检测光的任何组织反射性质，例如包括荧光激发波长下的组织反射、荧光发射波长下的组织反射、以及可用于评估组织固有荧光光谱的其它波长下的组织反射。“由血糖控制引起的化学变化”表示由血糖控制而引起的组织化学特性的任何变化，实例包括浓度、组织内糖化终产物的存在、浓度、或浓度变化的测量值；所述终产物积累速率或积累速率变化的测量值；组织膜厚度或所述厚度变化、变化速率或变化方向的测量值；诸如张力强度、应变、或压缩性等组织性质或所述性质的变化、变化速率或变化方向。“糖化终产物的量”表示与高血糖症有关的组织的存在、时间、程度、或状态的任何测量值，例如，包括组织中糖化终产物的存在、浓度、或浓度变化的测量值；所述终产物的积累速率和速率变化的测量值；荧光在已知与组织糖化终产物有关的波长下的存在、强度、或强度变化的测量值；以及所述荧光的积累速率或速率变化的测量值。“一组织状态的确定”包括疾病状态的确定、由血糖控制引起的化学变化的测定、组织中糖化终产物测量值的测定、或其一组合。应了解，当论及光具有“单一波长”时，所述光实际上可能包括复数个波长下的光，但也应了解，光中大部分能量以单一波长或在接近单一波长的波长范围内传递。
附图未必按比例绘制，其旨在阐述实例性实施例而不欲限制本发明范畴。图I是一激发光谱的曲线图，其中在315至385nm范围内扫描所述激发波长，而在为400nm的固定波长下测量发射荧光。
图2是一发射扫描数据的曲线图，其中所述激发固定在325nm处且通过在340至500nm范围内扫描检测子系统来监测荧光。图3是一图I和2中光谱的测量光谱(实线，“未校正”)与固有-校正光谱(虚线，k = 0. 5, n = 0. 7)的插入方差的图示。图4是一在最终目标是使用模型来评定组织疾病状态时通常采用的模型构建步骤的示意图。图5是一其中判别功能可达成两组间最佳分隔的方式的图示。图6是一数据设置和相应波长范围的图不。图7是一用于所有研究参与者的糖尿病类别成员资格的交叉验证后验概率的盒须图。图8是一与本发明有关的受试者工作特征曲线和与空腹血浆葡萄糖测试有关的受试者工作特征曲线的图示。图9是一交叉验证结果的图示，其中在每次迭代中均轮流使用来自单一研究参与者的所有数据。图10是一与本发明有关的受试者工作特征曲线和与空腹血浆葡萄糖测试有关的受试者工作特征曲线的图示。图11是一本发明装置组件或子系统的图式。图12是一实例性皮肤荧光计的图式。图13是一本发明装置一部分的示意图。图14是一本发明装置一部分的示意图。图15是一适用于本发明的组织界面的示意图。图16是一多通道光纤组织探针几何排列的示意图。图17是一多通道光纤组织探针环形排列的示意图。图18是一多通道光纤组织探针线性排列的示意图。图19是一部分多通道光纤组织探针垂直排列的截面图示意图。图20是一部分多通道光纤组织探针倾斜排列的截面图示意图。图21是一部分多通道光纤组织探针倾斜排列的截面图示意图。图22是一光纤组织探针的等角透视图示意图。图23是一多通道光纤组织探针在各种激发和接收器间距下探寻组织体积的示意图。
具体实施例方式蛋白质暴露于葡萄糖中一般会导致非酶催化的糖化和糖氧化，一种称作美拉德反应的过程。美拉德反应的稳定终产物总称为高级糖化终产物(AGE)。不存在显著性清除时，所述AGE以与平均血糖水平成正比的速率聚集。可将美拉德反应视作在健康状态下定期 出现而在糖尿病患者中因存在慢性高血糖症而加速出现的老化过程。在皮肤中，胶原是最为丰富的蛋白质且易于经受糖化。皮肤胶原AGE通常呈荧光交联物和加成物形式；戊糖素(pentosidine)(交联物)和羧甲基赖氨酸(CML,加成物)是两种得到较好研究的皮肤-胶原 AGE 实例。其它 AGE 实例包括氟联(fluorolink) >pyrraline>crossline>N/ ..-(2-羧乙基)赖氨酸(CEL)、乙二醛-赖氨酸二聚体(GOLD)、甲基乙二醛-赖氨酸二聚体(MOLD)、3DG-ARG咪唑酮、vesperiysine A、B、C和threosidine。一常用的聚集AGE产生和伴生胶原交联的量度是胶原相关荧光(CLF)水平。通常在370nm处或370nm附近激发后通过于400至500nm范围内监测经化学分离的胶原的荧光发射体外测量CLF。参见Monnier，NEJM，1986。