用于从生物样品进行血液学和生物化学测量的装置和方法

用于从生物样品进行血液学和生物化学测量的装置和方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于从一个样品(6)分析生物参数的装置，该装置包括：(i)第一转移工具(5，20，25)；(ii)第一制备工具(7)；(iii)用于测量细胞组分的工具(8)；(iv)第二制备工具(10，11，22，23，24)，这些第二制备工具能够用一种测定试剂(R3)对来自该第一制备工具(7)的样品进行至少一次稀释，该测定试剂包含在表面上被对至少一种感兴趣的分析物特异的至少一种配体官能化的颗粒；(v)免疫检测测量工具(30，31)，这些免疫检测测量工具能够通过测量官能化颗粒的聚集来测定至少一种感兴趣的分析物，所述装置进一步包括：(i)与这些第一转移工具(5，20，25)至少部分地分开的第二转移工具(4，21，22，26)和(ii)用于施加一个磁场的工具(28)，该工具能够通过磁性相互作用引起所述官能化颗粒的聚集加速，这些官能化颗粒包括磁性胶体颗粒。本发明还涉及一种在所述装置中实施的方法。
【专利说明】用于从生物样品进行血液学和生物化学测量的装置和方法

【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于使用生物样品(特别是全血样品)进行生物测量(特别是血液学和生物化学测量)的分析装置和方法。
[0002]本发明的领域更具体地但以非限制性方式是分析系统的领域。
现有技术
[0003]区分和计数血细胞组分，以及此外测定至少一种血液分析物在诊断领域中相当重要。实际上，大多数生物分析请求涉及一种全血计数(CBC)与测定一种或多种分析物如C反应蛋白(CRP)或降钙素原(PCT)的一个另外请求。
[0004]目前，这些分析要求取得两种样品:用于血液学分析的在抗凝血剂存在下取得的第一样品；和用于生物化学分析的在没有抗凝血剂情况下取得的第二样品。
[0005]用于生物化学分析的样品在分析仪中被处理之前进行离心以用于测定血清或血浆生物分子。用于血液学分析的样品在使用自动血液学装置被处理之前进行搅拌以便保持细胞悬浮在管中。此外并且十分经常地，所取得的这两种样品是用于位于不同实验室中的不同件的设备。这个过程通常是冗长和昂贵的。偏巧，许多情况要求全血计数和一种或多种分析物测定的快速测量。可以设想这种方法，但其条件是该技术使得实现全血(即具有血细胞的血浆)的测定。虽然这种快速性毫无疑问对患者是有益的，但它还有助于减少治疗的延误和成本。
[0006]例如，在非卧床医学、在急诊医学或在其中分析速率是一个决定性因素的常规实验室中要求这种类型的分析。在所有这些情况下，寻求简化在分析之前制备样品所要求的“预分析”操作，并且寻求具有高水平的准确性和可再现性的非常快速的分析以便使得实现可靠的诊断。
[0007]血液学测量与生物测定的组合例如被描述在Oku (奥库)等人的文件US 6106778中。所述文件描述了一种分析装置，该分析装置包括一个血液学模块和一个生物化学模块，并且允许测量以下血液学参数:白血细胞计数(WBC计数)、红血细胞计数(RBC计数)、血小板计数(PLT计数)、平均红细胞体积(MCV)、血细胞比容(Hct)以及血红蛋白(Hgb)。
[0008]此装置的一个主要缺点是它不允许高的分析速率。这是因为单个滑架和单个取样针用于取样并且将血液和试剂分布在该血液学模块和该生物化学模块中。因此，该针的占用率太高而不能允许血液学分析时间更短，例如短于60秒。
[0009]另一个缺点来自以下事实:在血稀释步骤之前使用相同的针来储存血液样品和试齐U，这带来不利于灵敏测定低丰度分析物的污染(遗留物(carry over))的问题。
[0010]最后，如在所述文件中描述的该生物测定不可能使得达到用于测定所寻求的分析物的一个免疫反应速度，该免疫反应速度与高分析速率相兼容且同时在没有样品间污染的情况下给予一个灵敏的、可再现的测量。该生物测定是基于一种利用胶体聚集现象的公知原理。这个测试(对于“乳胶凝集免疫测定”经常称为“LAI”)是基于以下原理:将对一种给定抗原特异的抗体接枝到胶体颗粒上，并且通过至少两个颗粒捕获该抗原由此产生改变溶液浊度的聚集体，从而允许对抗原的定量测定。
[0011]当然，这个聚集反应的速度部分取决于抗原浓度。当寻求最佳灵敏度时，颗粒浓度必须总是超过抗原浓度。具体地说，约十倍于抗原浓度的颗粒浓度给出最佳折衷，由于了解到:如果预期的双联体数目(通过抗原数目设定的)与单态(未聚集的颗粒)数目相比非常小，信噪比会受到影响。
[0012]该胶体聚集反应的速度还与这些颗粒的扩散系数(平移和旋转)以及与接枝到这些胶体颗粒的表面上的抗体表面浓度相关。还公认的是，针对一个给定的孵育时间，这个反应速度决定测试的灵敏度和检测阈值。因此，针对一个相等的灵敏度，更快的聚集速度将要求更短的孵育时间。
[0013]已提出若干方法用于加速这个反应而不显著增加非特异性噪声，并且从而通过减少孵育时间来提供更大的灵敏度或更高的测定速率。所有这些方法共同具有以下事实:它们通过在施加一个外场的过程中产生胶体颗粒浓度的局部增加来增加颗粒碰撞的频率。
[0014]目前已知三种相异的方法:使用固定式超声波，在宏观二维或三维系统中使用交变电场，以及最后，使用与超顺磁性胶体颗粒组合的磁场。在固定式超声波的情况下，颗粒的局部富集发生在高声压区；在限制的二维系统中在垂直方向施加一个高频交变电场的情况下，该局部富集通过存在流体动力学起源的吸引力(通过离子循环诱导的)而发生；在宏观系统中施加一个高频交变电场的情况下，该局部富集在偶极胶体力(通过极化度差异诱导的)作用下以颗粒链的形式发生；在具有受到一个均匀磁场的超顺磁性胶体颗粒的宏观系统的情况下，该富集以通过磁偶极子相互作用诱导的链的形式发生。
[0015]必备特(Bibette)等人的文件EP I 446 666是特别已知的,所述文件描述一种用于使用胶体磁性颗粒检测分析物的方法，这些胶体磁性颗粒即为具有在5纳米与10微米之间的大小的磁性颗粒。
