加速度敏感指示器的制造方法

加速度敏感指示器的制造方法
【专利摘要】本发明公开了一种加速度敏感指示器，其用于指示生物样品的离心状态；样品容器，其包括所述加速度敏感指示器；离心机，其用于离心样品容器；以及分析系统，其用于分析离心的样品。指示器包括至少一个形成在两个相对表面之间的封闭的室。所述室包括至少一个指示区，所述至少一个指示区包括至少两个流体转移区或至少一个粒子转移区。所述至少一个流体转移区包括至少一个固体载体相和稳定在固体载体相中的至少一个流体，或具有触变性和/或剪切变稀性的至少一个非稳定的非牛顿流体。所述至少一个粒子转移区包括至少一个粒子稳定流体，其包括稳定的分散粒子。
【专利说明】加速度敏感指示器

【技术领域】
[0001]本发明涉及一种加速度敏感指示器，其用于指示加速度场的施加；一种样品容器，其包括该指示器，用于离心包含在其中的生物样品；以及一种分析系统，其用于确定样品的离心状态。

【背景技术】
[0002]生物样品的正确分析可能取决于生物样品的离心状态，从而确定分离各种样品成分的离心步骤是否已经完成往往很重要。不仅完整离心步骤的缺乏可能会影响分析测试的有效性，而且施加至样品的额外不必要的离心步骤可能对在该样品上所执行的分析的质量产生负面影响。例如，用于从全血样品制备血浆或血清的许多样品管包括凝胶，用于在离心后稳定地保持沉积物(其可包含沉淀的细胞、特定的沉淀细胞碎片、沉淀凝块等)与血清或血浆分离。如果一个或多个额外的离心步骤在已经离心的样品上进行，则凝胶屏障可能被损坏，从而使沉淀物与血清或血浆混合。因此，能够确定样品例如全血(其不应被离心用于某些类型的诊断试验)是否已经意外地离心或者样品例如血浆或血清(其应该在特定的离心条件下从全血中获得)是否根本就未离心或已经在不适当的离心条件下离心是重要的。
[0003]自动检测生物样品容器是否已经被离心的任务的各种方法已经得到开发:在一些实验室中，彳目息技术系统(“IT系统”)，例如LIS或实验室中间件系统,用于控制实验室工作流程，并且跟踪一个或多个生物样品的当前离心状态。然而，由实验室的IT系统所管理的数据的量和类型在不同的实验室之间是不同的。许多实验室，特别是较小的实验室，目前不整合与样品离心状态相关的数据。
[0004]在其他的实验室中，离心状态通过目测或使用成像系统来确定。基于手动和图像系统的方法都容易出错。例如，在血液样品的情况下，可以在生物样品静置一小时或更长的时间时观察到轻微的分离效果。因此，由于所施加的离心步骤的原因，简单的基于目测和图像系统的方法在许多情况下会错误地解释这种自然发生的分离效果。因为血液样品的上部坐于直立方向时自然地变成透明的，所以光检测器不能在正确离心的样品与具有天然存在沉淀的血浆样品之间可靠地加以区分。
[0005]US20110313684A1公开了一种g力敏感标签，用于检测和指示g力的施加，g力敏感标签包括用于检测和指示施加在g力敏感标签上的高于阈值的g力的区域和用于将g力敏感标签连接至样品管的连接区域。该区域的至少一个物理性质在施加高于阈值的g力时适当地改变其状态，从而改变所显示的图案以使得机器可读代码被显示。
[0006]本文公开了一种新的加速度敏感指示器，其不仅指示样品是否已被离心，而且允许检测离心质量，从而进一步提高诊断试验的可靠性。
[0007]这可以采用根据权利要求1所述的指示器来实现。这种指示器的其它实施例被提供在从属权利要求中。
[0008]本发明所公开的指示器的实施例简单且具有成本效益。在具体的实施例中，所公开的指示器提供离心后读出的增强的稳定性。某些实施例的另一优点是可以提供离心状态读出的内部质量控制。其他实施例的另一优点是可以提供在摆动型与固定角度型离心机之间判别的读出。对与下面的具体实施例相关的这些及其它的优点进行了说明。


【发明内容】

[0009]描述了一种加速度敏感指示器，用于指示生物样品的离心状态。
[0010]术语“一”、“一个”以及“特指的那个”均包括单数和复数对象，除非特别声明。术语“包括”是指“包含”。
[0011]还应当指出的是，术语如“通常”或“通常地”并不用于限制所要求保护的实施例的范围或者暗示某些特征对于所要求保护的实施例的结构或功能是关键的、必要的、或甚至重要的。相反，这些术语仅旨在突出可能会或可能不会用于本公开的特定实施例中的替代或额外的特征。
[0012]如下面所使用的术语“加速度”是指指示器且更一般的任何物体比如含有指示器的样品容器可能经受的任何加速度场，特别是离心场。“离心场”因此是加速度场的特定形式，由物体在绕着旋转轴线的圆形路径中旋转所获得。经受加速度场比如离心场的物体经受g力。由加速质量为m的物体达加速度a所引起的g力F被计算为F = m X a。作用在物体上的重力在地球中心的方向上自由下落，这是由地球质量与物体质量之间的地球万有弓丨力所引起的，被称为“lg的g力”。在离心场中，离心速度(通常以每分钟转数(rpm)或以米每秒(mps)来测量)越高，施加至物体的g力越大。单位rpm或mps表示离心机每单位时间例如在一分钟内或者在一秒钟内进行的转数。重力或离心力F的大小由公式F = mX v2/r给出，其中m是物体的质量[kg], v是物体的速度[米每秒]，r是物体相距离心轴线的距离[米]。在下文中，产生于在加速度场中加速物体的任何种类的力，特别是产生于物体离心的离心力，将被称为“g力”，与所使用的测量单位和加速度场无关。例如，10g以上的g力(g力比由地球引力加速度所引起的力高100倍)通常适用于离心生物样品。约500g或更高的g力值例如被认为在离心血液样品时适于满意地分离沉积物“细胞部分”和“等离子体”，以及适于分离沉积物“凝块”和“血清”。施加较高的g力通常需要较短的离心时间，而施加较低的g力通常需要较长的施加时间。因此，采用g力与离心时间的不同组合(施加g力的时间长度)，可以获得类似的离心结果。可施加的最大g力取决于所使用的离心机的技术特性，以及取决于对所使用的容器和样品的类型。特别是，对于特定样品和/或应用的离心质量可能要求不超过一定的g力和/或一定的离心时间。用于生物样品的g力的实用范围在300g与4000g之间，其中离心时间的范围可以从几秒钟到若干分钟，例如在30秒与30分钟之间。
[0013]加速度敏感“指示器”是包括至少一个加速度指示区的装置，该指示区对低于阈值(例如Ig的g力)的g力或者由短时间的强大加速脉冲所引起的冲击不敏感，并且其对高于阈值的g力敏感。此外，高于阈值的g力可能须被施加达延长的时间。阈值可以根据所期望的应用在相同指示器的不同指示区之间或者在不同的指示器之间和/或在相同指示区的子区之间变化。术语“敏感”指的是指示器经受耐久的物理变化，其是可检测的，并且表示以高于所述阈值的g力的离心已发生。“耐久的”指在一段时间内，至少长达样品容器中的样品可以被重复使用的时间。根据某些实施例，耐久意味着至少在静止的存储条件下是永久的。
[0014]特别是，所公开的加速度敏感指示器包括形成在两个相对的表面之间的至少一个封闭的室，所述室包括内部空间和至少一个指示区。“指示区”是占有等于或小于至少部分地由其物理特性与施加的高于阈值的g力以及最终施加的持续时间成比例可测量地变化的材料或物质覆盖的室的内部空间的室的区。
[0015]特别是，所公开的指示区可以是两种类型的。
[0016]第一类型的指示区基于流体转移原理，并且可以包括两个子类型。第一子类型包括固体载体相和稳定在固体载体相中的流体。第二子类型包括非牛顿流体，由其固有的特性稳定且因此不需要固体载体相来进行稳定。为了区别用在这两个子类型中的流体，在第一子类型中使用的流体被称为“稳定流体”，在第二子类型中使用的流体被称为“非稳定流体”。非稳定流体还可以与第一子类型一起使用。
[0017]第二类型的指示区基于粒子转移原理。
[0018]下面对这两种类型的指示区及所使用的术语的含义进行了更详细的说明。
[0019]基于流体转移原理的指示区包括多个流体转移区，例如至少两个流体转移区。“流体转移区”是占用比指示区的内部空间更小的空间的指示区的区域，其包括并限定预定体积的流体和/或适于接收并限制来自相同指示区的另一流体转移区的流体。
[0020]在第一子类型中，流体转移区包括至少一个固体载体相和稳定在固体载体相中的至少一个流体。“固体载体相”是具有流体保持特性的固定的多孔介质，其对流体起到稳定作用，例如通过多孔介质的表面张力和流动阻力，被称为“稳定力”。术语“固定”是指载体相在离心过程中保持在相同的位置，而内分散的流体可以在超过稳定力的g力被施加至指示器时流出多孔介质。术语“稳定”是指流体保持在固体载体相中，直到高于阈值的g力克服稳定力。
