生物装置的制作方法

本实用新型涉及一种生物装置，特别是涉及一种包含一个可用于供一个包含有数个目标物的生物流体流通，并捕捉所述目标物的捕捉器的生物装置。

背景技术：

中华人民共和国专利第ZL201621070028.3号公开一种生物微粒捕捉与撷取系统，包含一个捕捉装置及一个捕获设备。其中，该捕捉装置包括一个基板，及一个设在该基板上的绝缘层，该绝缘层具有形成有多个导流凹槽的顶表面以及多个定义出所述导流凹槽的槽底面，且在该绝缘层的顶表面以及所述槽底面上形成有多个微孔。将该捕捉装置应用于一个含有多个目标生物微粒的液态检体时，该捕捉装置上的每一个微孔可容置单一个目标生物微粒。

然而，此专利案中揭露的捕捉装置在应用于捕捉微生物细胞、人体循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTC)时，需以涂布有抗体的捕获设备与目标生物微粒产生作用并结合，才能将目标生物微粒取出，易因该捕获设备的施力不当使目标生物微粒表面或整体受损，或因结合力不佳而撷取失败，而不利于后续的观察、分析与再实验。

技术实现要素：

本实用新型的目的在于提供一种可供包含有多个目标物的生物流体流通，且可用于捕捉所述目标物，并有利于快速而便利地将被捕捉的目标物完整取出，以进行后续处理的生物装置。

本实用新型的生物装置，包含一个捕捉器，该捕捉器包括一个基板单元及一个捕捉单元。

该基板单元界定出一个供一个包含有数个目标物的生物流体流通的流道。

该捕捉单元具有设于该流道内且自该基板单元延伸的数个突出件，及数个分别设置在所述突出件的表面的捕捉层，用于与该生物流体的所述目标物产生作用而限制住所述目标物移动。每一突出件的表面形成有数个孔洞。

本实用新型的生物装置，所述突出件能够被诱导而具有感应电荷。

本实用新型的生物装置，所述突出件呈阵列分布。

本实用新型的生物装置，每一个突出件的表面具有一个自该基板单元延伸的围绕面部，及一个连接该围绕面部的周缘且供各自的捕捉层设置的基面部。

本实用新型的生物装置，每一个突出件的所述孔洞的尺寸范围为 500pm至50nm。

本实用新型的生物装置，还包含一个电极单元，该电极单元具有一个设于该基板单元的第一电极。

本实用新型的生物装置，该基板单元具有一个供该第一电极设置的第一基板，以及一个连接于该第一基板且与该第一基板共同界定出该流道的第二基板，且该流道具有一个形成于该第一基板的表面且供该捕捉单元容置的凹槽。

本实用新型的生物装置，该电极单元还具有一个设于该基板单元的第二基板的第二电极。

本实用新型的生物装置，还包含一分离器，用于将该捕捉单元自该基板单元分离。

本实用新型的生物装置，该分离器包括一用来将该捕捉单元的所述突出件震断而与该基板单元分离的震荡单元。

本实用新型的生物装置，还包含一讯号量测模块，该讯号量测模块包括一个讯号量测器以及设在该捕捉器的基板单元上且被该流道隔开并沿着该流道延伸的一个第一金属导体及一个第二金属导体，该第一金属导体及该第二金属导体中每一个具有两个相反设置且用来电连接于该讯号量测器的讯号量测端，该讯号量测器用来对该捕捉器传输量测讯号，并接收该量测讯号通过该捕捉器后转变的回馈讯号，用于进行分析与计数，以判断位于该捕捉器内的目标物的数量与种类。

本实用新型的另一个目的在于提供一种可供包含有多个目标物的生物流体流通，且可用于捕捉所述目标物，并有利于快速而便利地将被捕捉的目标物完整取出，以进行后续处理的生物装置。

本实用新型的生物装置，包含一个捕捉器，该捕捉器包括一个基板单元及数个分别设置于所述流道的捕捉单元。

该基板单元界定出数个供一个包含有数个目标物的生物流体流通的流道。

每一个捕捉单元具有设于各自的流道内且自该基板单元延伸的数个突出件，及数个分别设置在所述突出件的表面的捕捉层，用于与该生物流体的所述目标物产生作用而限制住所述目标物移动。每一突出件的表面形成有数个孔洞。

本实用新型的有益效果在于：通过所述突出件表面形成的所述孔洞，使得所述突出件结构强度减弱，而在捕捉所述目标物后，易于以外力直接将所述突出件破坏，以利于将所述被捕捉的目标物随所述突出件自该基板单元脱离，供后续处理或分析使用。