[0016]这些颗粒在它们的表面被一种配体官能化，该配体可以是一种抗体、一种抗原或能够特异性地结合有待测定的分析物并且并入能够采取超顺磁性行为的一种磁性材料的任何其他分子。在施加一个磁场的作用下，它们具有呈链凝集的趋势，从而促进分析物附接至两个相异的颗粒上。在关闭该磁场之后，仅被分析物结合的颗粒保持组织在永久链中。凭借一种光学方法，通过显微镜法或凭借一种密度测量进行该测量。所描述的这些测量实例具体涉及在一种校准血浆溶液中的分析物测定。
[0017]本发明的一个目的是为了提供用于使用全血样品(即事先尚未去除细胞的样品)快速和可靠地进行血液学和生物化学测量的一种装置和方法。
[0018]本发明的另一个目的是为了提供用于使用单个全血样本以自动的方式进行血液学和生物化学测量的一种装置和方法。
[0019]本发明的另一个目的是为了提供用于使用全血样品在例如大约每分钟一次测量的高速率下进行血液学和生物化学测量的一种装置和方法。
[0020]本发明的另一个目的是为了提供用于使用全血样品进行血液学和生物化学测量的一种装置和方法，该装置和方法使得针对生物化学测量可能达到高测量灵敏度和动力学。
[0021]最后，本发明的一个目的是为了提供用于使用全血样品进行血液学和生物化学测量的一种装置和方法，其中该血液样品与试剂之间的交叉污染的风险减至最小。
[0022]本发明的披露内容
[0023]通过一种用于使用生物样品分析生物参数的装置实现本目的，该装置包括:
[0024]-第一转移工具，这些第一转移工具能够至少部分地将所述生物样品转移至第一制备工具，
[0025]-第一制备工具，这些第一制备工具能够用至少一种稀释剂和/或一种试剂对所述生物样品进行至少一次稀释，
[0026]-第二制备工具，这些第二制备工具能够用一种测定试剂对来自该第一制备工具的第一样品进行至少一次稀释，该测定试剂包含在表面上被对至少一种感兴趣的分析物特异的至少一种配体官能化的颗粒，
[0027]-免疫检测测量工具，这些免疫检测测量工具能够在来自这些第二制备工具的样品上通过在测量吸收池(cuvette)中测量官能化颗粒的聚集程度来测定至少一种感兴趣的分析物，
[0028]其特征在于它还包括:
[0029]-第二转移工具，这些第二转移工具与这些第一转移工具是至少部分地分开的并且能够取得事先在该第一制备工具中稀释的所述第一样品并且能够将它转移至这些第二制备工具，以及
[0030]-用于在所述测量吸收池中施加一个磁场的工具，该工具能够通过磁性相互作用引起所述官能化颗粒的聚集加速，这些官能化颗粒包括磁性胶体颗粒。
[0031]根据这些实施例，根据本发明的装置还可以包括用于测量细胞组分的工具，这些工具能够从生物样品提供细胞体积相对于总体积的至少一个测量。
[0032]根据其他实施例，根据本发明的装置还可以包括用于测量细胞组分的工具，这些工具能够从来自该第一制备工具的第二样品提供细胞体积相对于总体积的至少一个测量。
[0033]根据多个实施例:
[0034]-这些第二制备工具可以能够进行至少一次溶解(Iysis)操作；
[0035]-来自该第一制备工具的该第一样品可以事先已经历溶解操作；
[0036]-该溶解操作可以用一种溶解试剂或通过其他手段如一种物理方法进行；
[0037]-这些第二转移工具可以是与这些第一转移工具部分地或完全地分开的。它们可以能够与这些第一转移工具同时或并行地起作用。
[0038]这些官能化颗粒可以包括:
[0039]-包含一种铁磁材料的颗粒；
[0040]-具有含高的氧化铁含量的核的颗粒，该核被由一种聚合物材料制成的壳包围；
[0041]-具有平均直径小于I微米、优选地小于500纳米、并且更优选地在100纳米与300纳米之间的基本上球形形状的颗粒。
[0042]这些免疫检测测量工具可以包括放置在该测量吸收池附近的具有至少一个光源和至少一个检测器的光学测量工具，所述吸收池具有至少在所述光学测量工具的水平处基本上透明的壁。
[0043]该免疫检测测量工具还可以包括光学调节工具，该光学调节工具能够从至少一个光源产生穿过该测量吸收池的一个准直光束。
[0044]根据本发明的装置可以包括至少一个光源，该至少一个光源能够在400纳米与4微米之间、并且优选地在600纳米与900纳米之间的光波长下发射。
[0045]根据多个实施例，根据本发明的装置还可以包括:
[0046]-一个电磁铁，该电磁铁能够在该测量吸收池中产生一个磁场，
[0047]-用于调节该测量吸收池的温度的工具、和/或用于测量该测量吸收池的温度的工具，
[0048]-被调节在最优温度下用于储存测定试剂的一个储存容器，所述温度可能优选地在5°C与15°C之间，以及
[0049]-用于使这些官能化颗粒放置和/或保持在储存的测定试剂中悬浮的搅拌工具，所述工具可能是利用超声并且包括以下工具中的至少一个:联接至该储存容器上的一个外部超声焊极、浸没在该测定试剂中的一个超声焊极。
[0050]根据多个实施例，这些第一转移工具可以包括一个取样针和用于移动所述取样针的工具。
[0051]根据多个实施例，这些第二转移工具可以包括:
[0052]-一个取样针和用于移动所述取样针的工具，这些工具能够将测定试剂转移到该测量吸收池中，
[0053]-一个取样阀，该取样阀能够从该第一制备工具取得样品。
[0054]生物样品可以包括任何类型的适当的生物样品，例如骨髓样品、脑脊髓液样品、淋巴液样品、尿液样品或全血样品，等等。
[0055]因此，根据多个具体实施例，根据本发明的装置可以是用于使用包括全血样品的生物样品分析生物参数的一种装置。
[0056]该装置还可以包括用于测量细胞组分的工具，这些工具能够提供至少一个血细胞比容测量。
[0057]根据多个实施例，这种血细胞比容测量可以从以下被提供:
[0058]-从该生物样品，
[0059]-从来自该第一制备工具的第二样品。