[0021]例如，固体载体相可以是天然或合成的膜或过滤器材料，形成多孔3D网络的纤维并布置成例如在室中的平坦密闭垫。可替换地，载体相可以被布置成填充有液体吸附或吸附且因此保持材料的限制区域。一般而言，载体相可以是任何类型的具有例如疏水性或亲水性的色谱多孔材料，并且可以包括离子交换或亲和基团。由固体载体相稳定的流体可以是任何牛顿或非牛顿流体，例如极性的，例如水性的，或者非极性的，例如有机液体或粘性流体，具有对载体相的表面亲和力。可以使用的流体的特定示例包括水、甘油、矿物油等，着色物质比如染料被添加至其中以有助于在所公开的指示器内的液体的运动的可视化。
[0022]在第二子类型中，流体转移区包括至少一个非稳定流体。术语“非稳定”是指无需固体载体相而是由流体本身的固有性质将流体保持在流体转移区中，其中需要由高于阈值的g力所诱导的剪切应力，以便对于流体来说移出流体转移区。具有表观粘度的非牛顿流体可用作非稳定流体，该表观粘度由于应力(触变性)的持续而减小和/或由于增加的应力(剪切变稀)而减小。例如，非牛顿流体可以是塑性或假塑性流体。这种流体的特定示例是涂料、油墨(比如用于圆珠笔的墨水)、某些粘土比如膨润土、某些凝胶比如果胶凝胶和明胶凝胶、某些油比如硅油、某些胶水和浆等。
[0023]对于这两种子类型来说，所述至少一个稳定的或不稳定的流体具有相对于指示区的分布，其仅在施加高于阈值的g力时变化，分布的变化反映离心状态。改变相对于指示区的分布是指稳定流体或非稳定流体以可检测的方式至少部分地移动，即被转移，从源流体转移区到接收器流体转移区中。接收器流体转移区可以是空的，或者可以包含被从源流体转移区所接收的流体替换或与之混合的流体。根据一些实施例，流体被多次从流体转移区转移至流体转移区。因此，在一些实施例中的特定转移区可能是接收器流体转移区和用于第二接收器流体转移区的源流体转移区。可能在任何方向上作用达长存储时间的Ig的g力以及短时间强大的加速度脉冲的冲击不足以将流体转出流体转移区。为了发生分布的变化，高于阈值的g力须被施加达一定的时间。
[0024]在稳定流体的情况下，当指示器经受具有高于载体相的稳定力的值的g力时，流体开始流经多孔介质。短时间强大的脉冲可能引起流体的小的短的运动，在此之后，流体被再次稳定。当超过某一 g力阈值时，流体开始在加速度场的方向上移动。类似地，在触变性和/或剪切变稀的非稳定流体的情况下，仅当超过某一 g力阈值时，流体粘度减小，并且流体开始在加速度场的方向上移动。
[0025]这种运动可能以不同的方式被检测为离心状态的指示。例如，由于流体在流体转移区之间的转移，可以观察到例如由颜色变化或颜色强度的变化所引起的光学变化。图案比如代码可能在覆盖图案的流体从流体转移区排出时和/或在流体被转移到另一流体转移区中时变成可见的。载体相本身或室的特别是流体转移区的表面可被图案化，其中，采用流体覆盖图案化的区域或者从图案化的区域中排出流体可以显示或隐藏图案。指示图案可被设计例如作为条形码、二维码、字母-数字符号，它们可以是人类和/或机器可读的。
[0026]根据某些实施例，所述至少一个流体包括染料和/或被着色。“染料”是有色物质，例如有机或无机组合物或轭合物，天然的或合成的，其在所用的流体中是可溶的且溶解在该流体中。染料可以具有或可以不具有对载体相的亲和性。“有色”是指其以可检测的方式(不一定在可见光的范围内)吸收和/或发射光。根据一实施例，染料是突光的。根据某些实施例，所述至少一种染料是可吸附的或者由多孔固体载体相吸附，以便在其中悬浮或溶解的流体被转移时保持吸附或吸附至/在至少一部分的流体转移区的固体多孔材料中。
[0027]根据某些实施例，指示区包括在相邻的流体转移区之间的流体屏障，其中所述至少一个流体仅在施加高于阈值的g力时可通过流体屏障至少部分地在流体转移区之间转移。
[0028]“流体屏障”是在流体转移区之间的分隔或分离区，其在离心前后提高指示器的稳定性。特别地，流体屏障确保由相对时间的加速度力所引起的流体分布的变化在离心后得以维持，并且离心状态可以被确定或检查，不管在离心后所经过的时间。流体屏障还降低了至少一个流体的分布在离心前例如在存储和运输条件过程中被意外改变的风险。流体屏障可以是包括改性性能比如增强的流阻和表面张力的材料，例如相对于流体转移区的更高的疏水性或不同的孔隙率，例如相对于流体转移区域的多孔固体载体相。这样，流体一旦被转移通过流体屏障就不能至少在存储条件下倒流。空隙即不同的流体转移区之间的空的空间也可以作为流体屏障，例如如果表面是疏水性的且要被转移的流体是亲水性的。
[0029]另外或可替代地，可以使用增强稳定性的其他方法。如果染料例如可吸附至固体载体相，或者如果使用媒染剂，则由载体相吸附染料可以例如永久地隐藏或显示图案。此夕卜，当流体被转移至不同的流体转移区时，包含在其中的流体或染料与另一流体或载体相的反应可能会导致不可逆的颜色变化或其它视觉效果。
[0030]根据某些实施例，至少一个流体转移区包括至少一个流体，其至少部分地可由与另一流体转移区不同的颜色和/或不同的不透明度的至少另一个流体替换。
[0031]基于粒子转移原理的指示区包括至少一个粒子转移区。“粒子转移区”是占用等于或比指示区的内部空间更小的空间的指示区的区域，其包括并限制含有稳定分散粒子的预定体积的至少一个粒子稳定流体，其中所述粒子具有相对于指示区的分布，其仅在施加高于阈值的g力时是可变化的，分布的变化提供离心状态的指示。特别是，“粒子稳定流体”是具有“粒子稳定屈服值”的增厚介质，这使得粒子被稳定地捕获直到经受高于阈值的g力。高于阈值g值的力促使粒子相对于增厚介质迁移。因此，可能在任何方向上作用达长存储时间的Ig的g力以及短时间强大的加速度脉冲的冲击不足以改变相对于流体且因此相对于指示区的粒子的分布。粒子稳定屈服值可能取决于粒子属性，比如大小、密度、表面相互作用、浓度(表示为每流体体积中的粒子数或表示为重量/重量)。因此，某一粒子稳定屈服值可以是所使用的特定粒子稳定流体与特定粒子的特定组合的结果。特别是，流体和粒子被选择成使得仅当粒子稳定屈服值被高于阈值的g力克服时，粒子开始移动并且改变在流体内的分布，而流体在粒子转移区中保持静止。
[0032]根据某些实施例，所述粒子稳定流体是塑性流体、水凝胶、有机凝胶或它们的组合，并且具有粒子稳定屈服值，其仅在高于阈值的g力被克服。所述塑性流体可以是宾汉(Bingham)或非宾汉塑性流体。
[0033]通常，术语“塑性流体”用来表示粘塑性材料，其相当于在较低剪切应力的刚性体，但是作为粘性流体在较高的剪切应力流动。特别地，塑性流体可以显示极端的非线性流体流动行为，即在低剪切应力条件(低于某个阈值)下的粘度的急剧(指数)增加。因此，在此低剪切应力范围内的塑性流体的流体流动行为可以在实践中被近似为剪切应力抵消，任何流体流动仅在其之上可以变得很明显。剪切应力“抵消”也由术语“剪切应力屈服值”表
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[0034]为了使流体保持静止，流体可被限定在封闭的空间中。可替代地，可以选择具有高于粒子稳定屈服值的剪切应力屈服值的流体。在这种情况下，第一阈值与第二阈值之间的g力可以或必须被选择成使得仅粒子可以相对于流体移动。根据另一实施例，加速度敏感指示器包括具有至少一个粒子转移区的指示区，其也是流体转移区。在这种情况下，通过使用仅高于第一阈值的g力，仅粒子相对于流体移动，并且通过使用高于第二阈值的g力，流体也移动。通过选择适当的阈值，精确的加速度敏感指示器由此可以得到，例如以便确保使用正确的g力。
[0035]粒子稳定流体的其它特定示例是凝胶比如琼脂糖、纤维素、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺凝胶、卵磷脂、聚乙烯凝胶、粘性低粘附力胶、硅凝胶等。根据一实施例，所述粒子稳定流体是与在某些血液初级管中的分离凝胶相同的所使用的凝胶型，用于维持在离心后血浆或血清与血液的细胞成分分离。还可以使用不同类型的粒子稳定流体的组合。根据一些实施例，所述粒子稳定流体是非交联的凝胶。根据其它实施例，所述粒子稳定流体是聚合的凝胶，其中聚合包括线性聚合或交联的聚合，在被置于室中之前或之后。为了便于操作，特别是在交联的情况下，可能方便的是，采用含有分散粒子的单体溶液开始，并且刚好在被置于室中之前将该溶液与聚合引发剂混合，以使得包括被困在其中的稳定粒子的聚合物凝胶形成在室中。粒子稳定流体还可以包括染料和/或被着色，类似于如上所述的稳定或非稳定流体。
