氮清除药物的治疗性监测方法与流程
本申请是中国申请号为201280048373.5、发明名称为“氮清除药物的治疗性监测方法”且申请日为2012年3月9日的专利申请(pct申请号为pct/us2012/028620)的分案申请。
相关的申请
本申请要求2011年11月29日提交的美国临时申请61/564，668以及2011年9月30日提交的美国临时申请61/542,100的权益，其公开的全部内容包括附图通过援引并入本文中。
背景技术：
与升高的氨水平相关的氮潴留病症包括尿素循环障碍(ucd)和肝性脑病(he)。
ucd包括从氨合成尿素所需的酶或转运体(包括参与尿素循环中的酶)的若干个遗传性缺损。在图1中描绘了尿素循环，也说明了某些清除氨的药物如何在过量氨的消除中发挥辅助作用。参见图1，n-乙酰基谷氨酰胺合成酶(nags)-衍生的n-乙酰基谷氨酸结合至氨甲酰磷酸合成酶(cps)，从而激活cps，并导致氨和碳酸氢盐转化成氨甲酰磷酸。继而，氨甲酰磷酸与鸟氨酸反应而在由鸟氨酸转氨甲酰酶(otc)介导的反应中产生瓜氨酸。废物氮的第二分子在由精氨基琥珀酸合成酶(ass)介导的下一反应中参与尿素循环中，其中瓜氨酸与天冬氨酸缩合而形成精氨基琥珀酸。精氨基琥珀酸被精氨基琥珀酸裂解酶(asl)裂解而产生精氨酸和延胡索酸。在尿素循环的最终反应中，精氨酸酶(arg)裂解精氨酸而产生鸟氨酸和尿素。在并入尿素的两个氮原子中，一个来源于游离氨(nh4+)，另一个来自天冬氨酸。天生不具有有意义的残余尿素合成能力的ucd个体典型地出现在生命的最初几天中(新生儿表现)。具有残余功能(residualfunction)的个体典型地出现在随后的童年时期或乃至成年时期，并且症状可因增长的膳食蛋白或者生理应激(例如，并发病)而突然发生。
肝性脑病(he)是指被认为由频发于患有肝硬化或者某些其它类型肝病的对象中的高氨血症导致的一系列神经病学体征和症状。患有he的对象典型地表现出从细微变化至昏迷改变的精神状态，与患有ucd的对象相似的特征。
患有氮潴留病症的对象，如果其氨水平和/或症状没有受到蛋白的膳食限制和/或膳食补充剂充分控制，一般用氮清除剂例如苯丁酸钠(napba，在美国批准为
hpn-100和napba共享相同的通用作用机制：pba通过β-氧化被转化成paa，paa以酶法与谷氨酰胺缀合而形成苯乙酰基谷氨酰胺(pagn)，被排泄在尿中。以下显示pba、paa和pagn的结构。
napba和hpn-100对氮潴留病症的临床益处来源于pagn能有效替代尿素作为废物氮排泄物的载体和/或降低尿素合成需要的能力(brusilow1991；brusilow1993)。因为每个谷氨酰胺包含两个分子的氮，对排出在尿中的每个pagn分子而言，身体从自身除去两个废物氮原子。因此，，对于被转化成pagn的每摩尔paa，两当量的氮被除去。pagn代表主要的终端代谢物，是与废物氮清除化学计量学上相关的，在氮潴留状态的情况中是功效的量度。就新陈代谢而言，hpn-100与napba之间的差异在于hpn-100是甘油三酸酯，并需要大概通过胰脂肪酶消化以释放pba(mcguire2010)。
与napba或hpn-100不同，苯甲酸钠在苯甲酸以酶法与甘氨酸结合而形成马尿酸时发挥作用。对于排出在尿中的每分子马尿酸，身体从自身除去一个废物氮原子。
在w009/1134460和w010/025303中描述了对需要治疗氮潴留病症的对象测定paa前药例如napba或hpn-100的有效剂量的方法。然而，每日氨水平在对象中可能有大幅变化。这可导致医师过高估计平均每日氨水平，可导致过度治疗。因此，本领域中需要基于患有氮潴留病症例如ucd或者he的对象中的氨水平测定和调整paa前药剂量的改进的方法。
技术实现要素：
本文在某些实施方式中提供了通过测量禁食血氨水平并将该禁食血氨水平与正常(uln)血氨的上限比较确定是否增高患有氮潴留病症的对象中氮清除药物的剂量的方法，其中大于血氨uln一半的禁食血氨水平表明该剂量需要提高。在某些实施方式中，氮潴留病症是ucd或者he。在某些实施方式中，氮清除药物是hpn-100、pba、napba、苯甲酸钠，或者它们的任意组合(即，hpn-100、pba、napba中的两个或更多个的任意组合)。在某些实施方式中，uln是约35μmol/l或者59μg/ml。在某些实施方式中，该方法包括给药增高剂量的氮清除药物(若该需要存在)的额外步骤，并且在这些实施方式中，给药氮清除药物在该对象中产生正常平均每日氨水平。在某些实施方式中，其中确定给药增高剂量的氮清除药物以及其中所述氮清除药物是paa前药，该方法包括测量尿pagn排泄量并基于paa前药至尿pagn的平均转化率60-75％确定paa前药的有效剂量的额外步骤。
本文在某些实施方式中提供了通过测量禁食血氨水平并将该禁食血氨水平与血氨uln比较确定是否向患有氮潴留病症的对象给药氮清除药物的方法，其中大于血氨uln一半的禁食血氨水平表明需要给药该氮清除药物。在某些实施方式中，氮潴留病症是ucd或he。在某些实施方式中，氮清除药物是hpn-100、pba、napba、苯甲酸钠，或者它们的任意组合(即，hpn-100、pba、napba中的两种或更多种的任意组合)。在某些实施方式的某些中，uln是约35μmol/l或者59μg/ml。在某些实施方式中，该方法包括若存在该需要给药氮清除药物的额外步骤，在这些实施方式的某些中，给药该氮清除药物在该对象中产生正常的平均每日氨水平。在某些实施方式，其中确定要给药氮清除药物并且该氮清除药物是paa前药，所述方法还包括确定该paa前药的有效初始剂量的步骤，通过根据目标氮输出确定目标尿pagn输出并根据paa前药至尿pagn的平均转化率60-75％计算导致该目标尿pagn输出的有效初始剂量。在某些实施方式中，该方法包括给药该计算出的有效初始剂量的步骤。
本文在某些实施方式中提供了治疗先前已被给药氮清除药物的对象中的氮潴留病症的方法，通过测量禁食血氨水平，将该禁食血氨水平与血氨uln比较，若该禁食氨水平大于血氨uln的一半则给药增高剂量的该氮清除药物。在某些实施方式中，给药增高剂量的该氮清除药物在该对象中产生正常的平均每日氨水平。在某些实施方式中，氮潴留病症是ucd或者he。在某些实施方式中，所述氮清除药物是hpn-100、pba、napba、苯甲酸钠，或者它们的任意组合(即，hpn-100、pba、napba中的两种或更多种的任意组合)。在某些实施方式中，uln是约35μmol/l或者59μg/ml。在其中所述氮清除药物是paa前药的某些实施方式中，该方法包括测量尿pagn排泄量并根据paa前药至尿pagn的平均转化率60-75％确定该paa前药的有效剂量的额外步骤。在某些实施方式中，该方法包括给药该计算出的有效剂量的步骤。