皮肤胶原相对较长的半衰期(t1/2 = 15年)与其多种相关AGE的荧光性质使这些物质成为组织血糖累积的潜在指示剂。CLF强度和具体皮肤AGE的水平与终末器官糖尿病并发症(诸如关节僵硬、视网膜病、肾病和动脉僵硬)的出现和严重程度有关。参见 Buckingham, Diabetes Care,1984 !Buckingham, J Clin Invest,1990 ；Monnier, NEJM1986 ；Monnier, J Clin Invest 1986 ；Sell,Diabetes, 19920 迄今在大量此类研究中，DCCT皮肤胶原辅助研究小组(DCCT Skin Collagen Ancillary Study Group)通过由大部分研究参与者捐赠的穿刺活检评估了多种皮肤胶原变量。这些研究者发现，皮肤AGE与糖尿病神经病变、肾病和视网膜病的出现以及临床等级紧密相关。参见Monnier等人，Diabetes,1999。
本发明可使用一或多种非侵入性荧光测量确定一受试者的糖尿病状态。本发明可用激发光照射个体组织的的一部分(例如，皮肤的一部分)并检测由所述组织发出的荧光。荧光测量可包括至少一组与上文所述CLF窗口相对应的激发和发射波长。荧光特性可在探寻状态下传输与组织疾病状态有关的信息。本发明可将额外的处理演算法应用于经测量的荧光上，其后提供简单数值阈值或更为详细的数学模型以将光学信息与疾病状态相关。在其它实施例中，阈值处理方法或数学模型的输出可以是个体组织中糖尿病诱发的化学变化的定量量度，在测量所述化学变化时未考虑所述个体的糖尿病状态。在另一些实施例中，本发明可使用糖尿病诱发的化学变化的定量量度来进一步推断经历测量的个体中糖尿病状态或对其加以分类。确定组织的荧光性质当用可促使各种分子物质中电子达到激发能级的光照射组织时即可引发组织荧光。某些受到激发的分子放射衰减，发射光的同时电子返回较低能态。释放的荧光总是具有长于激发光的波长(较低光子能量)。生物分子的吸收光谱和荧光光谱通常为宽谱且重叠。大部分组织会吸收较宽范围的波长。对于一给定激发波长，释放的荧光光谱通常相应较宽。若干因素会影响到激发波长和发射波长的可用范围。发荧光物质(例如戊糖素)通常在爪^(315至40011111)范围内吸收最强且在UVA至整个短波长可见光范围内(340至500nm)释放。所述激发和发射范围的长波长界限通常受到发荧光组份电子结构的影响。出于光学安全性考虑会将最短的实际应用激发波长限制在UVA或更长波长范围内。对于315nm以下的波长，用于光学曝光的阈值界限值会显著降低。因此，用于UVB(280至315nm)范围内波长的安全曝光时间对有效光谱数据获取而言会过短。如果荧光计激发或发射部分的光谱选择性相对较粗略，则仅会获得有关生化和形态学的总体组织信息。更有用的方法是考虑因响应于具有单个或窄范围波长的光的激发而在一特定波长(或窄范围波长)下的发射-激发/发射对。实际上，可监测一特定波长对下的荧光信号，或可获得对应于激发/发射对集合的信号。在光源波长固定时形成发射光谱(或发射扫描)且在一定发射波长范围内获取荧光信号。类似地，尽管光源波长变化但可通过固定经检测的发射荧光的波长来获取激发光谱。可使用激发-发射图谱来代表作为覆盖一定范围激发和发射波长地形面的荧光信号。发射和激发光谱对应于此一图谱的垂直剖面。落入激发-发射图谱对角线上的值点(即，在激发和发射波长相等之处)表示由组织反射回检测系统的弹性散射光子的强度。这些“反射”测量值可通过荧光计中激发和发射单色仪二者的同步扫描或通过分开的专用装置获得。可使用荧光和反射测量值二者来确定光学上混浊介质(如生物组织)的真正或“固有”荧光性质。当激发光发射到组织上时，其会经历散射和吸收过程，此随所探寻部位的光学性质、激发波长和光学探针几何结构而变化。因发射荧光会在出射和收集之前传播通过组织，所以其也会经历波长相依性和位置相依性的吸收以及散射。通常，感兴趣的组织性质是其“固有”突光，将其定义为均一、无散射和光学上稀薄的样本发射的荧光。为准确辨别感兴趣组织的固有荧光光谱，可去除施加于激发和发射光上的散射和吸收的光谱改变作用。由受试者-受试者差异和部位-部位差异造成的变化会胜过指示组织状态的细微光谱变化。