本发明涉及一种用于在含有至少一种其他丙交酯立体异构体的组合物中相对于该组合物中丙交酯立体异构体的总量对内消旋丙交酯的量进行定量的方法。
发明背景
丙交酯是一种众所周知的中间产品，其可用于生产聚合物材料如聚乳酸(pla)或含pla的共聚物。丙交酯(有时称为二丙交酯)是乳酸的环状二聚体，通常通过两步法进行生产。在该方法的第一步骤中，通过缩聚将乳酸聚合成具有相对低分子量的所谓的预聚物或低聚物。在第二步骤中，由这种预聚物或低聚物材料在合适的催化剂的存在下通过所谓的“反咬(backbiting)”方法形成粗丙交酯。在该方法中形成的粗丙交酯材料可以通过例如(反复)结晶和/或(反复)蒸馏进行纯化。随后可以将如此获得的经纯化的丙交酯用于生产pla或含pla的共聚物的聚合方法中。
众所周知，丙交酯可以以三种不同的具有非对映异构体关系的立体化学结构存在。这些不同的结构可以被区分为r,r-丙交酯(或d-丙交酯)、s,s-丙交酯(或l-丙交酯)和r,s-丙交酯(或内消旋丙交酯)。这三种类型的丙交酯被称为丙交酯立体异构体。此外，d-和l-丙交酯的化学计量混合物通常被称为外消旋丙交酯或rac-丙交酯。在本发明的范围内，在不存在前缀(内消旋-、l-或d-)的情况下使用的词语“丙交酯”(或二丙交酯)一般是指三种纯丙交酯(仅由一种立体异构体组成)中的任何一种以及所述纯丙交酯中的两种或更多种的混合物。
所生产的丙交酯的纯度的信息是重要的。这涉及杂质，像游离酸(如乳酸和乳酰乳酸)或水，这些杂质可能对丙交酯聚合成pla的过程有很强的影响。这还涉及所生产的丙交酯材料的所谓的立体化学纯度。上述丙交酯对映异构体在最终的聚合物级丙交酯中的相对量首先取决于在丙交酯的生产中作为起始原料使用的乳酸的立体化学纯度。其次，由于外消旋化，在丙交酯生产过程本身期间，也可能形成不期望的丙交酯对映异构体。如果纯l-丙交酯或纯d-丙交酯的两个立体中心中仅有一个发生外消旋(差向异构化)，则内消旋丙交酯的量将增加。最后，生产过程下游的纯化过程的具体情况将决定产物流的立体化学组成。
目前，仍使用色谱方法以便在含有内消旋丙交酯和至少一种其他丙交酯对映异构体的组合物中内相对于丙交酯对映异构体的总量对消旋丙交酯的量进行测定或定量。在实践中，为了测定组合物中内消旋丙交酯的确切量，这些方法需要繁琐的样品制备和含丙交酯材料的后处理以及色谱分析。
根据发明人的经验，用于在丙交酯对映异构体的总量中对内消旋丙交酯进行定量的已知色谱方法在其使用中既耗时又为劳动密集型的。而且，已知的定量方法的结果不是可立即获得的。因此，通过已知的分离方法测定内消旋丙交酯具有不太适合在大规模生产环境下在线监测丙交酯质量的缺点。
技术实现要素：
在申请人看来，迫切需要简化已知的对还含有一种或多种另外的丙交酯对映异构体的材料中的内消旋丙交酯的量进行定量的方法。因此，本发明的一个目的是提供一种用于在粗丙交酯混合物中对内消旋丙交酯进行定量的精确但简单、灵活和成本有效的方法，该方法不需要耗时且复杂的实验处理。这样的定量方法应当优选在丙交酯生产过程的不同阶段均是可操作的，并且应当在其储存过程中监测丙交酯的纯度时也是可操作的。这样的定量方法还应当可适用于检查内消旋丙交酯的立体化学纯度。
为了实现本发明的这些和/或可能的进一步目的，本发明涉及一种在含有至少一种其他丙交酯立体异构体的组合物中相对于该组合物中丙交酯立体异构体总量对内消旋丙交酯的量进行定量的方法，所述方法的特征还在于，测定在该组合物的电磁谱的红外区域中的吸收，并且参照标准对内消旋丙交酯的量进行定量。
