对流体性质的横向检测的制作方法

发明领域

本发明涉及一种用于检测流体特性的微流体设备。更具体地，本发明涉及一种微流体设备，其中分配器和检测器被配置成用于以良好的灵敏度检测流体性质。

发明背景

对流体性质的检测在多种应用中被执行。在许多应用中，可用于检测性质的流体的量很少，这增加了获得准确和高分辨率的性质的量化的难度。通常，微流体结构被用于执行对少量流体的表征。然而，即使对于常规的微流体结构，可用的流体的量也可能使准确表征具有挑战。

已经专门构造了一些特定的微流体结构来表征仅少量可用的流体的性质。

其一个示例是z形构造，其中微流体通道具有z形状，并且其中通过在微流体通道的长度方向上检测性质来执行该检测。

然而，即使可执行检测的路径长度对于有限的可用的流体的量来说非常长，现有的解决方案也通常对应于感应背压较高的系统。

因此，仍有改进的空间。

发明概述

本发明的各实施例的目的是提供一种允许以良好的灵敏度检测流体的特性的检测系统。本发明的各实施例的优点在于，即使在样本的可用量受到限制的情况下，也获得了允许以高灵敏度检测特性的检测系统。

根据本发明的各实施例的优点在于提供了一种检测系统，其允许在长路径长度上进行测量，同时限制系统中发生压降。

上述目的通过根据本发明的方法和设备来实现。

在第一方面，本发明的各实施例涉及一种用于检测流体的特性的微流体设备，该微流体设备包括：

具有用于接收流体塞(fluidplug)的入口或用于移除流体塞的出口的微流体通道、用于以如下方式重新定向流体塞的柱式流量分配器：使得流体塞的长轴基本上垂直于微流体通道的壁(例如向上直立的侧壁)定向(即，沿横向定向)，而非其原始定向，在原始定向中，较长的轴沿较窄的入口通道的纵向方向来定向，微流体通道的宽度w显著大于入口或出口通道的宽度w，

其中微流体设备(100)被适配成用至少一个检测器(200)来检测流体的物理或化学性质，微流体设备(100)被配置成用于在沿微流体通道(110)的宽度方向横跨微流体通道(110)定位的检测区域(210)中检测性质，并且微流体设备(100)被配置成具有位于柱式流量分配器(130)的出口或入口的距离d内的检测区域(210)，该距离d小于微流体通道的宽度w。

特别有利的是，包括多个柱的柱式流量分配器以减少流体塞的前进和/或后退前部的变形。

本发明的各实施例的优点在于，该系统可以以较高的灵敏度检测具有非常小体积的流体塞的性质，从而允许研究小体积的样品。后者是通过使检测区域在微流体通道的宽度方向上取向而获得的。

输入端和输出端之间的微流体通道的长度与微流体通道的最大宽度的纵横比可以为1或更大。具有宽度w的微流体通道的部分的总长度可以大于微流体通道的宽度w。

在一些实施例中，流量分配器可被定位在微流体通道的入口处。

在一些实施例中，流量分配器可被定位在微流体通道的出口处。在根据本发明的各实施例中，在微流体通道中可有利地引入多个柱，例如有序的柱的阵列。在出口处的分配器附近进行检测的情况下，特别有利的是，此类多个柱可减少流体塞的表面形状的变形。

在又一些其他实施例中，流量分配器可被定位在微流体通道的入口和出口两者处。检测器可以是入口处和出口处的流量分配器共用的，或者，如果使用更长的通道，则检测器可位于入口处的流量分配器附近，出口处的流量分配器附近或在这两个位置处。

本发明的各实施例的优点在于，由于对处于相同状态的流体样品的不同部分进行了检测，因此可获得针对流体性质的更准确的检测，而当沿着微流体通道的长度进行测量时，所获得的结果将在处于不同状态的流体样品的不同部分上进行平均。

本发明的各实施例的优点在于，流体塞在检测器位置处的线速度显著低于在入口通道和出口通道中的线速度，从而允许允许与可能有助于、增强或放大检测的局部特征进行更有效的交互。

本发明的各实施例的一个优点是，具有高分辨率(即通过样本的路径长度足够长)的检测系统可以比获得长路径长度的现有检测系统更容易地被制造，该现有检测系统诸如例如是在u形通道中进行测量的现有技术系统或在z形通道中进行测量的现有技术系统。