[0060]更通常地，这种用于测量细胞组分的工具可以包括血细胞比容测量工具或一种血液学测量工具，该血液学测量工具能够在血液成分区分和/或计数、血红蛋白测定、血细胞比容测量以及细胞体积测量之中提供至少一种血液学测量。
[0061]根据本发明的另一个方面，提供一种用于使用生物样品分析生物参数的方法，该方法包括以下步骤:
[0062]-经由第一转移工具将至少一部分的所述生物样品转移至第一制备工具，
[0063]-经由第一制备工具用至少一种稀释剂和/或一种试剂对所述生物样品进行至少一次稀释，
[0064]-经由第二制备工具用一种测定试剂对来自该第一制备工具的第一样品进行至少一次稀释，该测定试剂包含在表面上被对至少一种感兴趣的分析物特异的至少一种配体官能化的颗粒，
[0065]-经由免疫检测测量工具用来自该第二制备工具的样品，通过在测量吸收池中测量官能化颗粒的聚集程度来测定至少一种感兴趣的分析物，
[0066]其特征在于它还包括以下步骤:
[0067]-经由与这些第一转移工具至少部分地分开的第二转移工具取得事先在该第一制备工具中稀释的所述第一样品并且转移至这些第二制备工具，并且
[0068]-在所述测量吸收池中施加一个磁场，以便通过磁性相互作用引起所述官能化颗粒的聚集加速，这些官能化颗粒包括磁性胶体颗粒。
[0069]根据本发明的方法还可以包括在测定感兴趣的分析物之前溶解样品的步骤。该方法可以具体地包括经由这些第二制备工具，对来自该第一制备工具的该第一样品进行至少一次溶解操作的步骤。这种溶解操作可以用一种溶解试剂进行。
[0070]根据多个实施例，根据本发明的方法还可以包括经由用于测量细胞组分的工具，从该生物样品获得细胞体积相对于总体积的至少一个测量的步骤。
[0071]根据其他实施例，根据本发明的方法还可以包括经由用于测量细胞组分的工具，从来自该第一制备工具的第二样品获得细胞体积相对于总体积的至少一个测量的步骤。
[0072]对至少一种感兴趣的分析物的测定可以包括以下步骤:
[0073]-将包含至少一种样品和测定试剂的测量溶液引入到该测量吸收池中，
[0074]-测量穿过该测量吸收池的第一光强度，
[0075]-在该测量吸收池中施加一个磁场持续给定的时间段，以便允许这些官能化颗粒在该磁场的作用下聚集，
[0076]-在关闭该磁场之后，测量代表由于配体与感兴趣的分析物之间的偶合引起的这些官能化颗粒的剩余聚集的第二光强度，
[0077]-作为所述第一光强度与所述第二光强度比率的函数计算一个光学密度变化，并且
[0078]-应用事先确定的一个校准函数，以便从该光学密度变化计算出感兴趣的蛋白质的浓度。
[0079]根据多个实施例，该生物样品可以用该测量溶液稀释至大于X500的程度。
[0080]根据多个实施例，根据本发明的方法可以是用于使用包括全血样品的生物样品分析生物参数的一种方法。
[0081]该方法可以使用以下物质测定感兴趣的分析物:
[0082]-一种包含皂苷的溶解试剂，
[0083]-一种能够维持最佳pH的缓冲溶液。
[0084]根据多个实施例:
[0085]-感兴趣的分析物可以是一种感兴趣的蛋白质，
[0086]-根据本发明的方法可以使用被能够实现C反应蛋白(CRP)测定的一种配体官能化的颗粒。
[0087]有利地，就反应动力学而言，使用具有超顺磁特性的胶体颗粒和均匀磁场允许良好的控制和优良的性能水平。主要原因是与涉及的力的起源相关:这些胶体的超顺磁性性质(大约I的相对磁化率)使得可能对直径大约200nm的胶体施加大约几十皮牛顿的力，而没有阻断旋转扩散性(rotat1nal diffusivity)。可以建立链中的颗粒之间的紧密接触，同时让这些颗粒受到旋转布朗运动的作用，并且已捕获一种抗原(或一种感兴趣的分析物或蛋白质)的邻近颗粒可以快速找到有助于形成双联体的取向。因此，在几秒内，可以测定一种感兴趣的抗原或蛋白质，其中灵敏度为大约每升一皮摩尔。
[0088]应回想到，这些超顺磁特性由以下事实反映:在不存在磁场的情况下，这些颗粒的磁化似乎为零，但是在存在该场的情况下，所述颗粒展现出高磁化率。在不存在磁场的情况下这些颗粒自然分散，并且在存在磁场的情况下这些颗粒以链的形式群聚在一起。
[0089]聚集反应的效率和快速性使得可能获得高于现有技术装置的测量速率，因为在这种情况下抗体(或配体)与抗原(或感兴趣的分析物或蛋白质)之间的识别由磁场推动，并且不留有将由布朗运动发起的颗粒随机碰撞引起的偶遇。这种由磁场推动的相遇使得可能快速形成聚集体，并且因此，在给定时间内使生物测试的灵敏度相当大地增加。
[0090]这种效率还使得可能使用高稀释程度(大于X 500，或甚至X 1000或X 1500)，而同时保持合理的测量时间。
[0091]具体地说，在血液分析领域中，使用高稀释程度用于测定全血上感兴趣的分析物或蛋白质的可能性是本发明的一个特别有利的方面。在使用通过简单搅拌聚集乳胶颗粒的方法的现有技术装置(例如像在US 6 106 778所描述的)中，由于缓慢的反应动力学，所使用的稀释程度由大约X 15替代为X 51 (例如针对Micros CRP 200? )。偏巧，具有血红蛋白的血液培养基在可见波长中是极具吸收性的。这意味着必须在红外范围内进行光学测量，并且由于长的波长，这些测量是吸收或光学密度的简单测量，这些测量受吸收和培养基浊度的所有作用影响。
[0092]在为大约X 500或更高的稀释程度下，所分析的培养基相对于可见波长吸收要少得多。这使得可能使用更短的波长并且获得其中由于这些颗粒聚集体上的散射现象引起的损失相对于培养基吸收是显著的一种测量。因此，光学测量变得更加(或更密切地)代表所寻求的现象，并且使得可能获得非常高的灵敏度范围和低于现有技术的简单吸收测量的测量噪声水平。
[0093]另外，用于这些胶体颗粒的氧化铁具有接近血红蛋白的吸收比例的作为光波长函数的吸收比例。正如针对血红蛋白，存在位于600nm与900nm之间的透明波长，其中可以相对于培养基的吸收特性在没有太多障碍的情况下进行测量。因此，未聚集的颗粒对培养基的光谱特性并且因此对测量造成非常小的破坏。基体效应，即培养基对有待测定的成分的影响得以降低。