附图说明
图1：尿素循环以及某些氮清除药物如何有可能助于消除过量的氨。
图2：禁食氨与平均氨ucd患者之间的关系。
图3：在(a)成年和(b)儿科ucd患者中在24小时中的静脉血氨值。
具体实施方式
本发明的以下描述仅仅旨在说明本发明的各种不同的实施方式。因此，讨论的具体改变不应解释为对本发明范围的限制。对本领域技术人员而言显然在不背离本发明范围的情况下可进行各种不同的等效物、变化和修改，并且理解如此等效的实施方式应包括在本文内。
在患有氮潴留病症的对象中，用氮清除药物治疗的期望效果是控制血氨水平。血氨水平的控制概括地是指在正常范围内的氨值以及对高氨血症危象的避免，在本领域中常被定义为伴有高氨血症的临床体征的超过100μmol/l或者178μg/ml的瞬时氨值。氮清除药物的给药通常依据氨的临床评价和测量。然而，个体氨值在一天过程中变化数倍并且受到相对于之前一餐和用药剂量的取血时机的影响，该事实使治疗效果的评价以及氨水平的解释令人困惑(参见，例如，lee2010；lichter-konecki2011；diaz2011)。
在门诊患者就诊期间获得的随机氨值可能不能提供对对象的状态和药物效果的可靠量度。例如，以在饭后抽取的血液样品为依据的治疗可能过高评估平均每日氨水平并导致过度治疗。反之，以在服用药物后抽取的血液样品为依据的治疗可能过低评估平均每日氨水平并导致治疗不足。在未充分意识到在一天期间氨负荷(平均和/或最高可能值)可能显著更高的事实下，在或者接近uln的禁食氨水平可被视为令人满意的控制的指示。因此，在或者接近uln的禁食水平实际上可能反映已接受氮清除药物的对象中的治疗不足，或者目前未被开处氮清除药物的对象中的治疗需要。可通过在延长的时期中在受控的环境中多次抽血获得每日氨水平的更准确的观察。虽然目前这在临床试验中进行，但在临床上不切实际。
如以下所述，在患有氮潴留病症的对象中评价禁食氨水平与每日氨暴露之间的关系。观察到：禁食氨与以在对氨的每日平均或最大每日浓度所作曲线下的24小时面积评估的每日氨暴露紧密相关，并且不超过uln的一半的目标禁食值是在24小时中的氨值的临床上有用且可行的预测指标。因此，本文提供了根据禁食氨水平评价患有氮潴留病症的对象中的氨暴露的临床上可行的方法，以及利用所得的信息来调整氮清除药物的剂量、确定是否给药氮清除药物、治疗氮潴留病症和预测每日氨负荷的方法。用禁食氨水平来预测氨暴露，通过降低所需的抽血次数并消除与在一天期间不一致的氨水平相关的混乱，较之以前开发的方法显著的优势。
本文中还公开了在ucd患者中评价氨控制与神经认知结果之间的关系。以前的研究已表明ucd患者通常表现出总体上较低的iq以及体现为难以设定目标、计划、监测进展和有目的地解决问题的执行功能障碍(deficientexecutivefunction)。如本文中所述，观察到了采用gpb的氨控制导致儿科患者中执行功能的显著改进。基于这些结果，本文中提供了通过给药一种或多种氮清除药物改进患有ucd的儿科对象中的执行功能的方法。
本文中还公开了分析升高的paa水平与神经病学不良事件(ae)之间的关系。关于向人类给药napba和/或钠paa的超过30份报告中的多份描述ae，特别是在经静脉给药时。之前已表明，向癌症患者iv给药paa导致ae，包括疲劳、眩晕、味觉障碍、头痛、嗜睡、头晕、脚肿、恶心、呕吐和皮疹(thibault1994；thibault1995)。这些ae与499至1285μg/ml的paa水平相关。虽然napba已在超过二十年中用于ucd治疗，并且据报告与paa相关的ae与高氨血症相关的那些相似，之前对ucd患者中paa水平与神经病学ae之间的关系知之甚少。如本文中所示，增高的paa水平与患有ucd的对象中的增多的神经病学ae不相关。然而，paa水平与健康对象中神经病学ae的增多相关。基于这些结果，本文提供了通过测量paa水平预测或诊断对象中的ae的方法。本文中还提供了通过给药一种或多种氮清除药物治疗和/或预防具有升高的paa水平的对象中的ae。
本文中提供血氨的具体目标值，氮清除药物的有效剂量可以以其为依据。在某些实施方式中，氮清除药物的有效剂量可以是初始剂量、后续/维持剂量、改进的剂量，或者结合其它因素确定的剂量。在某些实施方式中，该有效剂量可以与初始剂量相同或不同。在其它实施方式中，该有效剂量可以高于或低于初始剂量。在某些实施方式中，提供了用于调整氮清除药物的剂量或者方案以达到目标氨水平，其对该对象在一天期间可能体验的平均每日氨水平和/或最高氨值是预测性的。
利用本文中的方法，对象的禁食血氨水平可用作每日氨负荷、平均每日氨水平和/或最高每日氨值的预测指标。可根据预测的每日氨暴露确定患有氮潴留病症的对象是否接受最佳剂量的氮清除药物。通过优化氮清除药物的治疗效能，调整该氮清除药物的治疗剂量从而该对象体验到期望的氮清除效果。具体而言，对剂量进行调整从而该对象可体验到正常的平均每日氨水平。在某些实施方式中，氮清除药物的有效剂量是通过调整(例如提高)剂量而达到对象的小于或等于血氨uln的一半的禁食血氨水平进行确定。
本文在某些实施方式中提供了确定是否需要提高患有氮潴留病症的对象中的氮清除药物的剂量的方法，包括将该对象的禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，则需要提高该氮清除药物的剂量。在某些实施方式中，该方法还包括若有需要增高该氮清除药物的剂量，在这些实施方式的某些中，该方法还包括给药该增高的剂量。在这些实施方式的某些中，给药该增高的剂量导致该对象中的正常平均每日氨水平。
本文在某些实施方式中提供了确定在患有氮潴留病症的对象中氮清除药物的剂量是否需要提高的方法，包括对该对象测量禁食血氨水平并将该禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，则该氮清除药物的剂量需要提高。在某些实施方式中，该方法还包括若有需要增高该氮清除药物的剂量，在这些实施方式的某些中，该方法还包括给药该增高的剂量。在这些实施方式的某些中，给药该增高的剂量导致该对象中的正常平均每日氨水平。
本文在某些实施方式中提供了调整患有氮潴留病症的对象中氮清除药物的剂量的方法，包括将该对象的禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，则提高该氮清除药物的剂量，而若该剂量小于或等于uln的一半，则不提高该氮清除药物的剂量。在某些实施方式中，该方法还包括给药该增高的剂量。在这些实施方式的某些中，给药增高的剂量导致该对象中的正常平均每日氨水平。