在检测区域中的微流体通道的宽度(w)可以为至少0.2mm，优选地为1mm，优选地为至少10mm至几十厘米。

本发明的各实施例的一个优点是，具有高分辨率(即通过样本的路径长度足够长)和具有低体积(即入口和/或出口通道或入口或出口毛细管的宽度必须保持较低)的检测系统可以比获得长路径长度的现有检测系统引入显著更低的背压，该现有检测系统诸如例如是在u形通道中进行测量的现有技术系统或在z形通道中进行测量的现有技术系统。有利的是，在本发明的各实施例中引起的背压可以比现有的现有技术系统(诸如，使用u形通道或z形通道的系统)至少小10倍，有利地至少小100倍。

微流体设备可被适配成在样品和辐射束之间提供交互，用于确定样品的光学性质。光学检测可有助于检测可被用于表征流体塞的流体塞的各种性质，诸如例如检测吸收或吸收光谱、透射或透射光谱、反射或反射光谱、散射和拉曼光谱等。这些光学特性可被用于鉴定和量化存在于流体塞中的组分。

系统可包括准直装置和/或引导装置，以用于将辐射限制在受限检测区域中。

引导装置可以是用于使辐射重定向以使其停留在受限检测区域中的反射器或反射表面，或者是用于减少在受限检测区域之外发生的辐射的吸收器或吸收表面。此类反射表面可出现在检测区域中的微流体通道的底部和上侧处以及出现在检测区域旁边的柱结构上。

系统可被适配成使用光纤将来自辐射源的辐射耦合进来和/或将辐射朝向检测器耦合出去。此类光纤可以以多种方式被耦合到微流体设备，诸如例如使用光纤的分裂表面，使用光纤的耦合等。

微流体设备可包括辐射源和/或光学检测器。

微流体设备可包括用于将外部检测器耦合至微流体设备的耦合器，使得外部检测器可读取在检测区域中捕捉的信号。本发明的各实施例的优点在于，微流体设备可被用作可与包括检测器的检测系统一起使用的暗盒。其优点在于，此类暗盒可作为耗材使用，可从检测系统中分离出来以供清洗等。

微流体设备可包括用于将辐射束从外部光学辐射源耦合进来的耦合器。

辐射源可以是集成辐射源。该检测器可以是集成检测器。本发明的各实施例的优点在于，此系统可以是易于使用的，例如，无需将外部辐射源或检测器耦合到微流体设备。

微流体设备可包括在微流体通道的大致宽度方向上位于微流体通道中的波导，波导用于引起在波导中行进的辐射与微流体通道中的样本流体的交互。

波导可被布置成在微流体通道中引起与样品流体的倏逝(evanescent)波交互。

微流体设备可包括用于检测电阻、阻抗、电容或电流密度中的任一者的电检测器。电检测器可包括至少一个工作电极和至少一个对电极。微流体通道在电检测器的位置处的高度可能显著小于在微流体通道的其余部分中的平均高度。

微流体设备可包括化学检测器。

本发明还涉及一种包括如上所述的微流体设备的检测系统。检测系统可进一步包括集成辐射源、集成检测器、用于处理检测数据并由此得出所述样品流体的性质的处理器以及用于输出所述样品流体的性质的输出装置中的一者或多者。检测系统可以是集成检测系统。替换地，检测系统可被配置成暗盒和暗盒保持器。

在所附独立和从属权利要求中阐述了本发明的特定和优选方面。来自从属权利要求的特征可以与独立权利要求的特征和适当的其他从属权利要求的特征组合，而非仅在权利要求中明确阐述。