附图说明

图1是一个立体示意图，说明本实用新型生物装置的一个第一实施例的一个捕捉器、一个电极单元与一个讯号量测模块的配置方式；

图2是一个不完整的剖视图，用来辅助说明图1；

图3是一个局部剖视放大图，说明该第一实施例的一个捕捉器的一个捕捉单元；

图4是一个示意图，说明将已捕捉到目标物的该第一实施例的该捕捉器置于一个震荡单元内予以震荡，以使该捕捉器中的数个突出件被震断而自一个基板单元脱离；

图5是一个立体示意图，说明本实用新型生物装置的一个第二实施例的一个捕捉器及一个电极单元；及

图6是一个示意图，说明本实用新型生物装置的一个变化态样中还包含一个切割器，并用于对该变化态样的一个基板单元进行切割。

具体实施方式

参阅图1、图2及图4，本实用新型生物装置的一个第一实施例包含一个捕捉器1、一个电极单元2、一个分离器5，及一个讯号量测模块3。

参阅图1、图2及图3，该捕捉器1应用于捕捉一个生物流体中的数个目标物6。该生物流体例如但不限于来自动物或植物体的液态检体，诸如动物的血液、淋巴液、尿液、唾液检体，或植物的组织萃取液等；所述目标物6例如但不限于特定的细胞、微生物或蛋白质，诸如人体内的循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTC)、胎儿的核红血球细胞(fetal nucleated red blood cells,FNRBC)、胎儿滋养层(trophoblast)细胞、病毒、细菌或抗原等。该捕捉器1包括一个基板单元11、一个捕捉单元12，及一个导流单元13。

该基板单元11具有一个第一基板111，以及一个连接于该第一基板111的顶面的第二基板112，该第一基板111与该第二基板112共同界定出一个供该生物流体流通的流道10，且该流道10具有一个形成于该第一基板111的顶面的凹槽101、一个形成于该第二基板112 的底面且与位于该第一基板111的顶面的该凹槽101相连通的导流槽 102。该第一基板111与第二基板112可为相同材质或不同材质。该第一基板111及该第二基板112的材质例如但不限于半导体材料或生物兼容性材料等。该半导体材料例如但不限于硅(silicon)。该生物兼容性材料例如但不限于聚二甲基硅氧烷(Polydimethylsiloxane, PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethylmethacrylate,PMMA)，或聚碳酸酯(Polycarbonate,PC)等。在该第一实施例中，该第一基板111 为一个硅晶圆(silicon wafer)，且该第二基板112为聚二甲基硅氧烷所制成。

该捕捉单元12包括设置于该流道10的凹槽101内且自该第一基板111延伸的数个突出件121，以及数层分别设置于所述突出件121 的表面的捕捉层123。所述突出件121呈阵列分布且大致呈柱状，且每一个突出件121的表面具有一个自该第一基板111延伸的围绕面部 120，及一个连接该围绕面部120的周缘且供各自的捕捉层123设置的基面部130，且所述突出件121的表面形成有数个分布于该围绕面部120及该基面部130的孔洞122。所述孔洞122的尺寸介于500pm 至50nm间。每一个突出件121的宽度为2μm以下，且深宽比值为 5以上。由于所述孔洞122的存在，使得所述突出件121的机械强度相较于无孔洞的突出件的机械强度弱，而易于以外力破坏所述突出件 121而使所述突出件121自该第一基板111脱离。为使所述突出件121 更易于自该第一基板111脱离，较佳地，每一个突出件121具有30％至50％的孔隙率。较佳地，所述突出件121具有200m²/cm³至800m²/cm³的比表面积(Specific Surface area)。通过所述突出件121的高比表面积设计，能使所述突出件121在带有电荷的目标物6接近时，更能够被诱导出与该目标物6所带电荷电性相反的感应电荷而聚集于所述突出件121的表面，进而使该捕捉单元12能更有效地吸引并限制所述目标物6移动。所述突出件121与该第一基板111可以是同一材质或不同材质，亦可以使用单一材质的原料制成。在该第一实施例中，所述突出件121与该第一基板111的材质同为硅。该捕捉层123可与流经该流道10的生物流体中的所述目标物6产生作用并进一步限制住其移动，使所述目标物6因附着于该捕捉层123上而被捕捉。该捕捉层123包含用来与所述目标物6产生作用的对应物质。该对应物质依据所要捕捉的目标物6的种类或特性进行选择。该对应物质例如但不限于特定抗体、抗原、胜肽或蛋白质分子等。较佳地，该对应物质选择能与所述目标物6间产生专一性键结(specific binding)者。为使所述目标物6更易于被该捕捉层123限制住移动，可使所述目标物 6先和能与该捕捉层123作用的特定物质结合，举例来说，使所述目标物6先和带有生物素(biotin)的抗体结合，而该捕捉层123中的对应物质则可选择可专一性结合生物素的链霉抗生物素蛋白 (streptavidin)。