本文在某些实施方式中提供了调整患有氮潴留病症的对象中氮清除药物的剂量的方法，包括对该对象测量禁食血氨水平并将该禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，则提高氮清除药物的剂量，而若该剂量小于或等于uln的一半，则不提高该氮清除药物的剂量。在某些实施方式中，该方法还包括给药该增高的剂量。在这些实施方式的某些中，给药该增高的剂量导致该对象中的正常平均每日氨水平。
本文在某些实施方式中提供了调整患有氮潴留病症的对象中氮清除药物的剂量的方法，包括对该对象测量禁食血氨水平并将该禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，则提高该氮清除药物的剂量，而若该剂量显著小于uln的一半，则可降低该氮清除药物的剂量。在某些实施方式中，该方法还包括给药该调整的剂量。在这些实施方式的某些中，给药该调整的剂量导致该对象中的正常平均每日氨水平。
本文在某些实施方式中提供了调整患有氮潴留病症的对象中氮清除药物的剂量的方法，包括：给药初始剂量的氮清除药物，测量禁食血氨水平，并将该禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，则将该氮清除药物的后续维持剂量调整为大于初始剂量。在某些实施方式中，该方法还包括给药该增高的维持剂量，而在这些实施方式的某些中，给药该增高的维持剂量导致该对象中的正常平均每日氨水平。
本文在某些实施方式中提供了调整患有氮潴留病症的对象中氮清除药物的剂量以达到小于或等于血氨uln的一半的禁食血氨水平的方法，包括对该对象测量禁食血氨水平并将该禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，则对该对象给药增高剂量的氮清除药物。在该药物足以达到稳定状态的时期(例如，48小时、48至72小时、72小时至1周、1周至2周、大于2周)后，再次测量禁食血氨水平并与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，则提高该氮清除药物的剂量。重复此过程直至获得小于或等于uln的一半的禁食血氨水平。
本文在某些实施方式中提供了评估患有氮潴留病症的对象是否大约可能需要氮清除药物的剂量调整的方法，包括对该对象测量禁食血氨水平并将该禁食血氨水平与血氨uln比较，其中大于uln值的一半的禁食血氨水平表明该对象更可能需要剂量调整，而小于或等于uln值的一半的禁食血氨水平表明该对象较小可能需要剂量调整。
本文在某些实施方式中提供了确定是否要向患有氮潴留病症的对象给药氮清除药物的方法，包括将该对象的禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，则需要向该对象给药氮清除药物。在某些实施方式中，这些方法还包括给药该氮清除药物。在某些实施方式中，在进行确定之前，该对象可以尚未被给药任何氮清除药物。在其它实施方式中，该对象可以之前已被给药不同于被评价的药物的氮清除药物。在这些实施方式中，本文中提供的方法可用来确定是否向对象给药新的氮清除药物。
本文在某些实施方式中提供了确定是否要向患有氮潴留病症的对象给药氮清除药物的方法，包括对该对象测量禁食血氨水平并将该禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，则需要向该对象给药氮清除药物。在某些实施方式中，这些方法还包括给药氮清除药物。在某些实施方式中，在确定之前，该对象可以尚未被给药任何氮清除药物。在其它实施方式中，该对象可以之前已被给药不同于被评价的药物的氮清除药物。在这些实施方式中，本文中提供的方法可以用来确定是否要向对象给药新的氮清除药物。
本文在某些实施方式中提供了根据血氨水平选择用于治疗对象中氮潴留病症的氮清除药物的剂量的方法，包括选择导致禁食血氨水平小于或等于血氨uln一半的剂量。在某些实施方式中，选择该有效剂量还依据膳食、内源性废物氮排泄能力，或者它们的任意组合。在某些实施方式中，该方法还包括给药所选的剂量。
本文在某些实施方式中提供了治疗患有氮潴留病症的先前已被给药氮清除药物的对象的方法，包括对该对象测量禁食血氨水平并将该禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，则对该对象给药增高剂量的该氮清除药物。若该禁食血氨水平的值小于或等于uln的一半，则对该对象给药相同剂量或者降低剂量的该氮清除药物。在某些实施方式中，给药增高的剂量导致该对象中的正常平均每日氨水平。
本文在某些实施方式中提供了治疗患有氮潴留病症的先前已被给药初始剂量的氮清除药物的对象的方法，包括：对该对象测量禁食血氨水平，并将该禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，向该对象给药大于该氮清除药物的初始剂量的维持剂量。若该禁食血氨水平的值小于或等于uln的一半，则对该对象给药初始剂量或者较低的剂量。在某些实施方式中，给药增高的维持剂量导致该对象中的正常平均每日氨水平。
本文在某些实施方式中提供了治疗患有氮潴留病症的对象的方法，包括：给药氮清除药物，而后在服用药物后的某时对该对象测量禁食血氨水平并将该禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，则对该对象给药增高剂量的氮清除药物。若该禁食血氨水平的值小于或等于uln的一半，则对该对象给药原剂量或较低剂量的该药物。
本文在某些实施方式中提供了治疗患有氮潴留病症的对象的方法，包括给药第一剂量的氮清除药物，对该对象测量禁食血氨水平，并将该禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，向该对象给药大于该第一剂量的第二剂量的氮清除药物。再次测量该对象中的禁食血氨水平，并与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，向该对象给药大于该第二剂量的第三剂量的氮清除药物。重复此过程直至该对象表现出具有小于或等于uln的一半的值的禁食血氨水平。
本文在某些实施方式中提供了监测在先前已被给药氮清除药物的患有氮潴留病症的对象中氮清除药物给药的效能的方法，包括对该对象测量禁食血氨水平并将该禁食血氨水平与血氨uln比较。若该禁食血氨水平的值大于uln的一半，则认为之前给药的氮清除药物的剂量不足以治疗氮潴留病症。若该禁食血氨水平的值小于或等于uln的一半，则认为之前给药的剂量足以治疗氮潴留病症。在之前给药的剂量被认为不足以治疗氮潴留病症的某些实施方式中，本文中提供的方法还包括给药增高剂量的该氮清除药物。