参考下文描述的(诸)实施例，本发明的这些和其他方面将变得显而易见并得以阐明。

附图的简要说明

图1a和图1b示出了根据本发明的一实施例的微流体设备的示意图概述。

图2示出了根据本发明的一实施例的用于使用外部光源和外部光学检测器测量光学参数的微流体设备的俯视图(a)和侧视图(b)。

图3示出了根据本发明的一实施例的用于使用对辐射进行入射耦合和出射耦合的光纤测量光学参数的微流体设备的俯视图(a)和侧视图(b)。

图4示出了根据本发明的一实施例的用于测量电学参数或电化学参数的微流体设备的电检测器的俯视图(a)、侧视图(b)和放大视图。

图5示出了根据本发明的一实施例的用于使用嵌入式波导测量光学参数的微流体设备的俯视图(a)和侧视图(b)。

在不同的附图中，相同的附图标记指示相同或相似的要素。

权利要求中的任何附图标记不应被解释为限制范围。

具体实施方式

将就特定实施例并且参考某些附图来描述本发明，但是本发明不限于此，而仅由权利要求书来限定。所描述的附图仅是示意性且非限制性的。在附图中，出于解说性目的，可将要素中的一些尺寸放大且不按比例绘制。尺寸和相对尺寸不对应于对本发明的实施的实际减少量。

说明书和权利要求书中的术语第一、第二等被用于区分相似要素，而不一定用于描述时间上、空间上、等级上或其他方式上的顺序。应当理解，如此使用的术语在适当的情况下是可互换的并且本文中所描述的本发明实施例与本文中所描述或图示的相比能够以其他顺序操作。

另外，说明书和权利要求书中的术语顶部、下部等等被用于描述性目的而不一定用于描述相对位置。应当理解，如此使用的术语在合适情况下是互换的，并且本文中所描述的本发明的实施例能够以除了本文描述或图示的取向的之外的其他取向来操作。

应当注意，权利要求中使用的术语“包括”不应被解释为限定于其后列出的装置；它并不排除其他要素或步骤。因此，该术语应被解释为指定如所提到的所陈述的特征、整数、步骤或组件的存在，但不排除一个或多个其他特征、整数、步骤或组件、或其群组的存在或添加。因此，表述“一种包括装置a和b的设备”的范围不应当被限定于仅由组件a和b构成的设备。这意味着对于本发明，该设备的仅有的相关组件是a和b。

贯穿本说明书对“一个实施例”或“实施例”的引用意指结合该实施例描述的特定的特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施例中。因此，短语在“在一个实施例中”或“在实施例中”贯穿本说明书在各个地方的出现并不一定全部指代同一实施例，而是可以指代同一实施例。此外，在一个或多个实施例中，如从本公开中对本领域普通技术人员将是显而易见的，特定的特征、结构或特性可以用任何合适的方式进行组合。

类似地，应当领会，在本发明的示例性实施例的描述中，出于精简本公开和辅助对各个发明性方面中的一个或多个的理解的目的，本发明的各个特征有时被一起编组在单个实施例、附图或其描述中。然而，这种公开的方法不应被解释为反映所要求保护的本发明需要比每项权利要求中所明确记载的更多特征的意图。相反，如所附权利要求反映的，各发明方面可以存在比单个前述公开的实施例的全部特征更少的特征。因此，具体实施方式之后所附的权利要求由此被明确纳入本具体实施方式中，其中每一项权利要求本身代表本发明的单独实施例。

此外，尽管本文中所描述的一些实施例包括其他实施例中所包括的一些特征但不包括其他实施例中所包括的其他特征，但是不同实施例的特征的组合旨在落在本发明的范围内，并且形成如将由本领域技术人员所理解的不同实施例。例如，在所附的权利要求书中，所要求保护的实施例中的任何实施例均可以任何组合来使用。

在本文中所提供的描述中，阐述了众多具体细节。然而应当理解，在没有这些具体细节的情况下也可实践本发明的实施例。在其他实例中，公知的方法、结构和技术未被详细示出，以免混淆对本描述的理解。

在根据本发明的各实施例中，“微流体”是指其中在至少一个维度上具有在1000μm至1μm或更小的范围内，有利地在150μm至1μm或更小的范围内的至少一个通道的流体结构或设备。

在当前说明书和权利要求书中，涉及一个有序的集合，涉及一个元素集合，它们不是随机放置的，而是各元素到彼此之间的距离存在着特定的关系。

在当前说明书和权利要求书中，涉及分布或分散，涉及面积或体积上的空间分散。

在根据本发明的各实施例中，涉及柱结构，涉及位于通道中以影响通道中的流体流动的结构。柱可以从底部壁向上直立。它可以具有任何适当的形状。它可以例如具有柱结构的横截面，例如可以是菱形、椭圆形、卵形、多边形、蝴蝶形等。