该捕捉单元12的制法包含以下步骤：第一，在一个硅晶圆的顶表面涂布一层光阻层，且使该光阻层进行光微影制程 (photolithography)，形成一层图案层，该图案层包含数个间隔排列且使部分硅晶圆裸露的穿孔；第二，在该图案层上溅镀(supptering) 一层银原子层；第三，将该图案层及位于该图案层上的银原子层移除，而留下位于该图案层的穿孔内的银原子层；第四，以留下的银原子层作为催化层，搭配包含氢氟酸(hydrofluoric acid)与双氧水的蚀刻剂对在留下的银原子层下方的该硅晶圆进行侵蚀(etching)，而产生纵向延伸的槽且在相邻的所述槽间形成形状概呈长柱型的所述突出件121，并同时于每一突出件121的围绕面部120上形成数个孔洞122；第五，去除留下的银原子层；第六，对每一突出件121的基面部130 进行硅烷化处理(silylation)，并将用来与所述目标物6产生作用的对应物质涂布于所述突出件121的基面部130上，而在所述突出件121 的基面部130上分别形成数层捕捉层123。所述突出件121的宽度由所述穿孔间的间距所定义。所述突出件121的长度由侵蚀时间与蚀刻剂浓度所定义。值得说明的是，当延长侵蚀时间，则可能使该蚀刻剂侵蚀所述突出件121的基面部130，而在该基面部130上亦形成数个孔洞122，继而使设置在该基面部130上的所述捕捉层123的表面积相较于设置在无孔洞的基面部130上的所述捕捉层123的表面积更大，因此能使所述捕捉层123与所述目标物6间的接触面积得以提升，并且能进一步提高所述突出件121的比表面积，聚集更多感应电荷，而有更好的捕捉效果。该捕捉单元12的制法不以上述为限。利用该制法，可使得制成的所述突出件121呈阵列状整齐地排列，并均匀分布于位于该第一基板111的凹槽101内，使得该捕捉单元12与该生物流体接触的面积得以提升，并达到良好的捕捉效率。

该导流单元13包括间隔地设置于该流道10的导流槽102内且自该第二基板112延伸的多个导流件131。所述导流件131沿着该导流槽102的一个长度方向间隔地排列，且每一个导流件131的形状概呈人字形，并共同配合呈一鱼骨状排列，用于有效地对流经该流道10 的该生物流体产生扰流效应(Turbulence effect)，并避免流经该流道10的生物流体内产生层流(laminar flow)现象。

该电极单元2包括一个设于该第一基板111的底面的第一电极 21，以及一个设于该第二基板112的顶面的第二电极22。为使所述目标物6朝向该捕捉器1的捕捉单元12的所述捕捉层123聚集且减少非目标物沉积于所述捕捉层123上，于该生物流体流经该捕捉器1的基板单元11的该流道10时，对第一电极21与该第二电极22交替施以电压，可使该捕捉器1在一个捕捉模式与一个非捕捉模式间切换。在该捕捉模式时，使该第一电极21与该第二电极22间产生一强度不均匀的电场，并在该生物流体内发生介电泳现象 (dielectrophoresis)，使得该生物流体内的所述目标物6与非目标物受介电泳力吸引，而朝向位于该第一基板111的该凹槽101内的该捕捉单元12的所述捕捉层123移动，使位于所述突出件121的基面部130的所述捕捉层123与所述目标物6作用，而使所述目标物6的移动受限制而被捕捉于所述捕捉层123上。在该非捕捉模式时，使该第一电极21与该第二电极22间产生一与该捕捉模式相反的不均匀电场，而使该生物流体内非目标物受反向的介电泳力吸引，而朝向位于该第二基板112的导流槽102内移动，而所述目标物6则因为与所述捕捉层123间的作用而持续附着于该捕捉层123上。经过反复多次切换以后，即可将所述目标物6富集于所述捕捉层123上。在本实用新型中，该电压交替切换的频率可依据所述目标物6的粒径大小进行调整，以使得所述目标物6有充足的时间可以与所述捕捉层123作用，而有效地富集于所述捕捉层123上。在本实施例的一个变化态样中，为使所述目标物6朝向该捕捉器1的捕捉单元12的所述捕捉层123 聚集，该电极单元2的第二电极22非为必要，且通过供电至该第一电极21，使得该第一基板111及所述捕捉单元12受外加电场影响而电极化(electric polarization)，并进而产生电偶极矩(electric dipole moment)吸引该生物流体内带电荷的所述目标物6，使得所述目标物6被捕捉于所述捕捉层123上。