本文在某些实施方式中提供了监测患有氮潴留病症的对象中采用氮清除药物的治疗的方法，包括测量来自该对象的禁食血氨水平并将该禁食血氨水平与血氨uln比较，其中大于uln的一半的禁食血氨水平表明该对象有更大可能需要氮清除药物的剂量调整，而其中小于或等于uln的一半的禁食血氨水平表明该对象有较小可能需要剂量调整。
氮潴留病症在本文中使用时是指与升高的血液氮/氨水平相关的任何疾病。在某些实施方式中，氮潴留病症可以是ucd。在其它实施方式中，氮潴留病症可以是he。
氮清除药物在本文中使用时是指降低血液氮和/或氨水平的任何药物。在某些实施方式中，氮清除药物可以以pagn的形式除去氮，在这些实施方式的某些中，该氮清除药物可以是包含或者被代谢成paa的可口服给药的药物。例如，氮清除药物可以是paa前药例如pba或者hpn-100，pba的药学上可接受的盐例如napba，或者paa前药的药学上可接受的酯、酸或者衍生物。在其它实施方式中，氮清除药物可以通过马尿酸除去氮。在这些实施方式的某些中，氮清除药物可以是苯甲酸、苯甲酸的药学上可接受的盐例如苯甲酸钠，或者苯甲酸的药学上可接受的酯、酸或衍生物。
提高氮清除药物的剂量可以是指增高每次给药的药物量(例如，从3ml剂量增高至6ml剂量)，增高药物的给药次数(例如，从每日一次服药增高至每日两次或每日三次)，或者它们的任意组合。
之前已被给药氮清除药物的对象可以已被给药该药物足以达到稳定状态的任何持续时间。例如，该对象可以已在2至7天、1周至2周、2周至4周、4周至8周、8周至16周或者比16周更长的时期中被给药该药物。
在本文公开的方法的某些实施方式中，获得禁食血氨水平的禁食期是通宵。在某些实施方式中，禁食期是4小时或更长，5小时或更长，6小时或更长，7小时或更长，8小时或更长，9小时或更长，10小时或更长，11小时或更长，或者12小时或更长，而在某些实施方式中，禁食期是4-8小时，6-8小时，或者8-12小时。在禁食期中，该对象优选地不摄取任何食物。在某些实施方式中，该对象在禁食期中还可以节制摄取某些非食物的物质。例如，在某些实施方式中，该对象在禁食期中不摄取任何补充剂和/或氮清除药物。在这些实施方式的某些中，该对象在禁食期中却可以摄取除了氮清除药物之外的一种或多种药物。在某些实施方式中，该对象在禁食期中不摄取任何高热量液体。在这些实施方式的某些中，该对象在禁食期中除了水之外不摄取任何液体。在其它实施方式中，该对象可以摄取少量的低热量饮料，例如茶、咖啡或者稀释的果汁。
在本文公开的方法的某些实施方式中，用于测量禁食血氨水平和/或
uln血氨的血液样品是静脉血样品。在某些实施方式中，血液样品是血浆血样品。本领域中已知的任何方法可用来获得血浆血样品。例如，可将来自对象的血液抽取入含有肝素或者乙二胺四乙酸(edta)的管中。在某些实施方式中，可在采集的15分钟内将样品置于冰上并离心以获得血浆，在2-8℃(36-46°f)下贮藏并在采集的3小时内进行分析。在其它实施方式中，将血液血浆样品快速冷冻，在≤-18℃(≤0°f)下贮藏并在随后的时间进行分析。例如，可在冷冻后0-12小时、12-24小时、24-48、48-96小时，或者在该样品已表现出稳定性的任何其它时期内对样品进行分析。在某些实施方式中，血液样品是在实验室或者医院环境中抽取。在某些实施方式中，用单个禁食血液样品来测量禁食血氨水平。然而，在其它实施方式中，可获得多个禁食血液样品。在某些实施方式中，对象的血氨水平可在整个一天被监测。此外，在某些实施方式中，本文公开的方法包括在测量禁食血氨水平之前或者之后从对象获得一份或多份血液样品的额外步骤。
在某些实施方式中，在采集后立即对血液样品进行分析。在其它实施方式中，将血液样品贮藏介于采集与分析之间的一段时期。在这些实施方式中，样品可被贮藏小于1小时、1小时至6小时、1小时至12小时、1小时至24小时，或者1小时至48小时。在这些实施方式的某些中，将血液样品在0-15℃例如2-8℃之间的温度下贮藏。在其它实施方式中，将血液样品在低于0℃或者低于-18℃下贮藏。
利用本领域中已知的技术进行禁食血液样品中氨水平的测量。例如，可利用比色反应或酶反应测量氨水平。在某些实施方式中，比色反应可包括使用溴酚蓝作为氨指示剂。在这些实施方式中，氨可以与溴酚蓝反应产生蓝色染料。在某些实施方式中，酶反应可包括谷氨酸脱氢酶催化2-酮戊二酸与nh4+和nadph的还原胺化而形成谷氨酸和nadp+。形成的nadp+的形成与血液样品中存在的氨的量成正比。因此，根据吸光度的降低测量氨的浓度。
在本文公开的方法的某些实施方式中，对于表现出小于或等于血氨uln的一半的禁食血氨水平的对象，他们的平均每日氨水平可保持在正常平均每日氨水平内有在置信区间内的平均似然性。在某些实施方式中，具有正常每日氨值的平均似然性是80％至90％。在某些实施方式中，可以以95％的置信度预测血氨水平可落在某一范围内。在某些实施方式中，预测基于禁食血氨预测正常值的真实概率在65％与93％之间有95％的置信度。在其它实施方式中，可以以80％置信度预测基于禁食血氨预测正常值的真实概率为至少70％。在某些实施方式中，基于禁食血氨预测正常氨值的真实概率在65％与93％之间，平均似然性为约84％，95％置信度。
在本文公开的方法的某些实施方式中，表现出小于或等于血氨uln的一半的禁食血氨水平的对象具有在置信区间内的平均似然性，他们的最大每日血氨水平不超过血氨uln的1.5倍。在这些实施方式的某些中，平均似然性是约70％至80％。在某些实施方式中，该置信区间是95％置信区间。在某些实施方式中，真实概率在58％与86％之间，平均似然性是约75％，95％置信度。
在本文公开的方法的某些实施方式中，对于表现出小于或等于血氨uln的一半的禁食血氨水平的对象，他们的最大每日血氨水平小于100μmol/l具有在置信区间内的平均似然性。在这些实施方式的某些中，该平均似然性是90％至98％。在某些实施方式中，该置信区间是95％。在某些实施方式中，真实概率在77％与100％之间，该平均似然性是约93％，95％置信度。
最大氨值是指在餐后对象中可检测到的氨的最大量，若可以设立血氨的重复测量从而在延长的时期内检测这样的最大值。根据在24小时中以重复抽取血样控制良好的临床试验，已观察到最大血氨出现在一天的第三顿主餐之后的傍晚至午夜时分中(4-8pm，假定早餐在约8am；参见，例如，lee2010；lichter-konecki2011)。