[0036]分散在粒子稳定流体中的粒子可以是任何微粒物质，其在粒子稳定流体中的分布变化是可检测的。这包括天然粒子、合成粒子，并且还例如气泡或任何分散的材料，其分布的变化可被直接或间接检测，例如通过使隐藏的符号是可检测的。粒子的一些特定示例是金属粒子、陶瓷粒子、玻璃粒子、矿物粒子、聚合物粒子、气泡、以及它们的组合。所述粒子可以具有例如小于I毫米的平均直径，例如小于200微米。粒子被保持在粒子稳定流体中的俘获机制可以基于若干参数的组合，包括相对粒子形状与尺寸的粒子稳定流体的三维网络的孔隙率和凝聚力，这取决于例如凝胶的线性或交联的性质和交联的程度、由于流体的粘弹性或塑料性质的运动阻力、以及表面张力。
[0037]分散在粒子稳定流体中的粒子具有相对于指示区的分布，其仅在施加高于阈值的g力时变化，分布的变化指示离心状态。特别是，当超过一定的g力阈值时，粒子开始在加速度场的方向上或者在相反的方向上(例如，在粒子具有的密度比粒子稳定流体更低的情况下，比如气泡)在粒子稳定流体内移动，迁移的距离取决于g力被施加的时间段。g力的值以及为获得期望的粒子分布所需的时间取决于粒子的和粒子稳定流体的特定性能，并且可以通过做出适当的选择而被适应，例如通过选择具有所需性能(比如材料、尺寸、形状、密度、表面张力)的粒子以及具有所需性能(比如筛选性能和流动阻力)的粒子稳定流体的类型，这都涉及到粒子稳定屈服值。
[0038]可行的粒子大小范围，这需要例如考虑到尺寸特别是加速度敏感指示器的厚度和通常的室体积，在从几纳米到几百纳米达几微米例如达10-15微米的范围内。通常的粒子密度范围为低于lOg/cm3，并且通常比粒子稳定流体的密度更高。可以使用的粒子的示例是在约100纳米至约3微米且密度约5.85g/cm3的范围内的BaTi03 (钡钛氧化物)粒子或在约3微米至约15微米且密度约3.95g/cm3的范围内的A1203 (铝氧化物)粒子。然而，粒子密度可以小于粒子稳定流体的密度，例如，在正如已经所指出的气泡的情况下。可以根据粒子的表面性能来选择粒子，例如在对粒子稳定流体的化学亲合性方面。一般来说，较大的尺寸、粒子密度与粒子稳定流体密度之间的较小差异、较高的化学亲合性，较高的筛选性能以及粒子稳定流体的较高的流动阻力意味着较高的粒子稳定屈服值且因此较高的g力阈值。
[0039]可以例如通过使混合物经受加速度力(比如在试管中)并且观察离心过程中的粒子流动的时间进度来确定粒子和粒子稳定流体的适当组合。适当的组合可以是这样的，其提供在包括在30秒与30分钟之间的离心时间上的包括在300g与4000g之间的g力的范围内的可测量的结果，如上所述。
[0040]根据其它某些实施例，粒子转移区中的粒子在施加高于阈值的g力时是可变形的。这可以在尚心之后进一步提闻指不器的稳定性。
[0041]流体的或粒子的分布的变化可以与离心状态直接相关。特别是，不仅定性的(指示离心是否已经发生)而且定量的离心状态可以被获得。例如，量化可以基于流体或粒子的位置或者迁移路径的测量。离心时间越长，迁移路径可能就越长。例如以线性方式布置的众多或一系列的符号或代码(例如条形码)可以用来指示迁移的长度。在特定的实施例中，可以通过在沿指示区的不同位置检查位置是否已经被粒子达到来检查迁移路径。因此，不仅可以指示高于阈值的特定g力已被施加至少一次，而且指示器还可以表示所施加的g力的近似强度和/或近似时间，高于阈值的g力在此期间作用在加速度敏感指示器上。此信息可以帮助确定离心步骤是否被不正确地进行，例如中止或中断，或者离心步骤的持续时间是否太短或所施加的g力不适当，例如过强或过弱。此信息对于实验室和/或医务人员是有价值的，并且可以被分析系统使用，以验证离心设置的正确性和/或识别在开始分析样品之前已被正确离心的样品。
[0042]根据某些实施例，指示区包括多个粒子转移区。相邻的粒子转移区可以由以规则或不规则间隔线性布置的粒子屏障分隔。“粒子屏障”是一个分区，粒子可以在施加高于阈值的g力时抵靠着其积聚且粒子无法通过其。随着它们作为带可见，抵靠着粒子屏障的粒子堆叠可以提高粒子重新分布的可检测性。可以以其他方式使用粒子门，其允许粒子通过，例如在施加更高的g力或相同的g力达较长的时间段时。粒子门可以包括几何定义的结构，其允许粒子仅在一个方向上即在加速度场的方向上通过，以便提高指示器的稳定性。
[0043]根据某些实施例，粒子转移区可以包括粒子稳定流体稳定在其中的固体载体相。固体载体相可以包括几何定义的结构，其允许粒子仅在一个方向上即在加速度场的方向上通过。
[0044]在指示区中的不同粒子转移区可以包括粒子稳定流体，分别具有分散粒子和不具有粒子或者具有不同的粒子或不同浓度的粒子和/或可以包括不同的粒子载体流体，其中粒子可仅在施加高于阈值的g力时在粒子转移区之间转移。对于不同的粒子转移区来说，阈值可以相同或不同。因此，例如在施加更高的g力时或者在施加相同的g力达较长的时间段时，粒子可以在没有粒子屏障的情况下或者在存在粒子门的情况下在加速度场的方向上被转移至下一个粒子转移区。这可以增强粒子分布的变化的可检测性，以及提供甚至更详细且定量检测的离心状态，通过将粒子限制在特定的区域中，这是指特定的离心状态。
[0045]类似地，所述至少一个指示区可以包括具有不同g力阈值的若干个流体转移区域，从而使流体在施加更高的g力时或者在施加相同的g力达较长的时间时可以在加速度场的方向上被转移至下一个流体转移区。可替代地或者另外，可以使用不同的流体屏障，它们串联地布置成使得连续的流体屏障需要增加在离心方向上的g力，以便对于流体来说传递至下一个流体转移区。
[0046]根据某些实施例，g力敏感指示器包括至少两个彼此不同的指示区，其中所述至少一个流体或粒子具有相对于相应指示区的分布，其可在施加高于阈值的g力时变化，但是其对于所述至少两个指示区来说是不同的。
[0047]根据其他某些实施例，指示区可以包括代码，其变成从背景中是可识别的(或不可识别的)，或者在响应于加速度力变化流体或粒子之一的分布时以其他方式改变。例如，代码可以是I维码、二维码、字母-数字代码或它们的组合。代码可以是机器可读的，以方便自动读取g力敏感指示器。
[0048]根据某些实施例，在加速度敏感指示器上施加高于阈值的g力时所显示的代码可以编码附加的数据，比如样品容器类型、样品类型、样品标识符等。
[0049]根据某些实施例，所述加速度敏感指示器还可以包括非加速度敏感指示区，即这样的区域，其不考虑g力的施加而显示，并且用于指示可能会影响分析质量的附加的环境条件，比如存储温度、离心温度等。可替换地，样品或样品管的进一步性能比如管类型、样品类型、样品标识符、患者相关数据、日期等可以包括在指示器的非加速度敏感区中。在这种情况下，所显示的信息不依赖于施加的g力且被永久地显示，例如以第二 1D、2D或字母-数字代码的形式。
[0050]可以通过使用低成本的材料和简单的制造工序很容易地制造所公开的加速度敏感指示器，而不管所使用的指示区的类型。
[0051]根据某些实施例，所述加速度敏感指示器包括覆盖层、背衬层以及在所述覆盖层与背衬层之间的至少一个间隔层，形成包括至少一个指示区的至少一个封闭的室。所述室是至少流体密封的。该室可以是气密的或气体可透过的。根据一实施例，这些层由塑料箔片和/或材料制成，该材料是化学惰性的或者最低限度地与其中的流体或粒子发生干扰，还具有相对于流体或粒子的最小的渗透性或无渗透性。涂层可用于提高这些性能。覆盖层可以由透明的材料制成。可替代地，覆盖层可以由不透明的材料制成，带有透明的窗口。根据一实施例，覆盖层由这样的材料制成，其是防刮的或者包括防刮涂层来帮助确保离心状态的连续正确的读取。覆盖膜材料越硬，防止对流体和流体容器的机械冲击的保护可能越好(例如由用户触摸或离心力造成扭曲的储存器几何形状)。根据一实施例，所述间隔层由不透明的材料制成，以使得在制造过程中更容易对准背衬层。根据一实施例，所述背衬层由这样的材料制成，其与例如条形码打印相兼容并且具有颜色例如白色，这为读取提供了足够的对比度。根据一实施例，所述背衬层包括粘性膜，用于将指示器连接至例如样品容器的表面。粘性侧可以由释放衬垫覆盖。所述加速度敏感指示器因此可以体现为粘性标签。这些层通常是柔性薄膜，以便更容易连接。薄的标签比较厚的标签更好地粘接在曲面上，因为相对于标签与表面之间的粘合强度的标签的机械弯曲力。通常，指示器的总厚度小于约300微米。间隔层的厚度可以在50至150微米的范围内。这个厚度为指示器提供了足够的柔度和刚度，并且还防止将标签携载到商业离心机中的样品容器的可能的安装问题。这些层可以通过各种方法进行层压，包括激光焊接、热板焊接、超声波焊接、溶剂辅助粘接、粘合剂粘接(例如压敏性粘合剂)。一些层压的方法可能比其他的方法更合适，以便具有所期望的流体/气体紧密性，并且由此防止流体泄漏和/或蒸发。指示器的所期望的形状/轮廓和室的形状可以通过多种方法形成，包括激光切割、水射流切割、锯切、采用刀片或刀切割、蚀刻。