该讯号量测模块3包括设置于该基板单元11的第一基板111上且分别沿着该流道10两侧延伸的一个第一金属导体31及一个第二金属导体33，以及一个电连接该第一金属导体31及该第二金属导体33 的讯号量测器32。该第一金属导体31具有两相反的讯号量测端311。该第二金属导体33具有两相反的讯号量测端331。首先，于该生物装置未应用于该生物流体时，通过该讯号量测器32，经由对该第一金属导体31的其中一个讯号量测端311及该第二金属导体33的其中一个讯号量测端331提供一量测讯号，并接收来自该第一金属导体31的另一个讯号量测端311及该第二金属导体33的另一个讯号量测端331 输出的回馈讯号，并以该回馈讯号作为背景讯号数据。接着，于该生物装置应用于该生物流体后，重复上述过程，并接收来自该第一金属导体31及该第二金属导体33的所述讯号量测端311、331的回馈讯号，且以该回馈讯号作为变化讯号数据。将该变化讯号数据扣除该背景讯号数据，获得一实质讯号数据，同时对被捕捉的所述目标物6进行免疫荧光染色(immunofluorescence staining)，佐以荧光显微镜 (fluorescence microscope)观察获得所述目标物6的数量与种类。结合实质讯号数据与所述目标物6的数量与种类，建立数据库。当使用该生物装置的捕捉器1捕捉所述目标物6后，可通过此讯号量测模块3对捕捉有所述目标物6的捕捉器1进行量测而获得变化讯号数据，并将该变化讯号数据比对该数据库，即可精准并快速地对被捕捉的所述目标物6进行分析与计数，而不须再耗费时间与成本以免疫染色进行分析与计数。在该第一实施例中，该讯号量测器32是一个向量网络分析仪(vector network analyzer,VNA)，并且以差动讯号 (differential signaling)作为量测讯号。

参阅图4，该分离器5包括一个用于将该捕捉单元12的所述突出件121震断，而使所述突出件121与该基板单元11分离的震荡单元 51。在该第一实施例中，该震荡单元51是一个超音波震荡池。由于所述突出件121上具有所述孔洞122，使得所述突出件121结构上的机械强度较弱，因而容易通过外力超音波震荡而破坏其结构，进而使其自该基板单元11脱离。

参阅图1及图4，将本实用新型生物装置应用于该生物流体时，该生物流体沿着该基板单元11界定出的流道10流通，该导流单元13 能使得流经该流道10的该生物流体均匀流动，以提升该生物流体内的所述目标物6与该捕捉单元12接触的机率；同时，交替供给电极单元2电压，使得该捕捉器1多次切换于捕捉模式与非捕捉模式之间，使得所述目标物6被该捕捉单元12的所述捕捉层123捕捉并富集于所述捕捉层123上；继而利用该讯号量测模块3，对于该捕捉器1传输量测讯号，并收集由该捕捉器1回馈的讯号，以利于使用该回馈讯号对于所述被捕捉的目标物6进行后续的分析与计数；最后，将附着有所述目标物6的多个突出件121与该第一基板111置于该分离器5 的超音波震荡池内予以震荡，使得所述被捕捉的目标物6随着所述突出件121自该第一基板111分离，以便进行后续处理或分析。

值得注意的是，本实用新型生物装置的捕捉器1的流道10并不限于该第一实施例中呈直线型的单一流道10的态样，而亦可以设计成具有多个流道10，或将流道10设计成连续弯曲的形状来增加流道 10的长度，俾以提升捕捉效率。

参阅图5，在本实用新型的一个第二实施例中，该捕捉器1包括一个界定出数个流道10的基板单元11及数个分别设置于所述流道10 的捕捉单元12。

参阅图6，在本实用新型的一个变化态样中，还包括一个位于该分离器5上游的切割器4，用于对该基板单元11进行切割，撷取出附着有所述目标物6的部分基板单元11，以避免其余部分的基板单元 11以及残留的非目标物在超音波震荡池内产生不需要的碎片或杂质，污染欲收集的所述目标物6，并随后再利用该分离器5，使所述突出件121与该基板单元11分离。该切割器4例如但不限于UV激光切割器。

综上所述，本实用新型生物装置通过形成于该捕捉单元12的所述突出件121上的所述孔洞122，能使得所述突出件121的机械强度减弱，因而在使用该捕捉器1捕捉所述目标物6后，能轻易地以分离器5将所述突出件121连同被捕捉的所述目标物6一并自该基板单元 11分离；此外，利用该讯号量测模块3，能对于该捕捉器1进行讯号量测，以利于对被捕捉在该捕捉器1内的所述目标物6进行分析与计数，所以确实能达成本实用新型的目的。

惟以上所述者，仅为本实用新型的实施例而已，当不能以此限定本实用新型实施的范围，即凡依本实用新型权利要求书及说明书内容所作的简单的等效变化与修饰，皆仍属本实用新型的范围。