血氨uln典型地代表在正常值的范围内的最高水平，可受到各种不同因素例如测定方法、试剂的种类、所用的标准参考样品以及用来实施该测定的设备的说明书和校准的影响。在本文公开的方法的某些实施方式中，对对象分别地测定血氨uln。在其它实施方式中，血氨uln可以是依据在整个对象范围(即，患有ucd的对象或者患有特定亚型的ucd的对象、患有he的对象、健康的对象等)中获得的测量值。在某些实施方式中，血氨uln可以代表本领域中公开的标准参考值，例如在整个特定的对象子集中得出的平均uln。在其它实施方式中，血氨uln可代表已经由实施抽血和/或血液评价的特定实体例如特定的临床实验室开发的标准测量值。在某些实施方式中，uln是由测量该禁食血氨水平的相同实体所采用的标准参考值。在这些实施方式中，本领域技术人员可认识到对患有氮潴留病症的对象的平均每日氨的解释必须相对于在测量该案的实验室中正常值的参考范围进行。此外，氨测量值的单位也可能随着实验室不同而不同(例如，μg/ml或者μmol/l)，强调了相对于测量所在的实验室中的uln解释对象的氨水平的重要性。在某些实施方式中，血氨uln可以在26-64μmol/l的范围中。在这些实施方式的某些中，血氨uln可以在32-38μmol/l或者34-36μmol/l的范围中，而在这些实施方式的某些中，血氨uln是35μmol/l。在某些实施方式中，血氨uln可以在50-65μg/ml的范围中。在这些实施方式的某些中，血氨uln可以在55-63μg/ml或者57-61μg/ml的范围中，而在这些实施方式的某些中，血氨uln是59μg/ml。
在某些实施方式中，若为了氨测量进行连续血液采样，平均每日氨是个体在一天可经历的氨的平均量。在控制良好的临床研究中，已证明在一天中氨波动数倍，取决于相对于食物和药物摄入的抽血时间。由于这些波动，应该相对于食物和药物摄入的时间控制单独或连续血液采样的时间。即使连续采样可能不足以正确表达波动氨值的高峰与低谷，除非采样足够频繁。因此，获得数个测量值的简单平均可能提供关于对象可在一天经历的总氨负荷的不充分的或者误导性信息。
本文中提供了更好地评估对象的平均每日氨的方法，以在24小时中从足够且良好间隔的样品获得的24-hr氨(氨auc0-24hr)曲线下的面积进行评估。此氨auc0-24hr还可以以整个实际采样期进行归一化，即，氨auc0-24hr除以采样期(例如，24小时)。例如，若利用梯形法则基于在24小时中8-11个氨值计算出1440μmol*hr/l的auc，则平均每日氨值或者时间-归一化的auc0-24hr可等于1440μmol*hr/ml除以采样时间24hr，或者60μmol/l。若在进行氨分析的实验室中正常参考范围是10-35μmol/l，则该对象的平均每日氨值将是35μmol/l的uln的约1.71倍。相似地，若根据在24小时中多份间隔良好的样品并在该相同实验室进行分析并且采样期为24小时确定氨auc0-24hr等于840μmol*hr/l，则时间-归一化的auc0-24hr将是35μmol/l。这相当于在该uln内的平均氨或者每日氨负荷。最后，患有氮潴留病症例如ucd的对象可能经历高氨血症危象，临床上常被定义为超过100μmol/l的血水平，以及高氨血症的临床表现，可能需要介入治疗以预防不可逆的硬化(irreversiblehard)以使恢复成为可能。
本文中提供了通过测量禁食血氨来调整氮清除药物剂量以最小化对象可能在24小时中经历超过100μmol/l的氨值(cma×)的似然性的方法。已观察到100μmol/l相当于大多数实验室中的uln的约2-3倍。以前，若患有氮潴留病症例如ucd的对象具有在进行该分析的实验室的正常参考范围内或略高于所述范围的血氨水平，则不管相对于进餐和上一次给药药物的抽血时间该对象被视为处于良好的临床控制。然而，已表明，对于禁食血氨水平介于uln与1.5倍uln之间(例如35至52μmol/l)的患有ucd的对象而言，他或她的平均每日氨在正常范围内具有仅仅45％(95％置信区间，21％至70％)的平均似然性；他或她在一天中氨的最大水平小于1.5倍uln(例如，52μmol/l)具有仅35％(95％置信区间，13％至60％)的平均似然性；他或她在一天中的最大每日氨水平超过100μmol/l具有25％的平均似然性。因此，在测量ucd对象的禁食血氨后，氮清除药物的剂量可以逐渐地增高和/或他或她的蛋白质摄入逐渐地减少直至禁食氨值小于或等于实施氨分析的本地实验室的uln的一半。
在本文公开的方法的某些实施方式中，在评价氮清除药物剂量时可考虑除了氨水平之外的一种或多种因素。例如，在确定是否要给药氮清除药物、调整氮清除药物的剂量或者治疗氮潴留病症时，可将血氨测量与尿pagn测量结合。美国专利公开号2010/0008859公开了尿pagn水平与pba前药剂量比血浆paa、pba或pagn水平更紧密相关，还公开了pba前药以60-75％的平均效率被转化为尿pagn。因此，本文中公开的方法的某些实施方式包括测量尿pagn水平的额外步骤。在这些实施方式的某些中，氮清除药物的有效剂量的计算部分地基于paa前药至尿pagn的平均60-75％转化率。例如，在某些实施方式中，本文中公开的用于确定是否想对象给药氮清除药物的方法包括测量尿pagn并基于paa前药至尿pagn的平均转化率60-75％计算有效初始剂量的额外步骤。相似地，在某些实施方式中，本文中公开的用于调整氮清除药物的剂量的方法包括测量尿pagn并根据paa前药至尿pagn的平均转化率60-75％计算有效剂量的额外步骤。在这些实施方式的某些中，根据目标氮输出计算有效剂量。在某些实施方式中，尿pagn可以以尿pagn比尿肌酐的浓度比进行确定。在某些实施方式中，在确定是否要给药或提高氮清除药物的剂量时，尿pagn是要考虑的因素，即，结合氨水平对尿pagn进行评价以确定是否要给药或提高该药物的剂量。在其它实施方式中，氨水平单独地用来确定是否要给药或提高氮清除药物的剂量，而尿pagn简单地用来计算初始的或者调整的剂量。
本领域技术人员可认识到在确定氮清除药物的有效剂量时可考虑各种不同的其他因素。例如，可以考虑因素例如膳食(例如，蛋白质摄入)以及内源性废物氮能力(例如尿素合成能力)。
本文在某些实施方式中提供了用于实施本文公开的方法的试剂盒。在某些实施方式中，提供了试剂盒用以确定是否对患有氮潴留病症的对象给药或者调整氮清除药物的剂量。本文中公开的试剂盒可以包括一种或多种氮清除药物和/或一种或多种试剂(例如溴酚蓝)或者酶(例如谷氨酸脱氢酶)以测量样品中的血氨水平。该试剂盒还可包括获得血液样品并测量样品中的氨水平所需的其他色素、粘合剂、表面活性剂、缓冲剂、稳定剂和/或化学品。在某些实施方式中，本文中提供的试剂盒包括有形介质中的使用说明。