本发明是基于本发明人通过实验获得的见解：通过红外(ir)测量，可在含丙交酯的材料中对相当少量的内消旋丙交酯进行测量和定量。因为各种立体异构体的化学结构非常相似，所以令人惊讶的是：在具有一种或两种其他丙交酯异构体的混合物中准确且可靠地测定内消旋丙交酯的量是完全可能的。
通过使用这种方法，可以以准确且可重现的方式对具有另外的丙交酯对映异构体的材料中低至1重量％(wt.％)或更少的内消旋丙交酯的量进行测量和定量。
注意到，wo2013/187758描述了一种经由红外光谱法测量在基于丙交酯的聚合物基质中对丙交酯的量进行定量的方法。在该文献的操作中，在聚合物基质中测定总丙交酯含量。这与在还含有其他丙交酯立体异构体的混合物中测定内消旋丙交酯不同也不相关。这同样适用于b.braun等人发表的文章“infraredspectroscopicdeterminationoflactideconcentrationinpolylactide:animprovedmethodology”,marcromoleculesvol.39,no.26,pp9302-9310以及适用于c.b.m.goncalves的出版物“opticalproperties”，第8章，“poly(lacticacid):synthesis,structures,properties,processing,andapplications，r.auras等人编辑，johnwiley&sons2010。
本发明的定量方法需要测定在样品的电磁谱的红外区域中的吸收，并参照标准对内消旋丙交酯的量进行定量。使用标准是定量领域中常规的。它需要制备具有已知量的待测定化合物(在本案中为内消旋丙交酯)的组合物，并测定对于这些已知组合物所得到的光谱。本领域技术人员会清楚，用于设定标准的组合物当然应当与其中待参照例如l-丙交酯、d-丙交酯和/或可选的另外的组分的量对内消旋丙交酯进行定量的组合物在组成上尽可能地接近。这将有助于使定量方法尽可能地精确。
可以应用本发明的组合物包含内消旋丙交酯和至少一种其他的丙交酯立体异构体。在一个实施方案中，组合物包含总计至少50重量％的内消旋丙交酯和其他丙交酯立体异构体，特别是至少70重量％，在一些实施方案中至少80重量％，或甚至至少90重量％。在该实施方案中，组合物可以包含至多50重量％的聚合度为3至10的乳酸低聚物，特别是至多30重量％，更特别是至多20重量％，在一些实施方案中至多10重量％。该组合物可以是例如丙交酯生产过程中的中间产物，如下文将更详细讨论的。
组合物通常不包含大量的聚丙交酯，聚丙交酯被定义为聚合度大于20的丙交酯聚合物。在本发明中，如果存在的话，聚丙交酯通常会以10重量％或更少、特别是5重量％或更少、更特别是2重量％或更少的量存在于组合物中。
与已知的色谱方法相比，用本发明的方法进行数据分析的耗时要少得多。而且，本发明的方法不需要额外的样品制备。实际上，ir测量可以在线和批量(inbulk)进行。在实践中，通过hplc和/或gc方法(包括典型的仓促的(precipative)样品处理)测定内消旋丙交酯的量花费至少几个小时。这意味着已知的色谱方法具有相对较长的测试时间，这对于生产控制目的而言是不可接受的。
注意到，在当前的应用中，ir区域被定义为在波长为大约0.8至25μm或波数为14000至400cm-1的范围内。在此范围内，包括中红外和近红外区域，可以观察到有机分子的分子振动和其他分子运动。已令人惊讶地发现，由于其内部分子运动，内消旋丙交酯和其他两种丙交酯立体异构体之间的小的结构差异在所吸收的能量方面产生了充分的差异。结果，一方面的内消旋丙交酯和另一方面的其他两种丙交酯立体异构体在ir电磁谱中的吸收是充分不同的，从而允许在混合物中对这些个体立体异构体进行正确的定量。这样的混合物可以包含内消旋丙交酯以及仅一种或两种其他立体异构体。