[0052]指示器的形状/轮廓可以被设计成使得其作为引导，用于将标签置于血液收集管上，特别是在标签被手动应用的情况下。可替代地，在标签上或者在管上的视觉标志比如箭头或文字可以作为引导。
[0053]根据另一实施例，所述指示器通过层压仅两层来形成，其中所述至少一个室要么形成在背衬层中要么形成在覆盖层中。取决于基片材料，室可以通过各种方法来形成，包括热压印、热成型、等离子蚀刻、激光加工、蚀刻、光刻。
[0054]根据另一实施例，所述室形成在覆盖层与腔之间，腔形成在样品容器的表面上。腔可以形成在样品容器的壁中或者在样品容器的盖的壁中，例如在样品容器/盖成型过程中或者在随后工艺步骤比如上述室形成方法之一中的成型过程之后，但并不限于此。特别是，在将指示区形成材料例如固体载体相、稳定流体、非稳定流体、粒子稳定流体插入室中之后，室被采用覆盖层而得以密封，例如采用上面所列出的层压方法之一，但并不限于此。在这种情况下，加速度敏感指示器是样品容器的组成部分，而不是连接至样品容器的标签。形成在样品容器的壁中的室还具有的优点是，最小化或消除由于加速度敏感指示器的厚度带来的样品容器的直径或厚度的增加，从而防止将加速度敏感指示器携载在市售离心机的桶中的样品容器的安装的可能出现的问题。
[0055]形成于样品容器壁中的腔可替代地作为引导，用于正确地定位和连接标签类型的加速度敏感指示器。
[0056]根据另一实施例(其特别适于基于粒子转移原理的加速度敏感指示器)，所述指示器通过采用凝胶粒子混合物即采用包括分散粒子的粒子稳定流体填充柔性软管或管子而被制造。然后，通过按一定的距离焊接管材料来建立等分试样。含凝胶粒子等分试样的段从而沿管子形成，其然后可以在独立的标签被切割以被连接至样品容器。
[0057]因为管材料的柔性，所以可以实现具有所需厚度的标签。由塑性膜制成的覆盖层可以在管材料上被粘结，以便确保防刮性并且保护标签免受机械冲击，例如由用户触摸或离心力造成扭曲的储存器几何形状。所述覆盖层还可以是粘合剂。
[0058]基于粒子转移原理的加速度敏感指示器的室可以包括不同的区:流体补偿区、指示区、粒子收集区。“流体补偿区”是额外的空间，其故意形成在室内或流体地连接至室，例如以一个或多个通道扩展的形式，例如几个毫米长，其用来补偿由于制造和给料公差所产生的可能的流体体积的变化并且为可能包封的空气提供体积，其因而不与指示区干扰。指示区包括至少一个粒子转移区，其接收包括稳定分散粒子的至少一个粒子稳定流体的体积，并且可能包括其他的指示元件，比如条形码，例如印在该区域的室的表面上。任选地，特殊的几何结构可以被设计，例如用于将粒子流体稳定流体限制在特定的分区域中或用于控制气泡的形成或抽取过量的液体或者作为相邻粒子转移区之间的粒子屏障或粒子门。“粒子收集区”可以是专用于在离心期间接收从指示区除去的粒子的室的体积。该粒子收集区可以以其他方式成为指示区的一部分。
[0059]基于流体转移原理的加速度敏感指示器的室可以类似于基于粒子转移原理的加速度敏感指示器的室。
[0060]特别地，如果使用稳定流体的话，则基于流体转移的室的指示区可以另外地包括固体载体相。在这种情况下，可在第一步骤中将固体载体相放置在室中，随后通过施加流体以被稳定到固体载体相中，以便充满流体。可替代地，所述固体载体相可以首先采用流体浸溃且然后放置在室中。固体载体相本身可以用作间隔层或者与间隔层组合，如上所述。载体相可以至少在一侧上是粘合剂，以便被正确地固定并限定室的位置。该粘合剂可被施加到载体相上，例如通过丝网印刷。
[0061]流体屏障还可以设计在指示区中，例如通过在流体转移区之间留有间隙。代替粒子收集区，流体转移区用来接收来自另一流体转移区的流体。
[0062]本发明还涉及一种样品容器，用于离心其中所包含的生物样品，所述样品容器具有上端和下端以及从上端至下端的对称轴，并且包括加速度敏感指示器，用于在平行于对称轴或者与对称轴成一定角度的方向上施加高于阈值的g力至样品容器时指不生物样品的离心状态。
[0063]如本文所用，术语“生物样品”是指其中感兴趣的一个或多个分析物可以被潜在地发现的材料，特别是指体液，比如血液，但并不限于此。由于从源中获得或要进行预处理，所以样品可被直接使用，以改变样品的特征，例如在采用另一溶液稀释之后或在已与试剂混合之后，例如进行一种或多种诊断测定，比如临床化学测定、免疫测定、凝结测定、核酸测试等。特别是，样品可能需要离心，例如为了从血液中获得血浆或血清或者通常将血球成分从样品中分离。因此，如本文所用的术语“样品”不仅用于原始样品，而且涉及已被处理的样品，例如经过离心、移液、稀释、与试剂混合、浓缩、已被纯化、已被扩增等。如本文所用，术语“分析物”是指待检测或测量的化合物或组合物。
[0064]术语“样品容器”通常涉及一种带有中空体的容器，其能够保持生物样品并且可以包括封闭件。特别是，样品容器可以是样品管。“样品管”可以是样品采集试管，也称为“初级管”，其用来接收来自患者的样品并且将包含在其中的样品传输至分析实验室用于诊断目的，或者是“次级管“，其可用来接收来自初级管的样品的等分试样。初级样品管通常由玻璃或塑料制成，具有带有敞开的上端和封闭的下端以及从上端至下端的对称轴的纵向主体，其中所述敞开的上端通常由封闭件封闭。封闭件可以是不同材料的，并且可以具有不同的形状和颜色，通常与管的类型相关联，即其中样品的类型或者其中样品所经受的条件的类型或其中管和样品将要经受的过程的类型。次级管通常由塑料制成，并且可能具有相对于初级管的较低程度变化的大小和类型。特别地，次级管可能比初级管更小，且被设计成采用一个类型或相似类型的封闭件封闭，例如螺杆类型的。一些初级管可能含有抗凝血剂或凝固诱导剂。一些管可能含有凝胶或用于促进将血浆从血液细胞中分离的其它分离屏障坐寸ο
[0065]所述加速度敏感指示器可以位于例如连接至容器本体的或封闭件的壁或者集成在其中。
[0066]根据某些实施例，所述指示器包括至少两个指示区，其对称地布置在平行于样品容器的对称轴的基准线的任一侧上，以便在对称轴的方向上施加g力时同时经受相同的g力，其中，所述至少两个指示区是相同的，以便在相同的条件下提供离心状态的指示冗余和确认，或者其中，所述至少两个指示区是不同的，以便在不同的条件下确认离心状态。
[0067]根据某些实施例，所述指示器包括对称地布置在平行于对称轴的基准线的任一侧上的至少两个指示区或具有垂直于基准线的纵向轴线的至少一个细长的指示区，以使得所述至少一个流体或粒子具有相对于所述至少一个指示区的分布，其相对于在对称轴的方向上施加同一 g力在与对称轴成一定角度的方向上施加高于阈值的g力时可不同地改变。这样，可以确定已使用什么类型离心机的后验(poster1ri)，特别是，是否已使用摆动桶式或固定角度型的离心机。
[0068]根据某些实施例，所述指示器是形成在两个相对的箔片之间并连接至样品容器的侧壁的标签，其中，所述侧壁可以是容器本体的或封闭件的壁。
[0069]根据某些实施例，所述指示器形成在样品容器的侧壁上的腔的表面与箔片之间，其中，所述侧壁可以是容器本体的或封闭件的壁。
[0070]本公开还涉及一种用于离心样品容器的离心机。所述离心机包括读取装置，用于读取在样品容器上的加速度敏感指示器，加速度敏感指示器指示样品容器的离心状态。离心机还包括处理器和已经存储有计算机可解释指令的计算机可读的非临时性存储介质，其在由处理器执行时使用由读取装置从样品容器所读取的信息，以确定:
[0071]所述样品容器是否已被离心至预定程度，以及
[0072]所述样品容器是否已被离心至中断样品容器离心的预定程度，