在第一方面，本发明涉及一种用于检测流体特性的微流体设备。此类特性可以是诸如例如光密度、吸光率、透射率、反射率、散射行为等光学特性，诸如例如电阻、阻抗、电容或电流密度之类的电学性质，诸如例如可在特定电极上以特定电势还原或氧化的电活性组分的存在、电阻率或电导率与介电性质或电荷分布和介电性质结合时的电解电导之类的电化学性质，诸如液体中存在某些物质等化学性质。例如还可以是诸如例如粘度之类的另一物理性质，例如可以使用表面声波来被检测。该微流体设备对于其中仅有限量的样品可用或其中被测性质迅速变化的样品特别有利，因为通过在横向方向(相对于微流体通道中的平均流动方向)上，即在流体通道的宽度方向上进行测量可获得长的路径长度，所以即使对于少量的样品也可以以高分辨率获得表征。此外，有利的是，该系统可以容易地与诸如质谱分析之类的其他表征技术相结合，特别是因为微流体通道的流体输出可被用作质谱分析系统的输入。

本发明的各实施例的一个特定优点是，在包括分配器和检测区域的微流体通道中感应的经感应的背压是有限的(即，是低的)，并且基本上独立于可以执行检测的路径长度。增加其上可以执行检测的路径长度不会明显导致系统中感应背压的增加。所感应的背压可以例如被限制为被施加在根据本发明的各实施例的各系统中的初始压力的20％、有利地10％、更有利地5％。可被施加的初始压力可以例如受到应用或受到系统的机械强度的限制。

根据本发明的各实施例的系统包括微流体通道，该微流体通道具有用于接收流体塞的入口或用于移除流体塞的出口。该系统进一步包括柱式流量分配器(其在被定位在微流体通道的出口处的情况下也可被称为组合器)，该柱式流量分配器用于重新定向流体塞，使得流体塞的长轴基本上垂直于微流体通道的壁(例如，向上直立的侧壁)定向(即，沿横向定向)，而非其原始定向(在该原始定向中，较长的轴沿较窄的入口通道的纵向方向来定向)。因此，微流体通道的宽度w显著大于入口或出口通道的宽度w。根据本发明的各实施例的微流体设备被适配成用至少一个检测器来检测流体的物理(例如，光学或电学或机械)或化学(例如，成分相关)性质。它被配置成用于在沿微流体通道的宽度方向横跨微流体通道定位的检测区域中检测特性。微流体设备进一步被配置成具有位于柱式流量分配器的出口的距离d内的检测区域，该距离d小于微流体通道的宽度w。

作为说明，本发明的各实施例不受限制，将参考图1a和图1b进一步讨论根据本发明的示例性实施例的微流体设备的标准和可选特征。

在图1中示出了微流体设备100。微流体设备100包括具有用于接收流体塞的入口120的微流体通道110。所使用的微流体通道可包括微流体设备中使用的通道的典型特征。所使用的微流体通道的典型宽度可以在0.2mm(毫米)到几十厘米的范围内，尽管各实施例不限于此。微流体通道的有效宽度将取决于待执行的表征的类型。例如，宽度为1mm，其将导致光束与样品的交互路径长度为1mm(在光学表征的情况下)。典型的uv(紫外线)电源会产生有用的测量值以检测例如在这些条件下的光密度。入口120通常具有显著小于微流体通道110的宽度的宽度，并且为了增加流体塞的宽度而不引入湍流和分散，使用了流量分配器130。流量分配器130可以是任何合适类型的流量分配器，诸如例如柱式流量分配器，但是各实施例不限于此。在柱式分配器中，所使用的柱可以是一种或多种类型，它们可以按顺序或以随机方式放置，它们可以全部由相同的材料制成，也可以由不同的材料制成，等等。如上文指示的，流量分配器也可位于微流体通道的末端。其示例在图1b中示出。