在中ir区域，将特定的吸收归属于分子官能是非常可能的。然而从在线监测的角度来看，期望使用近ir光谱法。待测量的相关吸收峰在近ir区域中是相当宽和/或重叠的，导致复杂的近ir光谱。在这些光谱中，不能毫无疑义地将各种峰归属于特定的振动。尽管如此，对含有充分确定量的内消旋丙交酯与一种或两种其他丙交酯对映异构体的混合物的样品的中ir和近ir测量均令人惊讶地表明，可以以非常好的拟合来确定内消旋丙交酯的校准曲线。因此可以得出结论，通过这两种技术可以以相对简单的方式在额外含有高量的其他对映异构体的材料中对非常少量的内消旋丙交酯进行定量。
如上所述，ir区域被定义为在波长为大约0.8至25μm或者波数为14000至400cm-1的范围内。近ir区域被定义为在波数为14000至4000cm-1的范围内。中ir区域被定义为在4000至400cm-1的范围内。在根据本发明的方法中，可以使用整个14000至400cm-1的区域。然而，也可以使用该区域的一部分，例如中ir区域或其一部分，或者近ir区域或其一部分。在近ir区域内，使用在6100至5100cm-1范围内获得的光谱提供了最相关的信息(第一泛频(firstovertones))。因此，使用这一区域中的光谱可能是特别有吸引力的。在上面给出的指导的基础上，限定合适的波长范围在本领域技术人员的技能范围内。
根据本发明的方法的一个优选实施方案的特征在于，在使组合物中存在的丙交酯立体异构体熔融的温度下测量内消旋丙交酯的量。在实践中，这是指测量应当在高于97℃的温度下进行，以使l-或d-丙交酯也为液体形式。纯内消旋丙交酯在约55℃的温度下熔融。待测试组合物全部为液体形式是优选的。
要强调的是，当使用固体形式的丙交酯立体异构体的混合物时，原理上也可以应用本发明的方法。然而，固体形式的丙交酯立体异构体样品可能需要额外的样品制备时间。另外，样品(不)均匀性可能使得难以对测量数据进行分析。在实践中，这是指对于测量纯内消旋丙交酯，测量应当在高于大约55℃的温度下进行，而对于在l-或d-丙交酯中以及在后两种丙交酯的混合物中测量作为次要副产物的内消旋丙交酯的量，测量优选在高于大约97℃的温度下进行。
本发明方法的另一个优选实施方案是其中内消旋丙交酯的量低于组合物中存在的丙交酯立体异构体总量的25wt.％、优选低于10wt.％的情况。在实践中，在纯l-或d-丙交酯的生产中获得的内消旋丙交酯的量远低于纯l-或d-丙交酯组分自身的量。在许多情况下，内消旋丙交酯的这些量为少于25wt.％，并且常常少于10wt.％。本发明方法可有利地用于在含有内消旋丙交酯作为次要丙交酯组分且主要含有l-或d-丙交酯或者l-丙交酯和d-丙交酯的混合物的混合物中测量内消旋丙交酯的这种相对量。基于组合物中存在的丙交酯立体异构体总量计算，根据本发明测试的组合物中的内消旋丙交酯的量可以远低于25wt.％或10wt.％，例如少于5wt.％，特别是少于2wt.％，或甚至少于1wt.％，在一些实施方案中少于0.5wt.％。