[0073]所述样品容器是否尚未被离心至继续离心达至少预定的时间或计算的时间和/或适应所施加的g力的预定程度。
[0074]所述处理器和计算机可读的非临时性存储介质还可以是电联接至离心机的外部计算机。
[0075]本发明还涉及一种用于分析离心样品的分析系统。所述分析系统包括读取装置来读取在样品容器上的加速度敏感指示器，加速度敏感指示器表示样品容器的离心状态。所述分析系统还包括电联接至读取装置的至少一个分析器、电联接至所述至少一个分析器的处理器、以及已经存储有计算机可解释指令的计算机可读的非临时性存储介质，其在由处理器执行时使用由读取装置从样品容器所读取的信息并相应地做出反应。特别是，所述系统配置成确定所述样品容器是否已被离心至预定程度和/或采用什么类型的离心机，预定程度和/或离心机类型适于从所述样品容器抽取等分试样且适于分析样品，所述样品容器是否已被离心至预定程度和/或适当的离心机是否已被使用，指示系统抽取等分试样且对于存在的一种或多种分析物来说指示分析器分析所述等分试样，以及所述样品管是否尚未被离心至预定程度和/或不适当的离心机是否已被使用，进行非分析处理步骤和/或标记样品，例如进行分析过程和标记分析结果。
[0076]所述离心机和/或分析系统还可以包括在例如固定位置的参考指示器，以由所述读取装置读取，并且与加速度敏感指示器进行比较，以便验证或确认离心状态。
[0077]“读取装置”是一种这样的装置，其可以读取在所述至少一个指示区中的流体或粒子的分布的变化和/或可以读取由于分布的这种变化的结果所显示的信息。该读取装置通常是光学读取装置，其可以包括光源和光学检测器，例如照相机、光电二极管等。读取装置可以是例如条形码读取器或者可以读取例如在加速度敏感指示器上的ID或2D或字母数字代码或符号的任何其他装置。读取装置可以是其他的装置，其适于解释在颜色或对比度方面的变化，包括强度或不透明度的变化，包括颜色梯度或灰度级。然而，可以使用基于非光学原理的其他类型的读取装置。一个示例是霍尔效应型的检测器，其在如果粒子例如是磁性的时能够检测例如离子分布的变化。基于测量由指示区中流体或粒子的分布的变化所引起的电阻抗、电阻或电容的变化，可以使用其它类型的读取装置。加速度敏感指示器可以包括例如射频识别标签(RFID)，其信号在流体或粒子的分布变化时发生变化。
[0078]根据示例性实施例和附图的以下说明，其他及进一步的目的、特征和优点将更加显而易见，其中这些实施例和附图用于更详细地解释本原理。

【专利附图】

【附图说明】
[0079]图1示意性地示出了基于流体转移的加速度敏感指示器。
[0080]图2a是图1的加速度敏感指示器的剖面图。
[0081]图2b示出了图2a的实施例的一种变体。
[0082]图3a至3c示意性地示出了流体分布的变化如何可以被检测到的一些示例。
[0083]图4示意性地示出了如何通过使用流体转移可以检测并量化离心状态的示例。
[0084]图5示意性地示出了基于粒子转移的另一种类型的加速度敏感指示器。
[0085]图6a是图5的加速度敏感指示器的剖面图。
[0086]图6b示出了图6a的实施例的一种变体。
[0087]图7a-图7d示意性地示出了粒子分布的变化如何可以被检测到的一些示例。
[0088]图8a-图Se示意性地示出了如何通过使用粒子转移可以检测并量化离心状态的示例。
[0089]图9至11示意性地示出了如何通过使用粒子转移可以检测并量化离心状态的其他示例。
[0090]图12和图12a示意性地示出了包括加速度敏感指示器的样品容器。
[0091]图12b示出了图12和图12a的样品容器的一种变体。
[0092]图13示意性地示出了包括两个指示区的加速度敏感指示器。
[0093]图13a和图13b分别示出了图13的加速度敏感指示器的两种变体。
[0094]图14a和14b示出了将比如图12中的样品容器放置在加速度场中的两种可能的方式。
[0095]图15示意性地示出了加速度敏感指示器的示例，其允许确定采用哪个方向将样品容器放置在加速度场中。
[0096]图15a和图15b分别示意性地示出了图15的加速度敏感指示器的粒子分布如何在根据图14a和图14b的加速度场中改变。
[0097]图16示意性地示出了离心机。
[0098]图17示意性地示出了分析系统。
[0099]图18示出了对于使用比如图8的粒子转移的实施例来说离心状态如何受到g力与离心时间的不同组合的影响。
[0100]图19示出了粒子的迁移如何受到g力与离心时间的不同组合的影响。

【具体实施方式】
[0101]图1示意性地示出了加速度敏感指示器I的示例，用于指示生物样品的离心状态。指示器I包括封闭的室2，室2包括指示区3。指示区3包括由流体屏障6分离的两个相邻的流体转移区4、5。流体转移区4、5分别包括可读代码7、8。
[0102]图2a是穿过线AA’的图1的加速度敏感指示器I的示意性但不是按比例绘制的剖面图。特别是，指示器I包括从顶部至底部的覆盖层9、间隔层10、背衬层11以及用于将指示器I连接至样品容器壁的粘性层12，其中室2形成在覆盖层9与背衬层11之间。更详细地，覆盖层9由透明的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成，并且包括具有耐擦伤性的外部丙烯酸涂层9’和增加覆盖层9的流体紧密性以及在流体转移区4、5中的流体保持性的内部硅氧化物涂层9”。包括覆盖层9’、9”的覆盖层9的厚度约为75微米。间隔层10由穿孔的黑聚乙烯(PE)制成，并且包括粘性层10’、10”，用于粘结至覆盖层9和背衬层11。间隔层10(包括粘性层10’、10”)的厚度约为100微米。背衬层11由白聚乙烯制成，并且包括可打印的涂层11’，在其上打印可读代码7、8。背衬层11 (包括涂层11’和粘性层12)的厚度约为75微米。因此，加速度敏感指示器I体现为具有约250微米总厚度的粘性标签。图2a的流体转移区4填充有具有触变性和/或剪切变稀性的非稳定的非牛顿流体13。流体转移区5是空的，并且适于接收来自流体转移区4的流体13。流体屏障6也是空的，且包括在覆盖层9和背衬层11的疏水性表面之间。非稳定的非牛顿流体13隐藏代码7读取，而代码8是可见且可读的。
[0103]图2b示出了指示器1’，其是图2a的指示器I的变体。特别是，指示器I’类似于指示器1，不同之处在于指示器I’在封闭的室2’中包括指示区3’，具有两个流体转移区4’、5’，每个都包括固体载体相14。流体转移区4’还包括稳定在固体载体相14中的流体15，而在流体转移区5’中的固体载体相14是空的，并且适于接收来自流体转移区4’的流体15。粘性层10”在流体转移区4’、5’中延伸于固体载体相14下方，以便更好地将固体载体相14固定在指示区3’中。在这种情况下，也没有打印在背衬层11上的代码。然而，可读代码可以存在于类似于图2a的指示区3’中。另外，在图2a及在图2b中，代码7、8可以位于覆盖层9上，而不是在背衬层11上。
[0104]图3a至3c示意性地示出了通过使用比如图1、2a、2b中的加速度敏感指示器1、I’如何可以检测流体分布的变化的一些示例。特别是，图3a示出了通过将指示器1、1’置于加速度场中，以使得流体13、15在从流体转移区4、4’朝向流体转移区5、5’的方向上经受高于阈值的g力，流体13、15’从流体转移区4、4’通过流体屏障6被转移至流体转移区5、5’。因此，先前被流体13、15隐藏的代码7变成可见且可读的，而先前可见且可读的代码8变成由流体13、15隐藏且因此不可读。因此可以确定样品的离心状态，例如未离心或已离心，分别取决于指示器I的代码7、8中的哪个是可读的。通过检测流体13、15本身的转移，不使用代码(如图3b所示)同样可以确定。如果使用包含染料的稳定的流体15’且该染料吸附至固体载体相14，则部分染料在流体15’被转移至流体转移区5’时保持被吸附至流体转移区4’的固体载体相14。因此，可以通过检测一个或两个流体转移区4’、5’是否被染色(如图3C所示)来确定离心状态。
[0105]图4示意性地示出了如何基于流体转移通过使用加速度敏感指示器I”可以检测并量化离心状态的示例。特别地，加速度敏感指示器I”在此情况下包括指示区3”，三个流体转移区16、17、18被两个流体屏障19、20分离。与对于流体13、15、15’所需的加速度场以从流体转移区16通过流体屏障19转移至流体转移区17相比，对于流体13、15、15’来说需要增加的加速度场以从流体转移区17通过流体屏障20转移至流体转移区18。通过检测流体13、15、15’在加速度敏感指示器I中的位置，因此可以检测出所使用的加速度场的强度和/或高于阈值的g力作用在指示器I”上的近似时间段。