根据本发明的各实施例，微流体设备100被适配成用至少一个检测器来检测流体的物理或化学性质，所述至少一个检测器可以在微流体设备的内部或外部。为了能够检测性质，在微流体设备中引入了某些组件，这些组件可被认为是与性质检测相关联的检测系统的一部分。在执行光学检测的情况下，可引入诸如准直狭缝之类的准直装置，可引入诸如反射或吸光结构之类的引导装置，可引入电极，可引入经化学处理或经功能化的表面等。此外，可提供某些组件以减少或防止系统中的杂散光。根据本发明的各实施例，使用在微流体通道110的宽度方向上横跨微流体通道110定位的检测区域140。

微流体设备100被配置成具有位于柱式流量分配器130的出口的距离d内的检测区域140，该距离d小于微流体通道的宽度w。

应当注意，尽管检测区域被示为在微流体通道的入口处靠近流量分配器，但是本发明的各实施例还可使用在微流体通道的出口附近的流量分配器，或者甚至在入口和出口两者处都具有流量分配器。

作为说明，下文示出了描述本发明的不同特定实施例的多个不同示例。

在第一特定示例中，示出了一个示例，其中诸如例如光密度、吸收或透射之类的光学参数可被检测。根据所示的第一特定示例的微流体设备包括用于将流体塞从入口朝向微流体通道的宽度w扩散的柱式流量分配器。此设备还包括其中发生辐射与样品的交互的微流体通道的区域。此区域可例如被适配成分离区域，尽管各实施例不限于此。该特定示例还示出了第二分配器，该第二分配器用于将流体塞从微流体通道的宽度w减小回到输出通道的较小宽度w。要注意的是，可在不存在第二分配器的情况下做出类似的实施例。

用于生成用于检测光学参数的辐射的辐射源可以不是微流体设备的一部分。辐射源可以是在感兴趣的波长范围内发射辐射的任何合适的光源。例如，辐射源和辐射检测器可以是uv、可见光、近红外或红外辐射源中的任何一者或组合。在一些实施例中，所使用的波长可以在190nm(纳米)至4500nm的范围内，例如，在190nm至1900nm的范围内。辐射源可以例如是宽带辐射源、led、激光器、vcsel。

检测器用于在辐射与样品交互之后捕捉辐射以检测光学参数。检测器可以是微流体设备的一部分，也可以不是微流体设备的一部分。检测器可以是单维强度检测器或可以是二维检测器。检测器可以例如是光电二极管或固态检测器、雪崩二极管、光电倍增管或诸如cmos成像传感器之类的成像传感器。后者可例如导致更高的分辨率，并且可例如允许对杂散光进行校正。

微流体设备通常可被适配成将辐射引导通过微流体通道以检测光学参数。微流体设备可包括例如一个或多个准直狭缝，该一个或多个准直狭缝用于在辐射进入微流体通道之前或在辐射离开微流体通道时对辐射进行准直。微流体设备还可包括另外的辐射引导装置，该辐射引导装置用于在适当的方向上引导辐射通过微流体通道，并且用于在适当的条件下(即，例如，在适当的角度下)任选地阻挡进入或将不进入微流体通道的辐射。在一些示例中，准直狭缝和/或另外的辐射引导装置可被适配或布置成使得辐射有利地在垂直于微流体通道的平均流动方向的方向上通过微流体通道。

在微流体通道中发生辐射与样品交互的区域可在某些区域中包括柱结构，并且可在辐射实际通过微流体通道的特定区域中包括不存在柱结构的区域。

在一些实施例中，诸如例如在本示例性实施例中，不存在柱结构的区域可由在微流体通道的顶部和/或底部表面上的反射涂层封锁，且或由靠近无柱结构的区域的各柱上的反射涂层封锁。

作为说明，具体实施例不限于此，图2中示出了微流体设备的示例。示出了微流体设备被显示在其中的顶视图(a)和侧视图(b)两者，该微流体设备包括两个分配器和其中辐射与样品发生交互的微流体通道区域。

在另一具体实施例中，描述了一种用于表征流体的光学参数的微流体设备，其中使用输入光纤将用于表征流体的辐射引入设备中，并且其中使用输出光纤收集与流体交互之后的辐射。因此，输入光纤将微流体设备与辐射源连接，而输出光纤将微流体设备与检测器连接。可使用的光纤的类型可以是任何合适的光纤类型。光纤可以是斜切(angle-cleaved)光纤，例如在us8477298b2中描述的。当使用光纤时，可任选地避免准直狭缝和用于引导辐射的装置。作为说明，图3中示出了示例性微流体设备，例示了顶视图(a)和侧视图(b)两者。