根据本发明的方法的一个进一步优选的实施方案具有以下特征：在丙交酯生产过程中测量内消旋丙交酯的量。在使用乳酸作为起始产物生产丙交酯的过程中，很重要的是，可以在粗丙交酯流和经纯化的丙交酯流中测量通常不期望的丙交酯立体异构体内消旋丙交酯的量。本发明的定量方法被认为是非常适合于这个目的。因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于生产丙交酯的方法，该方法包括在丙交酯反应器中使乳酸的低聚物解聚的步骤，其中在该方法期间取一个或多个样品，并且采用根据本发明的方法对一个或多个样品中内消旋丙交酯的量进行定量。包含乳酸低聚物解聚步骤的生产丙交酯的方法本身在本领域中是已知的。一般而言，通常在合适的催化剂的存在下，在所谓的丙交酯反应器中加热分子量相对低的乳酸低聚物(聚合度通常为6至50之间)。在适当的反应条件下，乳酸低聚物通过被称为“反咬”的方法解聚，藉此形成环状酯丙交酯。
通常使用的催化剂可以是适合于促进低聚物解聚成丙交酯的任何催化剂。合适的催化剂通常是周期表中iv、v和viii族的金属或金属化合物。优选的是iv族金属，特别是sn，为金属(粉末)、氧化物、卤化物或羧酸盐的形式；或v族金属，特别是sb，常为氧化物sb2o3的形式。本文优选的是sn(ii)羧酸盐，特别是可溶于熔融低聚物中的那些，示例为双(2-乙基己酸)亚锡，俗称辛酸亚锡。催化剂将以催化有效量使用，该催化有效量可以通过试验容易地确定。例如，以辛酸亚锡作为催化剂，催化剂的用量通常为约0.01至约5wt.％，通常为约0.3至3％。合适的反应温度通常在150至300℃的范围内，特别是在180至220℃的范围内。压力可以在宽范围内变化，例如在1mbar至50mbar之间，优选在2至10mbar之间。
还令人感兴趣的是本发明的具有以下特征的实施方案：丙交酯生产过程是一个连续过程。虽然本发明的对内消旋丙交酯进行定量的方法也可适用于间歇过程，但据信其在连续过程中的使用提供了最多的优点。在这种连续的丙交酯生产过程中，测量结果优选是立即可获得的。作为本发明的结果，这种连续方法的过程和质量控制可以变得更加简单得多。此外，现在可以在非常早的阶段测定丙交酯生产过程期间所获得的内消旋丙交酯含量的不期望的偏差，从而可以在早期阶段应用工艺参数的变化，以修复这些偏差。结果，可能的丙交酯质量问题以及生产损失可以被最小化。
通过使乳酸的低聚物解聚所获得的丙交酯被称为“粗丙交酯”，表明其可以含有显著量的内消旋丙交酯和/或杂质。因此，高度优选的是：随后对从丙交酯反应器中移出的丙交酯进行纯化，优选通过蒸馏。因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于生产丙交酯的方法，该方法包括在丙交酯反应器中使乳酸低聚物解聚的步骤，以及对通过解聚反应获得的反应产物进行蒸馏步骤的步骤，在该蒸馏步骤中从反应产物中蒸馏出丙交酯，其中在该方法期间取一个或多个样品，并采用根据本发明的方法对一个或多个样品中的内消旋丙交酯的量进行定量。
本发明的定量方法的另一个令人感兴趣的实施方案的特征在于，在丙交酯生产过程的不同阶段同时测量连续过程中的内消旋丙交酯的量。这可以在整个丙交酯生产过程中实现完全的生产控制，从而得到非常有效率且成本有效的总体丙交酯生产。如果在生产过程中具有更多的感兴趣的定量点，像在粗液体丙交酯中以及在(部分)纯化的液体丙交酯中，则所述的内消旋丙交酯的定量可以通过使用与单个ir测量装置结合的多个测量探针来进行。可以瞬间并优选用单个数据计算器计算出得到的数据。所以，现在可以在线监测连续丙交酯生产过程中所测量的杂质的变化，例如通过将测量并入到自动控制系统中。