[0106]图5示意性地示出了基于粒子转移的另一种类型的加速度敏感指示器31。指示器31包括封闭的室32，室32包括指示区33。指示区33包括粒子转移区34和代码37。
[0107]图6a是穿过线AA’的图5的加速度敏感指示器31的示意性但不是按比例绘制的剖面图。特别是，指示器31包括从顶部至底部的覆盖层39、间隔层40、背衬层41以及用于将指示器31连接至样品容器壁的粘性层42，其中室32形成在覆盖层39与背衬层41之间。更详细地，覆盖层39由透明的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成。间隔层40由穿孔的黑聚乙烯(PE)制成，并且包括粘性层40’、40”，用于粘结至覆盖层39和背衬层41。背衬层11由聚乙烯制成，并且包括可打印的涂层，在其上打印代码37。因此，加速度敏感指示器31体现为粘性标签且具有约250微米的总厚度。粒子转移区34包括粒子稳定流体35，其包括覆盖和隐藏代码37的稳定的分散粒子。
[0108]图6b示出了指示器31’，其是图6a的指示器31的变体。特别是，指示器31’类似于指示器31，不同之处在于指示器31’包括背衬层41’和形成于背衬层41’中的室32’。因此，在这种情况下没有间隔层。
[0109]图7示意性地示出了粒子36的分布的变化(其表示的是离心状态)如何可以被检测到的一些示例。特别是，图7示出了通过将指示器31、31’置于加速度场中，以使得粒子36经受高于阈值的g力，粒子36变化在粒子转移区34中的分布，变化量取决于施加g力的时间。由于这一结果，如例如在图7a中所示，分布的变化可以通过检测颜色或对比度的变化而被检测，例如强度或不透明度的变化，包括颜色梯度或灰度级，这在珠子36在加速度场的方向上开始移动并且被压实时可能会发生，留下更清晰的流体35在后面。可替代地，如图7b所示，先前被粒子36隐藏的代码37随着粒子36移出读取区可能变得可见且可读。同样的情况发生在粒子36具有比粒子稳定流体35更低的密度(例如包括气泡)，如图7c所示。在这种情况下的不同之处在于粒子36在与加速度场方向相反的方向上移动。类似地，如果粒子稳定流体35具有颜色或不透明度(其隐藏代码37)，则粒子36比如气泡的分布的变化也就是使气泡移出流体35可以促使流体35压紧，从而显示先前被隐藏的代码37，如图7d所示。
[0110]图8示意性地示出了如何基于粒子转移原理通过使用加速度敏感指示器51可以检测和量化离心状态的示例。指示器51包括指示区53，其包含粒子转移区54和三个线性排列的代码57、58、59。指示器51还包括在粒子指示区53之外的代码56。代码56总是可读的，并且表示指示器51是否存在于样品容器上和/或包含指示器51的样品容器是否存在。代码57、58、59在开始被粒子36隐藏在粒子稳定流体35中。因此，如果代码57、58、59中没有任何是可读的，则这表明该样品未进行离心。图8a至图Sb示出了在将指示器51置于加速度场中时粒子36如何在粒子转移区54中变化分布。特别是，根据加速度场的强度，从而在所施加的高于阈值的g力上以及在其被施加的多长时间上，粒子36移动至不同的程度，揭示代码57、58、59。因此，根据有多少代码57、58、59是可读的，不仅可以确定样品是否离心，而且还可以确定其是否被正确地离心，即具有正确的g力和时间或者不正确的。例如，图8a(其中第一代码57仅部分是可读的)表示该离心状态是不够的，即太低的g力和/或过短的时间。图Sb和图Sc (其中第一代码57是完全可读的)表明该样品被正确离心。图8d(其中第一代码57和第二代码58是完全可读的)表明该样品被错误地离心，且特别是g力过高和/或高于阈值的g力被施加的时间太长。图8e (其中所有的代码57、58、59是可读的)表明最有可能发生泄漏且离心不能被确定。
[0111]粒子稳定流体的示例是含水流体,其包括0.5%的聚丙烯酸，比如采用KOH中和的pH为7的Carbopol，并且含有20%的w/w BaTi03粒子(平均直径10nm)。由于这样的配方，被覆盖的代码57在4000g的5分钟或2000g的10分钟之后变得完全可读来给出示例。
[0112]图18示出了对于使用比如图8的粒子转移的实施例来说离心状态如何受到g_力与离心时间的不同组合的影响。特别是，代表g力(g)相对时间⑴的图形表示感兴趣区域(ROI)，其中g力与时间的一些组合(由黑十字表示)就粒子迁移来说给出了同样的可以接受的结果，其中第一代码57是完全可读的，表明样品被正确地离心。如上所述，感兴趣区域可以被选择成包括在g力的300g与4000g之间且时间的几秒钟与若干分钟之间。该图还表明掉出感兴趣区域的g力与时间的其它组合(由白色十字表示)导致要么是不足够的离心要么是过量的离心，这两种情况都可以由加速度敏感指示器51进行检测。
[0113]图19示出的曲线类似于图18，粒子的迁移(Ax)如何受到g力与离心时间的不同组合(g X t)影响。特别是，图19示出了 g X t的值与迁移距离之间的比例关系。此外，仅在感兴趣区域(ROI)中的g X t的一些组合(黑色十字)提供了粒子迁移方面的所需结果，其中第一代码57是完全可读的，表明正确的离心状态。该图还表明掉出感兴趣区域的g力与时间的其它组合(由白色十字表示)导致要么是不足够的离心要么是过量的离心，这两种情况都可以由加速度敏感指示器51进行检测来指示离心状态。
[0114]图9至11示意性地示出了如何通过使用粒子转移可以检测并量化离心状态的其他示例。特别是，图9示出了指示器61，其包括含有由包含粒子36的粒子稳定流体35所覆盖的条形码67的指示区域63。随着粒子36在加速度场中移动，较大区域的条形码67变得可见，正比于所施加的g力及施加的持续时间。因此，测量条形码67的可读区域的长度提供了测量的离心状态。
[0115]图10示出了指示器71，其包括含有由粒子屏障78、79、80所分离的多个粒子转移区74、75、76、77的指示区73。粒子转移区74、75、76、77彼此互不相同，从而需要增加的加速度场，例如更大的g力和/或以高于阈值的一定g力的更长的时间段，以便对于粒子36来说在相应的粒子转移区74、75、76、77中移动相等的距离。粒子36不能穿过粒子屏障78、79,80,从而使在每个粒子转移区74、75、76中的粒子36可以抵靠着相应的屏障78、79、80积聚。越多的粒子36移动，它们就变得越密集并且作为带可见。计数带的数量或确定每个粒子转移区74、75、76、77中压实的程度提供估计所使用的加速度场，且因此估计离心状态。
[0116]代替粒子屏障78、79、80，还可以使用粒子门，其允许粒子36通过。粒子36与粒子转移区74、75、76、77可以彼此相同。类似于图4，对于粒子36来说可能需要增加的加速度场，以从粒子转移区经由粒子门在加速度场的方向上传递至下一个粒子转移区。因此，可以通过检测粒子36位于哪个粒子转移区74、75、76、77来检测所使用的加速度场的强度并且估计作用于指示器71上的加速度场的持续时间。
[0117]图11示出了包括指示区93的加速度敏感指示器81，该指示区包括含有粒子稳定流体83的一个粒子转移区82，该粒子转移区仅在上部含有不同粒子84、85、86、87的混合物。粒子84、85、86、87具有不同的尺寸和/或密度。当将指示器81置于加速度场中时，粒子84、85、86、87在加速度场的方向上移动至不同的程度通过粒子稳定介质，变成以带分离。分离效果类似于采用凝胶色谱或凝胶电泳所得到的分子的分离。取决于加速度场的强度，从而在所施加的高于阈值的g力上以及在其被施加的多长时间上，粒子84、85、86、87的带分离至不同的程度，这表明离心状态。