基于每一受试者的组织光学(在与荧光测量相同的部位，或在与所述部位具有可预测关系的不同部位)进行光谱校正能够发现感兴趣分子的固有荧光光谱。这种固有校正可减轻跨受 试者和受试者内的变化，发现与疾病存在和疾病状态有关的光谱特征。使用SkinSkan突光计(由Jobin-Yvon, Edison, NJ, USA出售)收集本实例中所述数据。SkinSkan系统的激发侧和发射侧具有双重扫描l/8-m光栅单色仪,可达成 5nm的系统带通。激发光由100W的Xe-弧灯提供且为与含有31个光源纤维和31个检测纤维的双支纤维探针相匹配的f/数。所述纤维具有200微米的芯径且可以直径为6-_的环形束随机排列于套圈内，其远端作为皮肤界面。检测纤维的输出端堆叠在输入套圈内，且纤维宽度形成通向第一输入单色仪的入口狭缝。光学检测可用光电倍增管达成，其增益可通过软件来控制。不论何时实施非侵入性光谱法，皆需达成均一反射材料(2% Spectralon,UabSphere, North Sutton，NH，USA)的背景测量以促进仪器谱线形状的移动。此外，SkinSkan系统提供一种可独立监测激发灯的硅光电检测器，以用于校正灯亮度的波动。因此，如下报告“所测量的”皮肤荧光值(Fmaas)JLM 人 I =方程式I其中\ x为激发波长，A ffl为发射波长，Ftiss为检测器上“未经处理的”荧光，Idc是PMT暗电流,L是激发灯亮度,t表示时间,back表示Spectralon背景,且Rbaek是Spectralon背景的反射。类似地，可如下报告所测量的皮肤反射值(Rnreas).Stt方程式2其中Rtiss是检测器上“未经处理的”组织反射信号。当SkinSkan系统用于荧光和反射测量二者时，对于每一测量形式需要使用不同的PMT偏置电压以避免检测器饱和。典型所测量的皮肤荧光光谱示于图I和2的左侧图示内。这些图显示在两个不同波长范围内于不同收集形式下获得的光谱。图I显示激发光谱，其中在315至385nm范围内扫描激发波长，而在为400nm的固定波长下测量发射荧光。图2呈现发射扫描数据，其中激发固定在325nm且通过在340至500nm范围内扫描检测子系统来监测荧光。所有光谱均自年龄在40至60岁之间的17位糖尿病受试者和17位非糖尿病受试者的手臂获得。这些图的中间图示描述所测量的反射光谱。每一反射光谱对应一具体荧光光谱且在相同受试者的同一部位获取。荧光和反射光谱证明存在由探针的不良重新定位、环境变化和受试者-受试者生理差异造成的典型变化。这些变化会超过由疾病状态引起的光谱变化并妨碍所测量光谱用于诊断。为准确判别或定量疾病状态，应用额外的组织-特异光谱校正来获得固有组织荧光。一种评估固有荧光光谱的近似值(Fm )包括用所测量的荧光光谱除以激发及/或发射波长下所测量反射的方根值(例如，参见Finlay等人，Photochem Photobiol, 2001和 Wu 等人，Appl Opt, 1993)=k < I方程式3n和k的最佳值需根据光源和检测器纤维的排列确定且可按经验确定。使用方程式3的校正函数并用k = 0. 5及n = 0. 7的数值由图I至2光谱得到的固有突光光谱示于这些图的右侧图示中。需注意，固有校正已排除大部分的患者内部变化，且可直观分辨对应于疾病状态的光谱粗略组别。对图I和2中阐明的固有校正中所用n和k的数值加以选择以最小化与研究参与者前臂重复插入测量器械有关的光谱变化。如果一次患者检查中由每一参与者收集到多个光谱，则可将受试者j的第i个光谱的光谱插入偏差(Sinsejrt)表不为来自所述受试者中值光谱的绝对偏差
权利要求
1.一种用于确定个体组织的组织状态的装置，其中所述“组织状态”是任何的(i)疾病状态(ii)基于血糖控制的化学变化的测量，(iii)组织内糖化终产物的测量，和(iv)上述的综合，所述装置包括 a.照射系统，其用于以激发光照射所述个体组织的一部分并收集从所述组织产生的荧光; b.检测系统，其用于检测由所述照射系统收集的光，其中所述组织是皮肤的一部分； c.分析系统，其用于从经检测的光和将荧光与组织状态相关联的模型来测定所述组织状态。
2.如权利要求I所述的装置，其中所述激发光具有介于280nm至500nm范围内的波长。