[0094]通过实例的方式，根据本发明的装置使得可能使用大约X 1500的稀释程度测定在2mg/l至200mg/l范围内的C反应蛋白(CRP)。
[0095]根据本发明的另一个有利方面，用来将测定试剂转移到测量吸收池中的取样针从不与未稀释的全血样品接触。这代表与现有技术相比的一个真正优点，因为这种安排使之可能一方面限制测定试剂被血液样品自身污染，并且另一方面减少从一个样品到另一个样品对最终稀释的遗留物干扰作用。
[0096]同样根据一个有利方面，并行地进行细胞组分测量(或血液学测量)和免疫检测测量，并且使得可能获得对于一种血液样品大约一分钟的高测量速率。
[0097]另外，血液学测量和免疫检测测量的联接不限于流体部分或取样。实际上，这些免疫检测测量要求可以有利地利用由这些血液学测量产生的参数的校准。
[0098]例如，血细胞比容值可以用来表达样品的血清部分中的分析物(最初在全血上测定的)浓度:在这种情况下，将所测定的分析物浓度除以血细胞比容值，该血细胞比容值是白细胞比容、血小板比容和红细胞比容的总和。还可能将在全血上获得的值除以一个大于或等于2次的多项式，以便考虑由测量装置引入的非线性效应。
[0099]根据另一个实例，可以考虑细胞分类计数用于检测某些异常，这些异常是干扰源，如红血细胞和/或白血细胞和/或血小板的数目过高。在这种情况下，不显示分析物测定的结果。
[0100]还可以考虑这些计数测量用于修正这些测定测量过程中获得的光学密度的测量，
例如通过应用一个多项式修正关系，如:
[0101]
OD = OD0 - l:ai(RBC#)A1- 2bi(W巳C#)Aj -1ci(PLT#)Ak? j k
[0102]其中:
[0103]1、j和k是整数；
[0104]RBC#、WBC#和PLT#是以每单位体积(L)表示的红血细胞计数、白血细胞计数和血小板计数；
[0105]a1、bi 和 Ci 是系数；
[0106]0D°是所测量的、没有修正的并且包括与反应培养基中的过量细胞或相应碎片相关的测量伪影的光学密度值；
[0107]OD是基于由血液学测量产生的数据而修正的光学密度值。
[0108]这个关系不是限制性的；它可以具体地涉及其他参数，如细胞容量分析。
[0109]附图和实施例的说明
[0110]通过阅读绝非限制性的用途详细说明和实施例详细说明以及以下所附附图的详细说明，本发明的其他优点和特殊性将变得清楚:
[0111]-图1呈现根据一个第一实施例、根据本发明的一个装置的工作图，
[0112]-图2呈现根据一个第一实施例、根据本发明的一个装置的图形表示，
[0113]-图3呈现免疫检测测量吸收池的截面视图，
[0114]-图4呈现测定测量过程中测量信号采集的实例，其中在图4(a)中是磁场并且在图4(b)中是光学信号，
[0115]-图5呈现用于测定全血样品中的C反应蛋白的一个校准曲线的实例，
[0116]-图6图示在取得样品和试剂步骤中的取样阀的操作，
[0117]-图7图示在转移并且在测量吸收池中使样品与试剂混合的步骤中的取样阀的操作，
[0118]-图8呈现根据一个第二实施例、根据本发明的一个装置的图形表示。
[0119]参见图1和图2，将描述使得可能从单个全血样品6获得血像的一种分析装置的一个第一实施例，以及至少一种血液分析物的测定。这个装置被设计以便使得可能达到大约每分钟至少一次完整分析的高分析速率。
[0120]这个装置由一个血液学模块I和一个免疫检测模块2组成。这两个模块凭借一个机械和流体接口(转移模块3)联接，该转移模块允许它们使用同一个血液样品6。这两个模块并行地操作。这种以模块形式的表示当然纯粹是功能性的，为了促进理解，并且相对于部件的物理实施绝非限制性的。
[0121]该血液学模块I是基于本领域技术人员已知的原理和技术，例如在US 6 106 778中描述的那些原理和技术。因此，以相对简洁的方式在此描述这个模块I。该模块主要由三个子组件组成，这三个子组件是第一取样和转移工具5、第一制备工具7以及血液学测量工具8。
[0122]该装置可以包括一个换样器，该换样器使得可能自动地引入包含在一个管6中的一个血液样品。
[0123]第一取样和转移工具5包括连接至一个移动和抽吸系统上的一个空心金属针20，该空心金属针使得可能从样品管6中取得一个全血样品。
[0124]这个针20的表面优选地用旨在限制血液的各种细胞和化学化合物粘附的一种处理来进行处理。
[0125]当该装置被设计成使用气密性封闭的样品管6操作时，这个针20可以装备有用于刺穿塞子的一个系统。在这种情况下，该装置还包括一个压力平衡系统。
[0126]针20被联接至一个可移动滑架25上，该可移动滑架使得可能将该针放置在第一制备工具7的容器之上并且在血液学模块I中分布血液等分试样。
[0127]第一制备工具7包括若干混合物容器27 (每个混合物容器连接至一个或多个特定试剂进料上)、一个排放出口、用于这些混合物的一个鼓泡回路以及用于转移至血液学测量装置8的一个回路。它们使得实现由针20带来的等分试样与不同试剂的混合和精确测定，以便获得建立血像和计数所要求的混合物。
[0128]每个容器27与用于样品特定处理的一种或多种试剂相关联:用具有等于红血细胞的张度的试剂稀释、溶解这些红血细胞、溶解并形成血红蛋白的稳定复合体，等等。然后通过特定装置分析这些混合物用于实现在希望的速率下进行完整的血像，这些特定装置包括本领域技术人员已知的流体元件。因此，这些稀释容器27和血液学测定装置8允许计数并且区分白细胞、红细胞和血小板。这些血液学数据包括其他参数，如血细胞比容Hct或温特罗布(Wintrobe)指数的测量。最后,这些白细胞可以分化成实现淋巴细胞、单核细胞、粒性白细胞和/或未成熟细胞的计数的细胞亚群。