本领域普通技术人员可认识到本文中所述的各种不同的实施方式可进行组合。
提供了以下实施例以更好地说明要求保护的发明而不应解释为限制本发明的范围。在被提及的具体材料的程度上，它仅是出于说明的目的而非旨在限制本发明。本领域技术人员可在不使用创造能力并不背离本发明的范围的情况下开发出等效的方法或反应物。可理解可对本文中所述的方法进行多种变化同时仍然保持在本发明的范围内。本发明人的意图是这样的变化包括在本发明的范围内。
实施例
实施例1：基于ucd患者中的禁食氨的药效氨值的可预测性的分析：
此实施例显示在接受针对ucd的paa前药的患者中禁食氨与每日氨的药代动力学(pd)图之间的关系。在ucd患者中氨值在24小时过程中有多倍变化。如图3a和3b中所示，在用napba或苯丁酸甘油酯(gpb)给药一周后，在24小时中测量静脉氨。该图以平均值±sd显示在24小时中氨值，其中时间零对应于正好在给药和早餐之前(即，禁食状态)。鉴于每日氨水平的此可变性，单次测量在确定ucd患者是否被最佳地给药方面可能不能提供非常多的信息。从单次测量例如禁食水平预测ucd患者在一天中可能经历的最高可能的氨以及预测平均24-小时氨的能力对于氮清除药物给药指导和患者处理具有重要的实际含义。
来自在65ucd患者中在用hpn-100相对于napba治疗的稳定状态治疗过程中通过24-小时采样进行评估的比较氨控制的两项2期研究和一项3期研究的数据用于该分析。该两项2期研究包括方法up1204-003和hpn-100-005(lee2010；lichter-konecki2011)。该3期研究包括来自hpn-100-006(diaz2011)的方法。
将从具有不同正常范围的不同医院实验室获得的氨值归一化至9-35μmol/l的标准实验室范围。患者群包括宽范围的年龄、ucd亚型以及药物的剂量，并总结于下表1。
表1：up1204-003、hpn-100-005和hpn-100-006研究中的ucd人口统计：
探索性分析：
探索了稳定-状态氨的几个pd参数：auc0-24hr、时间-归一化的auc、logauc、24小时中的最大氨值(cma×)，以及平均氨。使用来自所有三项研究65位对象的稳定-状态氨和禁食氨的数据。除了对在服用给定研究药物时没有进行pk采样的对象不进行估算之外，按照该方法和统计分析计划中说明的方法估算缺失的数据。
将0-hr(在第一次每日给药之前)和24-小时给药后(在次日的第一次每日给药之前)的采样时间都作为禁食氨的代表进行评价。没有观察到因时间点的选择所致的在该关系的形状或质量方面显著差异。
对于hpn-100和napba，分别评价禁食氨与药代动力学图之间的关系，该关系的强度或量级没有明显的差异。因此，使用来自hpn-100和napba治疗的所有数据，关于禁食氨的结论涉及hpn-100和napba。
对整个群体视觉上探索(1)禁食氨与auc0-24hr之间以及(2)禁食氨与最大观察到的氨(cmax)之间的关系。还观察了以下协变量的效应：年龄、重量、性别和膳食蛋白质摄入。观察到禁食氨与auc0-24hr之间的正的且密切的关系，增高的禁食氨与较高的auc0-24hr和最大观察到的氨相关(图2)。
通过gee模型预测auc3-24hr：
此模型的目的是根据对象的禁食氨预测平均每日或者最高达到的氨。为了考虑在不同实验室的正常范围的差异，将所有的氨值归一化至9-35μmol/l的参考范围，并且该预测是参考uln而不是固定的值。
用广义估计方程(gee)来建立禁食氨对应于不同的氨pd性质的预测能力的模型。gee方法可用来分析分类数据的重复测量，其中该重复测量假定是相关的(liang1986)。该模型允许在未知该相关性大小的情况下明确该假定的相关性结构。
利用如下不同的终点和分割点将该24-小时氨图划分成有序的类别：
1)auc[0-1.0*uln，>1.0*uln]；
2)auc[0-1.5*uln，>1.5*uln]；
3)cmax[0-1.0*uln，>1.0*uln]；
4)cmax[0-1.5*uln，>1.5*uln]；和
5)cmax[0-100]μmol/l。
禁食氨的三个水平在不同的模型中被视为输入：
1)[0-0.5*uln]；
2)[>0.5*uln-<1.0uln]；和
3)[>1.0*uln-1.5*uln]。
利用统计分析软件(sas)procgenmod，用分对数链接函数(i0gitiinkfunction)拟合该广义线性模型。给药前禁食氨是该模型中唯一的预测变量。利用gee以可交换相关矩阵对数据(两个研究期/对象)的重复性质建立模型。对于禁食氨，uln设定在35μmol/l。对于24小时中的auc，uln被视为840(35μmol/l*24小时)；即，对应于小于或等于35μmol/l的平均每日氨的auc，是在参与研究场所之中归一化的uln，并通过将曲线下24-小时面积除以24小时的采样时间得出。根据davison，a.c.&hinkley，d.v.，bootstrapmethodsandtheirapplication，cambridgeuniversitypress，london(1997)，pp.358-362中所述的方法，对gee模型进行自助法-重采样1，000次。这些模型的结果示于以下表2中。
表2：来自禁食氨对应于不同的氨pd性质的预测能力的gee模型的结果总结：
由上表2，我们可以得出结论，在表1中所述的ucd患者群中，我们可以95％确信，假定禁食氨小于或等于uln的一半，具有在[0-840]范围内的auc的真实概率为平均84％，至少67％，最高93％。
上表2的第1行表明，具有由正常参考范围为9-35μmol/l的实验室测定的17μmol/l禁食氨(即，[0-0.5uln]范围内的禁食氨)的ucd患者具有84％(95％置信区间为67％至93％)的可能性具有在正常范围[auc0-24hr0-840或者平均每日氨35μmol/l]内的时间-归一化的auc0-24hr，，76％(95％置信区间为61％至86％)的可能性具有小于l.5uln的cmax，以及93％(95％置信区间为78％至100％)的可能性不具有大于100μmol/l的氨。因此，此患者可受到最佳控制并且不可能在一天中遭受高氨。
此实施例表明，禁食氨与以每日平均或者最大每日浓度评估的每日氨暴露密切相关，并且不超过对该本地实验室而言正常的较高水平的一半的目标禁食值似乎也是24小时中氨值的临床上有用且实际的预测因子。此外，此实施例表明，具有在0-0.5uln范围内的禁食氨的对象具有84％可能性具有在正常范围内的auc0-24hr(0-840或者35μmol/l的平均每日氨)。