[0118]图12和图12a示意性地示出了样品容器100，其包括加速度敏感指示器，比如指示器1、1，、1，，、31、31，、51、61、71、81。样品容器100是初级管，其具有带有敞开的上端102和封闭的下端103的纵向本体101以及从上端102至下端103的对称轴110，敞开的上端102由封闭件104封闭。加速度敏感指示器1、1，、1，，、31、31，、51、61、71、81连接至容器本体101作为标签。该标签在这种情况下被设计具有纵向的箭头形状，这有利于正确地连接至容器本体，即平行于对称轴110且朝向下端103头朝下。指示器1、1’、1”、31、31’、51、61、71、81包括室2、2’、32、32’，其包括指示区和在该指示区之外的条形码90，类似于图8中的代码56。条形码90总是可读的，并且表明指示器1、1’、1”、31、31’、51、61、71、81是否存在于样品容器100上和/或包括指示器1、1，、1，，、31、31，、51、61、71、81的样品容器100是否存在和/或包含关于样品管100和/或样品管100中的样品的信息。
[0119]图12b示出了样品容器100’，其是图12和图12a的样品容器100的变体。与样品容器100的不同之处在于样品容器100’包括加速度敏感指示器111，其是样品容器100’的组成部分“，而不是连接至样品容器100的标签1、1，、1，，、31、31，、51、61、71、81。特别地，指示器111包括形成在样品容器100’的壁101’中的室112，其由连接至壁101’的覆盖层109封闭。
[0120]图13示意性地示出了类似于图8的加速度敏感指示器121，其分别包括两个指示区123、124而不是一个，每个都包括一个粒子转移区122、125。特别是，指示区123、124对称地布置在基准线120的任一侧上，布置成平行于样品容器100、100’(未在图13中示出)的对称轴110，以便在对称轴110的方向上施加g力时同时经受相同的g力。如图13a所示，指示区123、124可以是相同的，以便在相同的条件下提供离心状态的指示冗余和确认。在这种情况下，如果单独的代码127、128分别在每个指示区123、124中是完全可读的，则表明样品被正确离心。图13b示出了加速度敏感指示器121’，其是图13a的指示器121的变体。特别地，其分别包括含有不同粒子转移区122、125’的两个不同的指示区123、124’，以便在不同条件下确认离心状态。在这种情况下，如果一个代码127和两个代码128、129分别在指示区123、124’中是完全可读的，则提供表示样品的正确离心。
[0121]图14a和14b示意性地示出了将样品容器100、100’置于加速度场中的两种可能的方式。特别是，至少有两种类型的离心机用于离心样品容器100、100’中的样品。有摆动型的离心机，其中多个样品管100、100’可被放置在相应的摆动桶容器(未示出)中。在离心时，样品容器100、100’沿径向向外摆动，从而使它们的对称轴110平行于加速度场，垂直于旋转轴130，如图14a所示。还有离心机，其中多个样品容器100、100’可被放置在相应的桶容器(未示出)中，其在离心过程中相对于旋转轴130维持固定的角度。因此，在整个离心过程中，样品容器100、100’以相对于加速度场的固定角度α与其对称轴110维持相同的方向，如图14b所示。
[0122]图15示意性地示出了加速度敏感指示器131的示例，其允许确定采用哪个方向将样品容器100、100’放置在加速度场中的后验。指示器131类似于图13、13a的指示器121，并且在相同的室132中包括两个相同的指示区133、134和一个共同的粒子转移区135，对称地布置在基准线140的任一侧上，布置成平行于样品容器100、100’的对称轴110(未在图15中示出)。因此，指示器131是细长的，即在垂直于基准线140的方向上延长或扩大。这种设计允许两个指示区133、134覆盖不同的区域，例如容器壁101、101’的不同侧。这样，在将样品容器100、100’置于加速度场中(其对称轴110平行于加速度场)时，在指示区133、134中的粒子分布变化不同地变化着，如图14a所示，相比于将同一样品容器100、100’放置在加速度场中(其对称轴110相对于加速度场以固定的角度)，如图14b所示。特别是，当样品容器100、100’被放置在如图14a中的加速度场中时，粒子分布在这两个指示区133、134中均匀地变化，如图15a所示。在这种情况下，两个可读的代码137、138表示该样品被正确地离心，并且所使用的离心机的类型是摆动桶离心机。当样品容器100、100’被放置在如图14b中的加速度场中时，粒子分布在这两个指示区133、134中不同地变化，如图15b所示。在这种情况下，仅在指示区之一 133中的一个完全可读的代码137表示样品被正确地离心，并且所使用的离心机的类型是固定角度类型的离心机。
[0123]图16示意性地示出了用于离心样品容器100、100’的离心机200。离心机200包括光学读取装置210，其体现为条形码和/或二维码阅读器，用于读取样品容器100、100’上的加速度敏感指示器 1、1，、1，，、31、31，、51、61、71、81、121、121，、131 的条形码 67、90 和 /或二维码 7、8、37、56、57、58、59、127、128、129、133、134，加速度敏感指示器 I，、1，，、31、31，、51、61、71、81、121、121’、131表示样品容器100、100’以及其中所包含的样品的离心状态。离心机200还包括处理器220和已经存储有计算机可解释指令的计算机可读的非临时性存储介质230，其在由处理器220执行时使用由读取装置210从样品容器100、100’所读取的信息，以确定所述样品容器100、100’是否已被离心至预定程度；该样品容器是否已被离心至中断样品容器100、100’离心的预定程度；样品容器100、100’是否尚未被离心至继续离心达至少预定的时间或计算的时间和/或适应所施加的g力的预定程度。在相同或不同的条件下最终重新启动离心之前，读取可能会发生在开始离心之前和/或中断离心之后。离心机200可以是摆动桶式的或固定角度型的。
[0124]图17不意性地不出了用于分析尚心样品的分析系统300,分析系统300包括读取装置310，其体现为条形码和/或二维码阅读器，用于读取样品容器100、100’上的加速度敏感指示器1、1’、1”、31、31’、51、61、71、81、121、121’、131 的条形码 67、90 和 / 或二维码 7、8、37、56、57、58、59、127、128、129、133、134，加速度敏感指示器 I，、1，，、31、31，、51、61、71、81、121、121’、131表示样品容器100、100’以及其中所包含的样品的离心状态。分析系统300还包括电联接至读取装置310的分析器350、电联接至分析器350的处理器320以及已经存储有计算机可解释指令的计算机可读的非临时性存储介质330，其在由处理器320执行时使用由读取装置310从样品容器100、100’所读取的信息，以确定样品容器100、100’是否已被离心至预定程度和/或采用什么类型的离心机200，预定程度和/或离心机类型适于从样品容器100、100’抽取等分试样且适于分析样品；样品容器100、100’是否已被离心至预定程度和/或适当的离心机200是否已被使用，指示系统300抽取等分试样且对于存在的一种或多种分析物来说指示分析器350分析该等分试样；以及样品容器100、100’是否尚未被离心至预定程度和/或不适当的离心机200是否已被使用，进行非分析处理步骤和/或标记样品。
[0125]显然，根据以上说明，可以对所公开的实施例进行许多修改和变化。因此要理解的是，可以在所附权利要求的范围内实施本发明，而不是如在上述示例中所具体设计的。
【权利要求】