[0129]血液学测量工具8是基于已知的流式细胞计量术技术。它们包括用于将这些血细胞逐个传送到一个或多个计数器中的移动工具，并且使阻抗测量与光学测量相组合。以为了满足准确性要求(特别地针对计数而言)的这样一种方式控制所分析的混合物的体积。处理这些数据使得可能获得血液学结果。
[0130]转移模块3提供血液学模块I与免疫检测模块2之间的接口。它允许回收在血液学模块I中的血液的一个或多个等分试样并且将它们转移至免疫检测模块2。
[0131]它还使得可能经由额外的稀释和添加一种或多种试剂来继续制备混合物用于免疫学测量。
[0132]转移模块3包括具有一个取样阀22的第二转移工具，该取样阀使得可能取得第一制备工具7内的一个吸收池27中的样品。它还包括用于制备免疫检测模块2用的样品的第二制备工具23、24。随后详细解释了它们的操作。
[0133]免疫检测模块2包括一个测量吸收池9。它还包括具有一组试剂的、装备有分布这组试剂的工具的第二制备工具10、11，和用于储存含有磁性颗粒的测定试剂R3的一个温度调节隔室11。它还包括具有一个特定针21的第二转移工具4，该特定针安装在一个滑架26上或在一个机动臂(未表示)上。它还包括用于冲洗针21的一个冲洗吸收池10。
[0134]测量吸收池9装备有用于进行培养基中的光学密度测量、任选地经由光源的功率测量修正的一个特定光学元件。它具有用线圈产生的一个电磁铁28，该电磁铁允许将一个磁场施加至所测量的培养基。该场的施加和它的作为时间函数的振幅限定了磁化循环。该磁化循环通过在必要时允许取消矫顽场的一个电子装置来控制，并且它与光学密度变化测量同步。这种循环的特征曲线(profile)取决于所进行的免疫学测量的类型。随后更详细精确地解释了测量原理。
[0135]测量吸收池9被保持在一种温度调节的气氛中。它装备有一个辅助加热系统，例如在可供使用区中具有放置在这个吸收池9周围的一个加热的铝块。一个温度探针使得可能测量它的温度，然后必要时可以调节该温度。
[0136]参见图3，这个测量吸收池9具有大约几百微升的容量。它在光束32穿过的方向上具有两个相对的透明平面表面。设计该测量吸收池的体积以便使所照明的体积最大化。优选地，它可以包括用于有效率冲洗和干燥的一个排放漏斗。取决于应用，它可以由各种材料制成，如玻璃、石英或注塑成型或机械加工的塑料，例如PMMA或聚酰胺等等。它优选地经历一个物理化学表面处理，以便减少血液的各种细胞和化学化合物的粘附。
[0137]温度调节隔室11使得可能将使用磁性颗粒的试剂R3维持处于自由摄氏度(freedegree)(典型地在5°C与15°C之间)的储存温度下，这使得可能实际上将它储存在分析仪内。该温度调节隔室装备有一个搅拌系统，例如一个超声搅拌系统13，该超声搅拌系统使得可能使胶体颗粒放置并且保持在它们的溶液中悬浮，并且还使由于非特异性相互作用的任何聚集体解离。这个超声搅拌系统13包括在试剂瓶外部并且机械联接至该试剂瓶上的一个超声焊极(即传播超声的一个零件)。当然，可以设想本领域技术人员已知的其他搅拌系统。
[0138]还可以将用于控制或校准免疫学测量模块2的试剂储存在这个温度调节区11中。
[0139]一个温度调节系统12使得可能维持隔室11的温度。不必要具有极大的精确度。工业上常规使用和本领域技术人员已知的这些系统是大大足够的。例如，它可以是由一个全有或全无调节环路控制的一个珀耳帖效应模块。
[0140]特定的取样针21专用于免疫检测模块2。这是必需的以便能够保证循环速率，在高通量分析仪中血液学模块I的针20的占用率是高的。在此所呈现的配置中，它与多个致动器以及与一个滑架26相关联，该滑架能使得它能够在测量吸收池9、磁性颗粒瓶11以及冲洗吸收池10之上竖直和水平移动。
[0141]这个取样针21用于对这些磁性颗粒取样并且将它们分配到所分析的溶液中，这限制了污染测定试剂R3的风险。它还可以用于通过连续抽吸以及排放测量吸收池9中的混合物来进行混合。
[0142]在免疫检测模块2中使用的试剂执行三个主要功能，即:
[0143]-血细胞溶解，
[0144]-使pH维持在一个稳定和限定的值下，
[0145]-凝集反应。
[0146]Rl将被称为溶解试剂，R2为缓冲溶液并且R3为含有这些磁性颗粒的测定试剂。
[0147]试剂Rl包含一种溶解剂，该溶解剂包含一种洗涤剂或具有细胞膜改性和破碎特性的任何其他分子。它可以包含例如一种皂苷类的或季铵类的洗涤剂。它还可以包含选自胆汁酸类的一种阴离子洗涤剂。
[0148]缓冲溶液R2包含能够在反应进展过程中维持恒定pH的一个缓冲系统。这可以例如是具有大约8.5的pH的一种50mM甘氨酸缓冲液。
[0149]溶解试剂Rl和缓冲溶液R2可以合并成单一试剂。
[0150]测定试剂R3包含亚微米颗粒，在这些亚微米颗粒的表面上接枝针对有待测定的分析物的抗体。通过一个平均直径D和一个标准偏差σ D来表征这些颗粒，这样使得Od/D〈20%，该平均直径在10nm与300nm之间。这些大体上球形形状的颗粒是从由聚合物材料制成的壳形成的，该壳的厚度是几十纳米，在该壳内是一个具有高的氧化铁含量的核。这样一种试剂R3的实例可以在EP I 446 666中找到。
[0151]凭借优化用于检测由胶体混合物散射的光的一个光学装置来进行微粒聚集体的检测。该光学装置包括一个发光二极管(LED)类型的光源30和一个检测器31，该检测器具有放置在测量吸收池9的任一侧上的一个光电二极管或一个光电倍增管。它还包括光束调节工具，该光束调节工具使得可能产生穿过吸收池9的一个准直光束32，该准直光束的发散是最小的并且被衍射理想地限制。
[0152]通常，优选使用具有低的时间相干性的一个光源30，以便减少或避免由组件壁上的多个反射引起的各种光学噪声，如激光粒度现象或分析培养基中的多个干扰。
[0153]参见图4，为了进行一个测定测量，执行一个磁化循环，该磁化循环包括施加具有一个时间特征曲线(temporal profile)的一个磁场,该时间特征曲线就它的形式、它的持续时间、它的周期数等等而言进行定义。在所呈现的实例中，这个磁化循环包括施加如在图4(a)中所图示的一个磁场时间步骤函数。在施加该磁场的过程中，这些胶体磁性颗粒以链的形式群聚在一起。在中断该磁场之后，它们再次分散，除了由通过配体或抗体捕获感兴趣的分析物或蛋白质而形成的聚集体以外。