在又一特定实施例中，描述了用于表征流体的电化学参数的微流体设备。在这样的实施例中，系统被适配成允许安培计量。示例性微流体设备包括两个分配器，第一分配器用于将样品塞(sampleplug)从输入通道的第一宽度加宽到与将执行电测量的区域的宽度相对应的第二宽度，第二分配器用于将样品塞的宽度从将执行电测量的区域的宽度减小到与输出通道的宽度相对应的第三宽度。与第一和第二示例类似，要注意的是，可在不存在第二分配器的情况下做出类似的实施例。微流体设备的中心区域可具有与为第一示例性实施例提供的布局相似的布局，但是在测量电特性的位置处，微流体通道的高度可被减小。如果在执行电化学测量的位置处的微流体通道的高度δ很小，则所测量的电学参数的质量有利地增加。在其中高度减小的区域中，微流体通道的高度可例如在10μm至0.1μm之间。有利地，电极可被设置在微流体通道的顶盖中。电极配置可以例如是这样的，即，提供一个工作电极，由此在该工作电极的每一侧都提供对电极。在一些实施例中，还可提供另一参考电极。在一个实施例中，电极可在微流体通道的整个宽度上延伸，使得流体的平均电学参数被测得。在另一实施例中，工作电极以及对电极可被提供为电极的阵列，使得可在沿着微流体通道的宽度的不同位置处执行对电学参数的不同测量。

作为说明，在图4中示出了示例性微流体设备，其例示了电极部分(c)的俯视图(a)、侧视图(b)和放大侧视图，以及关于如何实现该电极的附加指示。

该系统与质谱仪结合可能是特别有利的。

在第四示例性实施例中，微流体设备可再次被适配成用于流体的光学表征，但是这可使用光子来执行。可经由嵌入在微流体设备内的波导在微流体设备中提供辐射。波导然后通常被定向在大致垂直于微通道的壁(例如，向上直立的侧壁)的方向上。本发明的各实施例的优点在于，微流体设备可由与光子兼容的材料制成，例如，微流体设备可由硅基材料制成。

在一些实施例中，波导可被中断，使得在波导中行进的辐射在中断的位置处与样品交互。在其他实施例中，在波导中行进的辐射经由倏逝波交互与样品交互以表征流体。在又一实施例中，波导可以用纳米结构来装饰，例如允许增加在波导中行进的辐射与样品的等离子体交互。可能得益于根据本发明的各实施例的检测配置的系统的一个示例被peyskens等人描述在“利用金属纳米天线在高折射率对比波导上增强拉曼散射效率(enhancementoframanscatteringefficiencybyametallicnano-antennaontopofahighindexcontrastwaveguide)”，cleo2013技术文摘，cm2f.5一文中。

在一个特定实施例中，该系统可被适配成在波导的表面上执行拉曼光谱。要注意的是，表面增强的拉曼散射也被示为表现在更长的范围内(高达30nm)，使得交互并不被严格限制在表面处发生。可能得益于根据本发明的各实施例的检测配置的技术的又一示例是表面等离子体谐振。替换地，该系统还可被适配成执行吸收测量、反射测量、透射测量、透反射测量、散射测量、漫反射测量等。光学测量技术可以是光谱分辨测量技术。基于光子的系统的示例在图5中示出。

在一个方面，本发明还涉及一种包括如第一方面所描述的微流体设备的检测系统。此类系统可以是芯片上实验室系统或可以是芯片上实验室系统的一部分。在检测系统中，辐射源和检测器有利地被非均匀地、混合地或均匀地集成在系统中。因此，检测系统可以是集成检测系统。集成系统的一个优点是它可包括集成在系统中的所有必需组件，因此系统可以非常紧凑。替换地，检测系统可被配置成暗盒和暗盒保持器，由此暗盒保持器包括辐射源和检测器，并且其中暗盒包括微流体设备。

检测系统通常还可包括处理器，该处理器用于处理测得信息并从中得出样品的定量或定性性质。系统进一步可包括用于输出或显示处理后的信息或用于输出或显示样品的性质的输出装置。