非常有效率并因此优选的实施方案涉及方法的设计，藉此在从丙交酯反应器得到的液体丙交酯流中测量内消旋丙交酯的量。所生产的丙交酯可以作为粗丙交酯以蒸气形式或熔融形式从丙交酯反应器中移出。在蒸气形式的丙交酯的情况下，优选通过使用一个或多个冷凝器而将该丙交酯液化。另一个非常有效率并因此优选的实施方案涉及方法的设计，藉此在从蒸馏塔得到的液体丙交酯流中测量内消旋丙交酯的量。另一个有效率并因此优选的实施方案涉及方法的设计，藉此在从冷凝器(丙交酯被冷凝于其上并随后被重新熔融)得到的液体丙交酯流中测量内消旋丙交酯的量。如此获得的丙交酯可以是丙交酯生产过程本身的一部分，或者是在聚丙交酯生产中使用的丙交酯脱挥发分过程的一部分。尤其是在后者pla生产过程中，排出的丙交酯的质量控制是非常重要的，尤其是在如此获得的丙交酯需要被直接或间接再循环到丙交酯或pla生产过程的情况下。
非常令人感兴趣的还有内消旋丙交酯定量方法的一个实施方案，其特征在于，定量是基于仅对电磁谱的近红外区域中的吸收进行的测量。尽管在6100至5100cm-1之间的近ir光谱范围内的测量提供了最相关的信息(第一泛频)，但是在更宽的nir范围内(如在12000至4000cm-1之间)的测量也是非常适合的。
令人感兴趣的还有本发明方法的一个实施方案，其中使用相对于丙交酯对映异构体总量对内消旋丙交酯的量进行定量的结果来控制生产参数，以便调整丙交酯的生产。该实施方案的实施可以使得所需类型的丙交酯立体异构体或期望的两种或更多种丙交酯立体异构体的混合物的生产效率急剧增加。
发明简述
通过不同的实施例和附图对本发明进行更详细的描述和说明，其中：
图1示出了l-丙交酯中内消旋丙交酯的测量和计算数据的近ir交叉验证图，
图2示出了l-丙交酯中内消旋丙交酯的测量和计算数据的中ir交叉验证图，且
图3以示意图形式示出了可实施本发明方法的丙交酯生产装置。
发明详述
在一个实验中，在氮气保护下，在5颈圆底烧瓶中通过在加热浴中加热该烧瓶而使大约600克l-丙交酯(puralactb3，薄片(corbion))熔融。圆底烧瓶内的丙交酯的温度由温度计控制。根据测量类型，在熔融的l-丙交酯中插入近ir探针或中ir探针，并开始数据采集。将少量的内消旋丙交酯(corbion制造)添加到熔融的l-丙交酯中。在每次内消旋丙交酯添加之后记录ir光谱(近ir或中ir)。对于近ir测量，使用经nir探针(matrixf双相)改装的brukerir装置进行测量。对于中ir测量，使用经中ir探针(matrixmf双相)改装的brukerir装置进行测量。在测量之后取样，以通过实验测定丙交酯组合物中内消旋丙交酯的量。这些量通过本领域本身已知的hplc和gc技术来测定。使用这些值来构建模型以在线预测内消旋丙交酯的含量。
图1示出了通过近ir所测量的l-丙交酯中内消旋丙交酯的量(以重量％表示)的所谓的交叉验证曲线。在该图中，绘制了建模量(cm)随着实验测定的浓度(cexp)而变化的图。为了获得这些数据，将少量的内消旋丙交酯添加到l-丙交酯中，并测量这些混合物的近ir光谱。基于实验结果、记录的光谱和使用的软件，对于校准曲线和交叉验证曲线这两者均可以获得绘制的最佳拟合曲线。
从图1可以得出结论，采用所用的近ir定量方法，可以测定在l-丙交酯中内消旋丙交酯在0.1至16重量％的范围内的量，置信区间为0.33wt.％(整个模型的rmsecv(交叉验证的均方根误差))。
图2示出了通过中ir所测量的l-丙交酯中内消旋丙交酯的量(以重量％表示)的类似交叉验证曲线。在该图中，绘制了建模量(cm)随着实验测定的浓度(cexp)而变化的图。为了获得这些数据，将少量的内消旋丙交酯添加到l-丙交酯中，并测量这些混合物的中ir光谱。基于实验结果、记录的光谱和使用的软件，对于校准曲线和交叉验证曲线这两者均可以获得绘制的最佳拟合曲线。