[0154]如在图4(b)所图示，在该磁化循环之前、之中和之后记录透射穿过测量吸收池9的光学信号。然后在施加磁场之前和之后通过计算光学密度中的变化S OD = -Log(It/1)确定透射光的变化，其中“Log”是对数运算，It是在施加磁场之后的透射光强度并且1是在施加磁场之前的透射光强度。这种透射光变化是由于已形成的聚集体引起的散射所致。
[0155]针对具有浓度Ci的所测定的每种分析物(表示为i)，该方法使得可能确定一个变化SODi。实践中，所测量的SODi量与Ci不成正比。可以是一个多项式(其系数通过校准确定)的一个数学函数使得可能通过形式Ci = Fi ( δ ODi)的关系确定Ci，其中Fi是对分析物Ci特定的函数。
[0156]图5呈现用于测定全血样品中的C反应蛋白的一个校准函数的实例。
[0157]现在将更精确描述用于测定两种不同分析物的根据本发明的方法的一个示例性实施例。
[0158]血液学模块I被设计以便能够每小时执行80次测试。
[0159]用于获得完整血像以及还有血液成分计数的一个循环的持续时间是45秒。
[0160]免疫检测模块2包括两个测量吸收池9，这两个测定吸收池使得可能也在45秒内进行两个同时的测量。这些测量可以包括对两种不同分析物的测量，或在两个不同测量范围上对相同分析物的测量。
[0161]转移模块3使得可能通过一个取样阀22取样初始由血液学模块I制备的用于红血细胞计数的一个稀释物。然后该转移模块同时用相同血液样品的两种不同制备物给两个测量吸收池9进料。
[0162]该装置执行以下时间序列:
[0163]从Os至10s，血液学模块I取样血液等分试样6并且冲洗它的针20。并行地，冲洗这两个模块的各个吸收池。然后血液学模块I制备用于红血细胞(RBC)计数的第一稀释物，而免疫检测模块2对测定试剂R3取样并且开始将它们分配到该免疫检测模块的两个测量吸收池9(每个吸收池接受对一种蛋白质特异的不同测定试剂R3)中。在约20秒之后，将部分的RBC稀释物转移至免疫检测模块2，同时该免疫检测模块结束测定试剂R3的分配。并行地，血液学模块I在它的其他容器27中继续制备其他混合物。现在离循环开始有约25s，并且血液学模块就其本身而言直到45s才结束它的循环。在这个时间过程中，混合免疫检测模块2的测量吸收池9中的溶液，并且然后开始测定测量，并且在离循环开始45s时结束。
[0164]应注意的是，测定测量循环仅持续9秒，并且因此速率受制备循环的持续时间限制。因此，使用例如基于微流体系统的合适的制备系统，根据本发明的方法与高得多的测量速率相兼容。
[0165]在本实施例中使用的取样阀22是本领域技术人员众所周知的一种滑门类型的取样阀。它包括在一个支撑件41中的一个平移可移动零件40。可移动零件40具有穿过其的多个毛细管，这些毛细管使得可能储存多个等分试样，并且支撑件41包括多个流体端口。一个等分试样可以通过一个第一流体端口抽吸并且储存在可移动零件40中，并且然后移动可移动零件40，这样使得该等分试样可以经由另一个流体端口排出。
[0166]取样阀22管理两种类型的等分试样:
[0167]-对应于包含在血液学模块内的若干预定体积的一种样品稀释物的取样的第一系列等分试样:这些取样的体积表示为vl、v2 ；
[0168]-对应于若干量的一种溶解试剂Rl的取样的第二系列等分试样:这些取样的体积表示为V’ 1、V’ 2。
[0169]调节每个体积V’ i以便执行包含在每个等分试样Vi中的细胞的总溶解。取样阀22被设计以便流体联接这些等分试样vi和V’ i。
[0170]首先，参见图6，取样阀22被放置以便允许对容器27中的一种样品以及容器23中的一种溶解试剂Rl进行取样。通过使用多个注射器43泵送来进行这些取样，这些注射器还对一个容器24中的缓冲溶液R2取样。
[0171]其次，参见图7，取样阀22被放置以便允许通过缓冲溶液R2将这些等分试样vi和V’ i推入测量吸收池9中，还将该缓冲溶液R2引入到测量吸收池9中，其中调节该缓冲溶液R2的体积v〃i以便获得希望的最终稀释程度。通过注射器43执行这个推动。
[0172]另外，通过免疫检测模块2的取样针21将一个体积V" ’ i的测定试剂R3 (对被寻求的蛋白质特异)分配到测量吸收池9中。
[0173]针对一种分析物如C反应蛋白或CRP的测定:
[0174]-溶解试剂Rl是能够快速溶解样品的细胞成分的一种洗涤剂水溶液。该洗涤剂可以是离子型或非离子型，优选皂苷；
[0175]-缓冲液R2是能够在反应培养基中维持pH8.5的一个缓冲系统，例如一种甘氨酸缓冲液；
[0176]-测定试剂R3包含颗粒的悬浮液，在这些颗粒上共价接枝了能够特异性识别有待测定的分析物(在这种情况下是CRP)的单克隆或多克隆抗体。任选地，一种悬浮液可以包含若干个颗粒群体，每个颗粒群体具有固定在它们表面上的不同(单克隆或多克隆)抗体，每种抗体识别有待测定的分析物的不同表位。
[0177]一种用于从2mg/l至200mg/l范围的CRP的实验方案的一个实例如下:
[0178]vl = 6.5μ I的样品，该样品已在容器中预先稀释用于测量血液学模块的白血细胞(1/40)，
[0179]V’I = 100 μ I的蒸馏水中的0.2%皂苷，
[0180]ν〃1 = 118μ I 的 0.1M 甘氨酸缓冲液，pH 8.5，
[0181]V" ' I = 25 μ I 的 0.4%颗粒悬浮液。
[0182]根据多个实施例变体:
[0183]-取样和转移模块5可以包括连接至一个分配系统上的如例如在文件W02009/024710中所描述的一个取样阀或一个取样系统。它还可以包括一个毛细管代替一个针20 ；