1.一种加速度敏感指示器(1、1’、1”、31、31’、51、61、71、81、121、121’、131)，用于指示生物样品的离心状态，所述指示器包括至少一个形成在两个相对表面之间的封闭的室(2、.2，、32、32，、112)， 其中，所述室(2、2’、32、32’、112)包括至少一个指示区(3、3’、3”、33、53、63、73、93、.123、124、124’、133、134)，所述至少一个指示区(3、3，、3”、33、53、63、73、93、123、124、124’、.133,134)包括至少两个流体转移区(4、4’、5、5’、16、17、18)或至少一个粒子转移区(34、.54、74、75、76、77、82、122、125、125’、135)，其中，所述至少一个流体转移区(4、4，、5、5’、16、.17、18)包括 -由多孔吸附材料制成的至少一个固体载体相(14)和稳定在所述多孔吸附材料中的至少一个流体(15、15’)，其中对于所述至少一个流体(15、15’)来说需要高于阈值的g力，以便移出流体转移区(4’ )并且改变相对于所述至少一个指示区(3’ )的分布，或 -具有触变性和/或剪切变稀性的至少一个非稳定的非牛顿流体(13)，其中对于非牛顿流体(13)来说需要由高于阈值的g力所诱导的剪切应力，以移出流体转移区(4、5、16、.17、18)并且改变相对于所述至少一个指示区(3、3’、3”)的分布， 其中，所述至少一个粒子转移区(34、54、74、75、76、77、82、122、125、125’、135)包括 -至少一个粒子稳定流体(35、83)，其包括稳定的分散粒子(36、84、85、86、87)，所述粒子稳定流体(35、83)具有粒子稳定屈服值，其允许粒子(36、84、85、86、87)稳定于g力阈值之下，并且仅在施加高于阈值的g力时改变相对于所述至少一个指示区(33、53、63、73、93、.123、124、124’、133、134)的分布， 所述至少一个流体(13、15、15’ )或粒子(36、84、85、86、87)的分布的变化指示离心状态。
2.根据权利要求1所述的指示器(31、31’、51、61、71、81、121、121’、131)，其中，所述粒子稳定流体(35、83)是塑性流体或水凝胶或有机凝胶或它们的组合。
3.根据权利要求1 所述的指示器(1、1，、1，，、31、31，、51、61、71、81、121、121，、131)，其中，所述至少一个流体(13、15、15’、35、83)包括染料和/或被着色。
4.根据权利要求1所述的指示器其中，所述指示区(3、3’、3”)包括在相邻的流体转移区之间的流体屏障(6、19、20)，并且其中，所述至少一个流体(13、15、15’)仅在施加高于阈值的g力时可通过流体屏障(6、19、20)至少部分地在所述流体转移区之间转移。
5.根据权利要求3或4所述的指示器其中，至少一个流体转移区(4、4’、5、5’、16、17、18)包括至少一个流体，其至少部分地可由与另一流体转移区不同的颜色和/或不同的不透明度的至少另一个流体(13、15、15’ )替换。
6.根据权利要求4至5中任一项所述的指示器(Γ)，其中，所述至少一种染料可由多孔固体载体相(14)吸附，以便在流体被转移时保持至少部分地吸附至流体转移区(4’ )的固体多孔材料(14)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的指示器(31、31’、51、61、71、81、121、121’、131)，其中，所述粒子(36、84、85、86、87)在施加高于阈值的g力时是可变形的。
8.根据前述权利要求中任一项所述的指示器(121’)，包括至少两个彼此不同的指示区(123、124’)，其中，所述至少一个流体或粒子具有相对于相应指示区(123、124’ )的分布，其在施加高于阈值的g力时可不同地变化。
9.根据前述权利要求中任一项所述的指示器(1、31、31’、51、61、121、121’、131)，其中，所述至少一个指示区还包括图案，其变成从背景中是可识别的或不可识别的，或者在变化所述至少一个流体(13)或粒子(36)的分布时以其他方式改变。
10.一种样品容器(100、100’)，用于离心其中所包含的生物样品，所述样品容器(100、100’ )具有上端(102)和下端(103)以及从上端(102)至下端(103)的对称轴(110)，并且包括根据前述权利要求中任一项所述的加速度敏感指示器(1、1’、1”、31、31’、51、61、71、81、121、121’、131)，用于在平行于对称轴(110)或者与对称轴(110)成角度(α)的方向上施加高于阈值的g力至样品容器(100、100’ )时指示生物样品的离心状态。
11.根据权利要求10所述的样品容器(100、100’)，其中，所述指示器(121、121’、131)包括至少两个指示区(123、124、124’、133、134)，其对称地布置在平行于对称轴(110)的基准线(120、140)的任一侧上，以便在对称轴(110)的方向上施加g力时同时经受相同的g力，其中，所述至少两个指示区(123、124、133、134)是相同的，以便在相同的条件下提供离心状态的指示冗余和确认，或者其中，所述至少两个指示区(123、124’ )是不同的，以便在不同的条件下确认离心状态。
12.根据权利要求10所述的样品容器(100、100’)，其中，所述指示器(131)包括对称地布置在平行于对称轴(110)的基准线(140)的任一侧上的至少两个指示区(133、134)或具有垂直于基准线(140)的纵向轴线的至少一个细长的指示区，以使得所述至少一个流体或粒子(36)具有相对于所述至少一个指示区(133、134)的分布，其相对于在对称轴(110)的方向上施加同一 g力在与对称轴(110)成角度(α)的方向上施加高于阈值的g力时可不同地改变。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的样品容器(100、100’)，其中，所述指示器是形成在两个相对的箔片之间并连接至样品容器(100)的侧壁(101)的标签，或者其中，所述指示器形成在样品容器(100’ )的侧壁(101’ )上的腔(112)的表面与箔片(109)之间。
14.一种离心机(200),用于离心样品容器(100、100’)，包括: 读取装置(210)，其用于读取根据权利要求10至13中任一项所述的在样品容器(100、.100’ )上的加速度敏感指示器(1、1’、1”、31、31’、51、61、71、81、121、121’、131)，加速度敏感指示器(1、1’、1”、31、31’、51、61、71、81、121、121’、131)表示样品容器(100、100，)的离心状态； 处理器(220);以及 计算机可读的非临时性存储介质(230)，其已经存储有计算机可解释的指令，其在由处理器(220)执行时使用由读取装置(210)所读取的信息，以确定: 所述样品容器(100、100’ )是否已被离心至预定程度， 所述样品容器(100、100’ )是否已被离心至中断样品容器(100、100’ )离心的预定程度， 所述样品容器(100、100’ )是否尚未被离心至继续离心达至少预定的时间或计算的时间和/或适应所施加的g力的预定程度。
15.一种分析系统(300)，用于分析离心的样品，包括: 读取装置(310)，其用于读取根据权利要求10至13中任一项所述的在样品容器(100、.100，)上的 g 力敏感指示器(1、1’、1”、31、31’、51、61、71、81、121、121’、131)，所述8力敏感指示器(1、1’、1”、31、31’、51、61、71、81、121、121’、131)指示样品容器(100、100，)的离心状态； 至少一个分析器(350)，其电联接至读取装置(310)； 处理器(320)，其电联接到至少一个分析器(350);以及 计算机可读的非临时性存储介质(330)，其已经存储有计算机可解释的指令，其在由处理器(320)执行时使用由读取装置(310)所读取的信息，以确定: 所述样品容器(100、100’ )是否已被离心至预定程度和/或采用什么类型的离心机(200)，预定程度和/或离心机(200)的类型适于从所述样品容器(100、100’ )抽取等分试样且适于分析样品， 所述样品容器(100、100’ )是否已被离心至预定程度和/或适当的离心机(200)是否已被使用，指示系统(300)抽取等分试样且对于存在的一种或多种分析物来说指示分析器(350)分析所述等分试样，以及 所述样品容器(100、100’ )是否尚未被离心至预定程度和/或不适当的离心机(200)是否已被使用，进行非分析处理步骤和/或标记样品。
【文档编号】G01N33/48GK104237492SQ201410251225
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年6月6日 优先权日:2013年6月6日
【发明者】G.伯格哈特, M.格劳瑟, O.古特曼, D.米勒, E.奥斯特布罗尔克, R.桑多兹, E.萨罗菲姆, G.萨瓦迪克 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司