从图2可以得出结论，采用所用的中ir定量方法，可以测定在l-丙交酯中内消旋丙交酯在0.1至16重量％的范围内的量，置信区间为0.35wt.％(整个模型的rmsecv(交叉验证的均方根误差))。
在实践中，与mir探针相比，近ir探针似乎在实际使用中更加容易，因为在测量期间必须用氮气冷却mir探针。
在图3中，以示意图形式示出了丙交酯生产装置1。该装置含有丙交酯反应器2和蒸馏塔3。更特别地，用聚合度大约为6至50之间的乳酸低聚物经由管道4向丙交酯反应器2进料。在丙交酯反应器2中，通过闭环解聚过程由这些低聚物生产粗丙交酯。该过程通过辛酸锡在合适的温度和压力下催化，这些都是现有技术中已知的。经由管道5将粗丙交酯流从丙交酯反应器2输送到蒸馏塔3。
根据在丙交酯反应器2和管道5中保持的温度和压力条件，从丙交酯反应器2得到的粗丙交酯流可以是液体形式或蒸气形式。在丙交酯流为蒸气形式的情况下，冷凝器6位于管道3中，紧邻丙交酯反应器2的后面。在冷凝器6中，蒸气流中存在的丙交酯和可能的其他组分被部分或完全冷凝在冷的表面上。在丙交酯流为液体形式的情况下，在管道5中不需要存在冷凝器。
将液体粗丙交酯流经由管道5引入到蒸馏塔2中。该塔2的底部温度不高于170℃，压力为大约50mbar。在这些条件下，挥发性组分像乳酸、水、乳酰乳酸酯和一小部分丙交酯作为低沸点顶部馏分经由管道(未示出)在塔顶被移出。在这些条件下，高沸点底部馏分在塔底部经由管道(未示出)从蒸馏塔2移出。该馏分包含像乳酸低聚物这样的化合物，其沸点远高于丙交酯的沸点。
经由管道7从蒸馏塔2移出中等沸点馏分。该中等沸点馏分包含基本上纯形式(超过95wt.％)的丙交酯。要强调的是，在纯丙交酯馏分中存在的丙交酯可以由三种立体异构体l-丙交酯、内消旋丙交酯和d-丙交酯组成。这些立体异构体在纯丙交酯馏分中的浓度不同，并且基本上是基于乳酸低聚物的类型和光学纯度以及在丙交酯生产过程中应用的各种工艺条件。
测量丙交酯组合物、尤其是作为粗丙交酯组合物的总丙交酯含量的一部分的内消旋丙交酯含量的一个令人感兴趣的点是在从丙交酯反应器2得到的粗丙交酯流中(附图标记8)。在需要冷凝器6的情况下(如果粗丙交酯是作为蒸气从反应器2得到的)，测量点可以直接位于冷凝器之后。在没有冷凝器的情况下，测量点可以位于管道5中在丙交酯反应器2和蒸馏塔3之间的任何位置。测量丙交酯组合物、尤其是作为经纯化丙交酯组合物的总丙交酯含量一部分的内消旋丙交酯含量的另一个令人感兴趣的点是在从蒸馏塔2得到的经纯化的丙交酯流中(附图标记9)。
总之，已经表明，采用本发明的内消旋丙交酯定量方法，可以通过ir测量(既可采用中ir也可采用近ir，其中近ir是优选的)在含有熔融的l-丙交酯的组合物中以相对简单的方式在线测定少量的内消旋丙交酯。这允许直接在线监测丙交酯的生产过程。
尽管在前面的描述中已经详细地举例说明和描述了本发明，但是这样的描述被认为是说明性的或示例性的而不是限制性的；本发明不限于所公开的实施方案和实验。根据对本发明和随附权利要求的研究，本领域技术人员在实践本发明时可以理解和实现所公开实施方案的变化方案。
在权利要求中，词语“包含(包括)”不排除其他元素或步骤，且不定冠词“一”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中叙述某些措施这一事实并不表示不能使用这些措施的组合以更加有利。
说明书中使用的标题对本发明没有任何限制。