[0184]-可能用第二转移工具(或转移模块)直接在一个或多个容器27中对初始制备的用于血液学测量的一种或多种稀释物进行取样。取决于稀释程度和所使用的试剂，可以在任何容器中进行这种取样。还可以在专用于免疫学测量的一个容器中进行这种取样。根据两个主要标准选择配置。首先，所转移的混合物必须满足免疫学测量的需要(例如这些试剂相对于彼此的相容性，稀释程度的相容性，等等)。其次，该方法相对于血液学模块I必须是微侵入的，具体地说它必须大体上不超过它的循环持续时间。当然，它还必须不能使血液学模块I所要求的稀释物降解；
[0185]-测量吸收池9可以包括用于混合所分析的溶液的一个系统。它可以通过一个鼓泡回路，或通过在一个管道或一个专用腔室中的一个连续抽吸和排放的回路来无差别地提供；
[0186]-测量吸收池9可以不是温度调节的。它可以包括用来通过应用适当的模型或算法修正免疫检测测量的一个或多个温度传感器；
[0187]_(超声)搅拌系统13可以按各种方式来实施。它可以凭借瓶与一个超声焊极之间的干燥联接或湿润联接来使用该瓶外部的搅拌来非侵入性地实施。因此，可能使用处于振动针形式的一个浸没超声焊极或甚至使用取样针来实施搅拌；
[0188]-第二转移工具4可以被设计以便使得可能将取样针21带入血液学模块I的一个容器27中。在这种情况下，水平滑架26的支撑件可以被附接至与血液学模块I的滑架25相同的支撑件上。它还可以被附接至分开的支撑件上，任选地在血液学模块的吸收池27的对准轴线上对准，其条件是它与感兴趣的容器对准。该水平滑架还可以被一个旋转臂替代。在这种情况下，测量吸收池9、冲洗吸收池10、颗粒瓶11以及血液学模块的任选吸收池27必须按大约圆形的方式在这个臂的旋转中心周围对准；
[0189]-在样品首先在血液学模块的容器之一(特别是用于白血细胞计数的容器)中被预先稀释的情况下，溶解试剂Rl可以省去。在这种情况下，在被转移到免疫检测模块中之前，可以将全血样品与血液学模块的溶解试剂混合。同样在这种情况下，样品在免疫检测模块中仅接受缓冲溶液R2和测定试剂R3 ；
[0190]-光源30可以包括具有小尺寸的任何源，如激光、超发光二极管、RC-LED(谐振腔发光二极管)或谨慎分隔的白炽灯。还可能通过准直由单模光纤引起的一个光束来产生光束32。
[0191]参见图8，现在将给出用于使用单个全血样品6获得血像并且测定至少一种血液分析物的一种分析装置的一个第二实施例的描述。这个装置被设计以便使得可能达到大约每分钟至少一次完整分析的高分析速率。
[0192]这个装置包括一个免疫检测模块2和一个外部血液学模块50。外部血液学模块50按类似于第一实施例的血液学模块I的方式操作，并且免疫检测模块2是相同的。因此，接下来仅将详细解释第一实施例与第二实施例之间的差异。
[0193]在本实施例中，全血样品6在免疫检测模块2与外部血液学模块50之间转移，并非如在第一实施例中的那样预先稀释。因此，总是对相同全血样品6进行血像测量和用于测定一种或多种血液分析物的测量。
[0194]该装置可以包括一个换样器，该换样器使得可能使包含在一个管6中的血液样品在免疫检测模块2与外部血液学模块50之间自动转移。
[0195]血液学测量和免疫检测测量的联接不限于共享全血样品6。还在这些模块之间传达信息，以便能够使用血液学测量值来处理免疫检测测量值，如先前所描述。对此，免疫检测模块2和外部血液学模块50可以被一个计算机网络互连。
[0196]根据本发明的装置总包括如先前所描述的第一取样和转移工具5和第一制备工具7，但这些工具被功能性地附接至免疫检测模块2上。以相同的方式，与第一实施例相同的转移模块3被功能性附接至免疫检测模块2上。
[0197]第一制备工具7包括一个吸收池27，该吸收池使得可能进行由针20从全血样品6带来的等分试样的第一次稀释。
[0198]转移模块3包括具有一个取样阀22的第二转移工具，该取样阀使得可能对取得第一制备工具7内的吸收池27中的样品。
[0199]因此，如先前一样，本实施例使得可能进行具有高稀释程度的免疫检测测量，而同时通过使用中间吸收池27使血液样品6之间的交叉污染风险减至最小。
[0200]最后，应注意的是，外部血液学模块50包括其自身的取样和制备工具，这些取样和制备工具与第一取样和转移工具5并且与附接至免疫检测模块2上的第一制备工具7是分开的。
[0201]根据多个变体，
[0202]-可能将一个免疫检测模块2与若干外部血液学模块50联接；
[0203]-可能将一个免疫检测模块2与一个或多个外部血液学模块50和如在第一实施例中所呈现的一个血液学模块I联接。
[0204]当然，本发明不限于刚才描述的这些实例，并且在不背离本发明的上下文的情况下可以对这些实例作出众多调整。
【权利要求】
1.一种用于使用生物样品(6)分析生物参数的装置，该装置包括: -第一转移工具(5，20，25)，这些第一转移工具能够至少部分地将所述生物样品(6)转移至第一制备工具(7)， -第一制备工具(7)，该第一制备工具能够用至少一种稀释剂和/或一种试剂对所述生物样品(6)进行至少一次稀释， -第二制备工具(10，11，22，23，24)，这些第二制备工具能够用一种测定试剂(R3)对来自该第一制备工具(7)的第一样品进行至少一次稀释，该测定试剂包含在表面上被对至少一种感兴趣的分析物特异的至少一种配体官能化的颗粒， -免疫检测测量工具(30，31)，这些免疫检测测量工具能够在来自这些第二制备工具(10，11，22，23，24)的样品上通过在一个测量吸收池(9)中测量官能化颗粒的聚集程度来测定至少一种感兴趣的分析物， 其特征在于它还包括: -第二转移工具(4，21，22，26)，这些第二转移工具与这些第一转移工具(5，20，25)是至少部分地分开的并且能够取得事先在该第一制备工具(7)中稀释的所述第一样品并且能够将它转移至这些第二制备工具(10，11，22，23，24)，以及 -用于在所述测量吸收池(9)中施加一个磁场的工具(28)，该工具能够通过磁性相互作用引起所述官能化颗粒的聚集加速，所述官能化颗粒包括磁性胶体颗粒。