3.如权利要求2所述的装置，其中所述激发光具有介于315nm至500nm范围内的波长。
4.如权利要求I所述的装置，其中所述激发光在第一时间具有第一波长，且在第二时间具有不同于所述第一波长的第二波长。
5.如权利要求I所述的装置，其中所述检测系统用于在大于所述激发光波长的波长下检测光。
6.如权利要求I所述的装置，其中所述检测系统用于在介于250nm至850nm之间的波长下检测光。
7.如权利要求I所述的装置，其中所述检测系统用于在复数个波长的每一个波长下检测光。
8.如权利要求7所述的装置，其中所述激发光具有单一波长，且其中检测由所述组织发出的光包括在复数个波长下检测光。
9.如权利要求I所述的装置，其中所述激发光波长随时间而变化，且其中检测由所述组织发出的光包括在第一波长下检测光。
10.如权利要求I所述的装置，其中光的检测包括确定激发波长与检测波长下荧光之间的关系，且其中测定组织状态包括将所述关系与模型进行比较，所述模型界定组织状态同所述激发波长与所述检测波长下荧光之间关系的关系。
11.如权利要求10所述的装置，其中光的检测包括确定复数个激发波长下的照射与检测波长下的荧光之间的关系，且其中测定组织状态包括将所述关系与模型进行比较，所述模型界定组织状态同所述复数个激发波长与所述检测波长下荧光之间关系的关系。
12.如权利要求10所述的装置，其中光的检测包括确定激发波长下的照射与复数个检测波长下的荧光之间的关系，且其中测定组织状态包括将所述关系与模型进行比较，所述模型界定组织状态同所述激发波长与所述复数个检测波长下荧光之间关系的关系。
13.如权利要求10所述的装置，其中光的检测包括确定复数个激发波长下的照射与复数个检测波长下的荧光之间的关系，且其中测定由组织状态包括将所述关系与模型进行比较，所述模型界定组织状态同所述复数个激发波长与所述复数个检测波长下荧光之间关系的关系。
14.如权利要求I所述的装置，其中所述分析系统用于从生物学信息中检测所述组织状态，所述生物学信息与下述有关所述个体、所述经检测的光、以及将生物学信息及荧光和组织状态相关联的模型。
15.如权利要求I所述的装置，其中所述组织包括所述个体的皮肤。
16.如权利要求I所述的装置，其中根据以下描述确定所述模型 a.对于复数个受试者中的每一位 i.测定所述受试者组织的一部分的荧光性质； ii确定所述受试者的组织状态； b.将多变量法应用于所述复数个荧光性质的测定和相关组织状态的确定中，以形成将荧光性质与组织状态相关联的模型。
17.如权利要求I所述的装置，其中所述组织状态包括糖化终产物的存在、糖化终产物的浓度、糖化终产物浓度的变化、糖化胶原的存在、糖化胶原的浓度、糖化胶原浓度的变化、所述个体的疾病状态、或其组合。
18.一种用于确定个体内组织状态的装置，其中所述“组织状态”是任何的(i) 一疾病状态，(ii)基于血糖控制的化学变化的测量，，(iii)组织内糖化终产物的测量，和(iv)上述的综合，所述装置包括 a.照射子系统； b.检测子系统； c.分析子系统，其包括将个体皮肤荧光性质与组织状态相关联的模型。
19.如权利要求18所述的装置，其中所述模型根据以下步骤确定 a.对于复数个受试者中的每一位 i.测定所述受试者组织的一部分的荧光性质； ii.确定所述受试者的组织状态； b.将多变量法应用于所述复数个荧光性质的测定和相关组织状态的确定中，以形成将荧光性质与组织状态相关联的模型。
全文摘要
本发明公开一种确定个体中某一组织状态(例如，糖化终产物或疾病状态)的方法。用来自光源子系统(A)的激发光照射所述个体组织的一部分并通过检测子系统(C)检测因组织内一化学物质响应于所述激发光产生荧光而由所述组织发出的光。检测光可与储存在信号处理器(D)中的模型结合，而将荧光与某一组织状态相关以便确定组织状态。可使用校正技术降低由检测非荧光光(诸如组织反射)造成的误差。也可将其它生物学信息与荧光性质结合使用以帮助确定某一组织状态。
文档编号G01NGK102697510SQ201210184208
公开日2012年10月3日 申请日期2004年10月26日 优先权日2003年10月28日
发明者L·爱德华·赫尔, 克里斯托弗·D·布朗, 尼尔·埃迪吉尔·马伍德, 罗伯特·约翰逊 申请人:薇拉莱特公司