实施例2：根据患有ucd的患者中的禁食血氨水平选择和调整hpn-100剂量：
患者a是患有ucd的正接受仅仅氨基酸补充剂和膳食蛋白质限制的处理的成人。患者a在禁食早晨抽血之前持续约8小时既不摄取他的补充剂也不摄取食物。进行静脉抽血，并且确定禁食血氨水平为52μmol/l。将此禁食血氨水平与进行抽血的实验室中的血氨uln35μmol/l比较。根据禁食氨水平与平均氨水平的相关性，确定了患者a的约1.5倍于uln的禁食血氨水平代表平均仅45％的可能性具有在一天中在正常范围内的平均氨。因此，禁食血氨水平比血氨uln之比表明患者a可受益于氮清除药物治疗。
医师选择用hpn-100治疗患者a。初始剂量是根据体表面积或者按照hpn-100药物标签的其他说明进行确定。患者a的体表面积是1.4m2，因此，确定初始剂量是9ml/天或者3mltid，是依据hpn-100标签最大允许剂量的约60％。患者a用9ml/天的hpn-100进行治疗至少7天，复诊时再次抽血。在此时禁食血氨水平是33μmol/l，略低于uln，并且落在正常值的0.5至1.0倍的范围内。在与每餐一起给药3ml剂量的hpn-100后，在整个一天监测患者a的血氨水平。观察到，在晚餐后患者a的最大氨达到95μmol/l，具有66μmol/l的平均每日氨，是较高正常范围的几乎2倍。因此，患者a的hpn-100剂量增高约1/3至总计12ml或者4mltid。在用hpn-100治疗至少7天后患者a复诊。患者a的禁食氨水平是15μmol/l，小于uln范围的一半。确定了患者a已达到令人满意的氨控制。
预期若患者a遵守他的规定膳食，他的最大每日氨被预期不超过约52μmol/l，即，约1.5倍于uln，具有75％的平均似然性，95％的置信度。在一天中的平均氨水平被预期保持在正常范围内，具有大于84％似然性和95％置信度。此外，患者a的最大每日氨在一天中高度不可能达到100μmol/l。
实施例3：根据患有ucd的患者中的禁食血氨水平调整hpn-100剂量：
患者b是11岁的ucd患者，接受24丸的
根据与患者和她的母亲的讨论，医师怀疑患者b未顺应她的用药，并决定将她的药物改变为hpn-100。初始剂量是根据患者b接受的
预期若患者b遵守她的规定膳食，她的最大每日氨将不超过约50μmol/l，小于1.5倍uln。在一天中她的平均氨水平被预期以大于84％的平均似然性保持在正常范围内。此外，仅有小可能性(7％)患者b的最大每日氨在一天中可超过100μmol/l。
实施例4：根据患有ucd的患者中的禁食血氨水平选择和调整苯甲酸钠剂量：
患者c是成年ucd患者，对pba过敏，并因此仅用氨基酸补充剂和膳食蛋白质限制进行处理。患者c诉说慢性头痛和频繁的恶心。患者c在禁食早晨抽血之前在约8小时中既不摄取他的补充剂也不摄取食物。进行静脉抽血，并确定禁食血氨水平是77μmol/l。将此禁食血氨水平与进行该抽血的实验室的血氨uln35μmol/l比较。根据禁食氨水平与平均氨水平的相关性，确定了患者c的约2倍于uln的禁食血氨水平表示氨水平在一天中超过100μmol/l的高似然性。因此，禁食血氨水平比血氨uln之比表明患者c可受益于氮清除药物治疗。
医师决定用每天15g的苯甲酸钠治疗患者c，是因为该患者对pba过敏。以15g/天的苯甲酸钠对患者c进行治疗至少7天，复诊再次抽血。在此时禁食血氨水平是35μmol/l，等于uln。将患者c的苯甲酸钠剂量以约30％增高至18克/天。在至少7天的治疗后，患者c的禁食氨水平是15μmol/l，小于uln的一半。确定了患者c已达到令人满意的氨控制。
预期若患者c遵守他的规定膳食和药物，他的最大每日氨将不超过约52μmol/l，是约1.5倍uln。在一天中他的平均氨水平被预期有大于80％的似然性保持在正常范围内。此外，患者c的最大每日氨在一天中高度不可能达到100μmol/l。
实施例5：氨控制对神经认知结果的效应评估：
已表明，ucd患者可能遭受减退的智能和受损的神经认知功能(kirvitsky2009)。这些神经心理学损伤已被归因于穿插于慢性升高的氨之间的急性高氨血症的重复事件。即使在表现出正常iq和/或显得临床正常的具有轻度病症的ucd患者中已检测到在神经心理学功能和/或脑成像中的异常(gropman2008a；gropman2008b)。因此推测，维持平均每日氨在正常限制内并由此减低长期氨负荷可导致认知的改进。
在临床试验中探索了在儿科ucd患者中通过使禁食氨保持在或接近uln的一半来降低氨负荷与神经心理学结果之间的关系。年龄6-17岁的11位儿科患者加入了在控制氨方面的短期更换对比napba和hpn-100。这些患者在受限的环境中进行24-hr系列样品采集，其中在24hr时的最后样品被视为禁食并处于研究人员的监管下。在用hpn-100治疗结束时，在24-hr时间点的平均禁食氨是15.5μmol/l或者小于uln的一半，表明良好的临床控制。这些11位患者与另外15位儿科患者一起加入两项长期研究中并在12个月中接受hpn-100，在此期间采集每月禁食氨。在加入时以及在该研究结束时，对所有的患者进行神经心理学结果的评估，包括以下：brief(执行功能的行为评定调查)以评估每目的执行功能、cbcl(儿童行为检查表)以评价内化(internalizing)(例如，情绪/焦虑)和外化(externalizing)行为，以及wasi(韦氏简化智力量表wechslerabbreviatedscaleofintelligence)以评估智能。
在用hpn-100的12个月治疗期间，儿科ucd患者较之在加入前的12个月中经历较少的急性高氨血症事件(在该研究期间5起事件vs.在加入之前9起)，高峰氨从加入之前的233μmol/l平均值降至在研究期间的166μmol/l。禁食氨保持受到控制并且每月平均在或者接近uln的一半，在17至22μmol/l范围中。虽然已指导患者在每月研究就诊之前保持禁食，但是一些氨样品是在非禁食状态被采集的，导致每月平均氨略高于uln的一半。
在儿科患者中，wasi和cbcl评分与基线相比是稳定的。在基线处brief分量表中的大多数在或者接近65，与边缘和/或临床上显著的功能障碍一致。在12个月完成神经心理学测试的22位儿科对象中，对于行为管理指数(behavioralregulationlnde×)53.7(9.79)vs.60.4(14.03)(p<0.05)，元认知旨数(metacognitioninde×)57.5(9.84)vs.67.5(13.72)(p<0.001)，以及全面性执行量表(globalexecutivescale)56.5(9.71)vs.66.2(14.02)(p<0.001)，在研究结束时，与基线相比，所有的brief域平均值(sd)都有所改进(较低的t评分)。