2.如权利要求1所述的装置，该装置还包括用于测量一种细胞组分的工具(8，50)，这些工具能够从该生物样品(6)提供细胞体积相对于总体积的至少一个测量。
3.如权利要求1所述的装置，该装置还包括用于测量一种细胞组分的工具(8)，这些工具能够从来自该第一制备工具(7)的第二样品提供细胞体积相对于总体积的至少一个测量。
4.如以上权利要求之一所述的装置，其中这些官能化颗粒包括具有一个高的氧化铁含量的核的颗粒，该核被由一种聚合物材料制成的壳包围。
5.如以上权利要求之一所述的装置，其中这些官能化颗粒包括具有一种平均直径小于I微米的基本上球形形状的颗粒。
6.如以上权利要求之一所述的装置，其中这些免疫检测测量工具(2)包括放置在该测量吸收池(9)附近的具有至少一个光源(30)和至少一个检测器(31)的光学测量工具，所述吸收池具有至少在所述光学测量工具(30，31)的水平处基本上透明的壁。
7.如权利要求6所述的装置，其中该免疫检测测量工具还包括光学调节工具，该光学调节工具能够从至少一个光源(30)产生穿过该测量吸收池(9)的一个准直光束(32)。
8.如权利要求6和7中任一项所述的装置，该装置包括能够在600纳米与900纳米之间的光波长下发射的至少一个光源(30)。
9.如以上权利要求之一所述的装置，该装置还包括能够在该测量吸收池(9)中产生磁场的一个电磁铁(28)。
10.如以上权利要求之一所述的装置，该装置还包括用于调节该测量吸收池(9)的温度的工具。
11.如以上权利要求之一所述的装置，该装置还包括一个储存容器(11)，该储存容器被调节在一个最优温度下用于储存该测定试剂(R3)。
12.如权利要求10所述的装置，该装置还包括用于使这些官能化颗粒放置和/或保持在该储存的测定试剂(R3)中悬浮的超声搅拌工具(13)，该超声搅拌工具包括以下工具中的至少一个:联接至该储存容器上的一个外部超声焊极、浸没在该测定试剂(R3)中的一个超声焊极。
13.如以上权利要求之一所述的装置，其中这些第一转移工具包括一个取样针(20)和用于移动所述取样针(20)的工具(25)。
14.如以上权利要求之一所述的装置，其中这些第二转移工具包括一个取样针(21)和用于移动所述取样针(21)的工具(26)，这些工具能够将测定试剂(R3)转移到该测量吸收池(9)中。
15.如以上权利要求之一所述的装置，其中这些第二转移工具包括一个取样阀(22)，该取样阀能够从该第一制备工具(7)取得样品。
16.如以上权利要求之一所述的装置，用于使用包括一种全血样品(6)的生物样品来分析生物参数。
17.如权利要求16所述的装置，该装置包括用于测量一种细胞组分的工具(8，50)，这些工具能够提供至少一个血细胞比容测量。
18.一种用于使用生物样品(6)分析生物参数的方法，该方法包括以下步骤: -经由第一转移工具(5，20，25)将至少一部分的所述生物样品(6)转移至第一制备工具⑵， -经由第一制备工具(7)用至少一种稀释剂和/或一种试剂对所述生物样品(6)进行至少一次稀释， -经由第二制备工具(10，11，22，23，24)用一种测定试剂(R3)对来自该第一制备工具(7)的第一样品进行至少一次稀释，该测定试剂包含在表面上被对至少一种感兴趣的分析物特异的至少一种配体官能化的颗粒， -经由免疫检测测量工具(30，31)用来自这些第二制备工具(10，11，22，23，24)的样品，通过在一个测量吸收池(9)中测量官能化颗粒的聚集程度来测定至少一种感兴趣的分析物， 其特征在于它还包括以下步骤: -经由与这些第一转移工具(5，20，25)至少部分地分开的第二转移工具(4，21，22，26)取得事先在该第一制备工具(7)中稀释的所述第一样品，并且转移至这些第二制备工具(10，11，22，23，24)，并且 -在所述测量吸收池(9)中施加一个磁场，以便通过磁性相互作用引起所述官能化颗粒的聚集加速，这些官能化颗粒包括磁性胶体颗粒。
19.如权利要求18所述的方法，该方法还包括经由用于测量一种细胞组分的工具(8，50)从该生物样品(6)获得细胞体积相对于总体积的至少一个测量的步骤。
20.如权利要求18所述的方法，该方法还包括经由用于测量一种细胞组分的工具(8)从来自该第一制备工具(7)的第二样品获得细胞体积相对于总体积的至少一个测量的步骤。
21.如权利要求18至20之一所述的方法，其中该至少一种感兴趣的分析物的测定包括以下步骤: -将包含至少一种样品和测定试剂(R3)的一种测量溶液引入到该测量吸收池(9)中， -测量穿过该测量吸收池的第一光强度， -在该测量吸收池(9)中施加一个磁场持续给定的时间段，以便允许这些官能化颗粒在该磁场的作用下聚集， -在关闭该磁场之后，测量代表由于配体与感兴趣的分析物之间的偶合引起的这些官能化颗粒的剩余聚集的第二光强度， -作为所述第一光强度与所述第二光强度比率的函数计算一个光学密度变化，并且 -应用事先确定的一个校准函数，以便从该光学密度变化计算出该感兴趣的蛋白质的浓度。
22.如权利要求21所述的方法，其中将该生物样品在该测量溶液中稀释至大于X500的程度。
23.如权利要求18至22之一所述的方法，用于使用包括一种全血样品的生物样品(6)分析生物参数。
24.如权利要求23所述的方法，该方法使用以下物质测定该感兴趣的分析物: -包含皂苷的一种溶解试剂(Rl)， -能够维持一个最佳PH的一种缓冲溶液(R2)。
25.如权利要求23和24中任一项所述的方法，该方法使用被能够实现感兴趣的分析物测定的一种配体官能化的颗粒，该感兴趣的分析物是C反应蛋白(CRP)。
【文档编号】G01N1/38GK104169707SQ201380007828
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年1月29日 优先权日:2012年2月2日
【发明者】热罗姆·比贝特, 菲利普·尼林, 让-菲利普·吉内斯, 吉勒斯·科埃 申请人:奥里巴Abx股份有限公司, 热罗姆·比贝特