在儿科ucd患者的此组中执行功能的显著改进表明长期氨控制并达到禁食氨的目标水平的重要性。
实施例6：在ucd和健康对象中升高的paa水平与神经病学ae的相关性：
升高的paa血浆水平可引起类似与高氨血症相关的那些症状，包括头痛、恶心、嗜睡等。由于这样的症状是普遍且非特异性的，在表现出这样的症状并接受paa前药的患有氮潴留病症的对象中，低于正常范围的上限的一半的氨水平可提示医师检查血浆paa水平。
升高的paa水平与神经病学ae之间的关系在三个群中进行评价：(1)在整个qtc研究中用4至12mltid的gpb给药的130位健康成人，(2)加入在包括napbavs.gpb的短期(2-4周)更换对比的3个方案之一中的54位成人和11位儿科ucd患者(6-17岁)，和(3)加入在两个几乎相同的12-月gpb治疗方案中的77位患者。在群体1和2中，利用精确非参数mann-whitney检验和具有分对数链接函数的广义估计方程(gee)，相对于以meddra定义的神经病学ae和剂量的效应以及paa水平，分析最大paa(即cmax)水平。还在群体3中探索了paa水平与thiebault报告的ae发生率之间的关系。
对于gpb或者napba，没有观察到神经病学ae与paa水平之间统计学上显著的关系。对应于paa水平的每个20μg/ml增量，神经病学ae发生的优势比，对于该两种药物合并在一起为0.95，非常接近1。因此，在以在这些研究所用的范围中的hpn-100或napba给药的ucd患者中，paa的增高水平(高达244μg/ml)与神经病学ae的增多不相关。相似地，在群体3中，paa水平不随着时间而增高并且没有表现出与神经病学ae的显著关系，神经病学ae就频率而言随着时间也不增高。具有最高paa水平(410μg/ml)的儿科患者在邻近抽血时没有报告神经病学ae。
不同于ucd对象，报告神经系统ae的健康成年志愿者与未报告的那些相比具有统计学上显著更高的paacmax水平。然而在健康成人中的此分析受损于在ae发生时不总是可获得paa水平的事实，也受损于较高剂量组中的小样本量，1.75(p＝0.006)的优势比表明，paa的增高水平与健康成人中经历神经系统ae的增高概率相关。由健康成人报告的ae通常在给药的36小时内开始，在仍然接受研究的那些成人中，大多数继续给药后就解决了。
在健康志愿者中观察到paa水平与神经病学ae发生率之间的显著相关性，神经病学ae通常在继续给药后解决了。与在健康成人中不同，在剂量和paa水平的相似范围内，在ucd患者中，paacmax与神经系统ae不相关。这些结果可反映所述群体之间的代谢差异(例如，ucd患者与健康人相比表现出高谷氨酰胺水平)和/或对继续给药的代谢适应。
利用nonmem(7.2版)，根据来自参与napba和gpb的3项转换研究中的53位成人和11位儿科ucd患者(6-17岁)的2981个([pba]、[paa]、[pagn]和尿pagn[upagn]))数据点，对参与短期转换hyperion研究的65位ucd患者建立种群pk模型。对于儿科和成人对象，以pba克/m2表示的中位gpb剂量分别是8.85和7.01。诊断图和统计比较用来在候选模型中进行选择，并通过图形分析和协变量模型评估协变量。利用最终poppk模型和参数估计值，对napba和gpb剂量的范围，在～1000位虚拟患者中进行蒙特卡罗(montecarlo)模拟来预测全身代谢物暴露和upagn输出。
最佳拟合所述数据的最终模型由以下表征：(a)在到达体循环之前pba至pagn的部分转化，(b)paa至pagn(km～161ug/m1)的可饱和转化，以及(c)在以gpbvs.napba递送时～60％较慢的pba吸收。体表面积(bsa)是显著的协变量，从而代谢物清除率与bsa成比例地相关。成人与接受gpb的儿科患者相比，pba的部分体循环前代谢更高(43％vs.14％)，而对于napba则相反(23％vs.43％)。根据以13g/m2的napba的pba当量给药模拟的gpb预测的中位paa暴露，在成人中比napba低～13％-22％(cmax＝82vs.106μg/ml；auc0-24＝649vs.829μg.h/m)，在6-17岁儿科对象中比napba高～13％(cmax＝154vs.138μg/ml；auc0-24＝1286vs.1154μg.h/ml)；对于成年对象，服用gpb与napba相比，预测的大于95％的paa暴露低于500μg/ml并且低25％-40％，儿科对象有相似情况。对于儿科和成年患者，两种药物在～5g/m2的napba的pba当量下的模拟剂量产生相似且可变性较低的paa暴露。无论是以gpb或者napba口服，作为upagn形式的pba的回收非常相似。
基于poppk模型和剂量模拟的这些结果表明，用包括napba或者hpn-100在内的paa前药治疗的大多数患者可具有与据报告与毒性相关的那些相比更低的paa水平，并且在群体的基础上观察到paa水平与神经病学ae之间没有关系，表现出症状例如头痛或恶心的个个患者可能遭受高氨血症或者高paa水平，等于或者低于正常范围的上限的一半的禁食氨水平可提示医师检查血浆paa水平。
如上所述，前述仅仅旨在解释说明本发明的各种不同的实施方式。以上讨论的具体的变化不应理解为对本发明的范围的限制。对本领域技术人员而言显然在不背离本发明的范围的情况下可进行各种不同的等效、变化和改变，并且理解这样的等效实施方式应包括在本文中。本文中引用的所有参考文献如同在本文中完全详述一般通过援引并入。
参考文献
1.brusilowscience207：659(1980)
2.brusilowpediatrres29：147(1991)
3.diazmolgenetmetab102：276(2011)
4.gropmanmolgenetmetab94：52(2008a)
5.gropmanmolgenetmetab95：21(2008b)
6.leemolgenetmetab100：221(2010)
7.lianqbiometrika73：13(1986)
8.lichter-koneckimolgenetmetab103：323(2011)
9.mcguirehepatology51：2077(2010)
10.thibaultcancerres54：1690(1994)
11.thibaultcancer75：2932(1995)
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