一种快速测定药物制剂杂质对照品炽灼残渣的方法与流程

本发明涉及分析技术领域，尤其涉及一种快速测定药物制剂杂质对照品炽灼残渣的方法。

背景技术：

随着药品质量控制标准的发展，药品的安全性受到越来越多的关注。杂质控制是药品安全性的一个重要方面，各国药典及ich对其控制要求也在逐年提高。对照品是化学药品质量分析中使用的实物对照，是控制药品质量必不可少的工具，且由于其用于量值传递，对其纯度及量值准确性都有更高的要求。而在对照品的制备过程中如化学合成、色谱分离制备等步骤中不可避免地会引入各种无机杂质，如金属氧化物、硅酸盐、硫酸盐、磷酸盐和氯化物等。

在对照品的定值中，常用的方法是质量平衡法，即含量色谱纯度×(1-溶剂残留％-水分％-残渣％)。目前，炽灼残渣的测定主要是用各国药典规定的炽灼残渣检查法，该方法因具有操作简便、准确度高等特点被广泛地应用于有机药物中残渣的测定。现行的中国药典、美国药典、英国药典以及日本药局方等均有较广泛的收载和应用。

《中国药典2015版四部0841炽灼残渣检查法》中记载的方法具体为：取供试品1.0～2.0g或各品种项下规定的重量，置已炽灼至恒重的坩埚(如供试品分子结构中含有碱金属或氟元素，则应使用铂坩埚)中，精密称定，缓缓炽灼至完全炭化，放冷；除另有规定外，加硫酸0.5～1ml使湿润，低温加热至硫酸蒸气除尽后，在700～800℃炽灼使完全灰化，移置干燥器内，放冷，精密称定后，再在700～800℃炽灼至恒重，即得。如需将残渣留作重金属检查，则炽灼温度必须控制在500～600℃。

上述炽灼残渣检查法对于样品量较大的供试品来说是一个简易、稳定的方法，其对样品量要求通常为1-2g，但是就限制了其在对照品及生物药行业的应用，因为大部分对照品以及生物药行业的药片存在货值较高，量少的特点；对于无法大量合成要靠液相制备分离而得来的杂质对照品或生物制品等，这种样品量要求较高的方法对样是无法经得起消耗的。这就给杂质对照品赋值工作带来了很大的不确定性。

若能有一种耗费较少样品用量就能快速准确的进行杂质对照品的测定分析将会解决上述问题。

技术实现要素：

发明目的：为了克服现有技术中存在的问题，本发明提出了一种快速测定药物制剂杂质对照品炽灼残渣的方法；在对照品量较少的情况下，可以有效简单快速的进行杂质分析测定，用量仅为传统方法的几十分之一，且大大缩短分析测定时间。

技术方案：为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：一种快速测定药物制剂杂质对照品炽灼残渣的方法，包括如下步骤：

(1)采用热重分析仪以及仪器配套的铂金坩埚对药物制剂杂质对照品样品进行分析；

(2)开始前将铂金坩埚恒重去皮后取10-40mg的样品置于铂金坩埚中，通入氮气，设置起始温度为20-30℃，启动分析仪；设定参数：以5-20℃/min的速度升温至400-800℃后切换至空气氛围，以5-20℃/min的速度继续升温至900-1000℃；

(3)在900-1000℃保持30-60min至基线恒定结束，读取热重分析仪上得到到的药物制剂杂质对照品样品的残渣值数据。

更为优选的，所述热重分析仪采用taq500热重分析仪。

更为优选的，所述样品的粒度为小于3500μm。

更为优选的，步骤(2)中的各参数为：设置起始温度为20℃，以20℃/min的速度升温至400℃后切换至空气氛围，以20℃/min的速度继续升温至1000℃，保持60min。

更进一步的，步骤(2)中样品量优化为20mg，在此条件下，残渣值稳定，且样品用量较少。

有益效果：本发明提供的一种快速测定药物制剂杂质对照品炽灼残渣的方法，与现有技术相比，具有以下优点：

(1)大幅度的节省了供试品，扩大了应用领域；突破了供试品的量的限制，将质量平衡法应用到暂无标准只能小量制备的药物杂质对照品的领域，用量仅为传统方法的几十分之一，提高了杂质定量的准确性，药物杂质安全性研究也又了更加准确的数据。

(2)本方法更环保安全：炽灼残渣其需要在敞开环境进行1-2g供试品的高温灼烧并产生大量的烟雾，而且需要用到强酸性和氧化性的，并在易制毒品管控目录的危化品硫酸；不仅造成环境污染并存在较大的安全隐患，给实验室管理带来比较大的压力。

(3)操作简单，提高分析效率：原方法从坩埚的恒重到最终残渣的恒重，需要1-2个工作日的时间；本发明的分析方法将时间缩短至3个小时的时间；大大提高了分析效率。

附图说明：

图1为本发明实施例1多索茶碱杂质a在氮气氛围下热重曲线示意图；

图2为本发明实施例1多索茶碱杂质a在氮气和空气氛围下热重曲线示意图；

图3为本发明对比例7在300℃切换空气多索茶碱杂质a热重曲线示意图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明：

实施例1：

1)实验仪器：taq500热重分析仪(灵敏度为0.1μg)，仪器配套铂金坩埚，马弗炉，陶瓷坩埚，万分之一天平。

2)药品：实验室分离纯化制备多索茶碱杂质a；

3)测试方法：

(1)开始前将铂金坩埚恒重去皮后取20mg的样品置于铂金坩埚中，通入氮气，设置起始温度为20℃，启动分析仪；设定参数：以20℃/min的速度升温至400℃；如图1所示，可见多索茶碱杂质a在100℃后逐渐分解，炭化。在400℃后基本炭化完全。为保证样品在炉体内不发生燃烧，损伤仪器，故需要在样品炭化完全后对样品进行切换空气氛围继续升温实验；切换至空气氛围后，以20℃/min的速度继续升温至1000℃；

(2)在1000℃保持60min至基线恒定结束，具体可见图2的热重分析图，读取热重分析仪上得到到的药物制剂杂质对照品样品的残渣值数据。

实施例2-6：

按实施例1的实施方式，样品取多索茶碱进行分析，实施例2-6样品量依次取20.51mg、22.72mg、25.26mg、19.29mg、20.35mg；得到残渣值数据结果如表1所示。

对比例1-5：

按2015版中国药典：0841炽灼残渣检查法，取供试品多索茶碱1g左右，置于已炽灼至恒重的坩埚中，精密称定，换换炽灼至完全炭化，放冷至室温，加入硫酸1ml使湿润，低温加热至硫酸蒸汽除尽后，在800℃炽灼使其完全灰化，移置干燥器内，放冷至室温，精密称定后，再在800℃炽灼至恒重，得到炽灼残渣结果如表1所示。其中对比例1-5供试品多索茶碱依次用量为0.99g、1.22g、1.15g、1.08g、1.16g。

表1实施例2-6以及对比例1-5试验数据结果

从表1测试结果可以看出，本发明一种热重分析法进行测定的残渣值数据与传统的中国药典法得到的数据结果保持一致，十次测试数据的rsd为4.75％，而样品用量上来看，本发明的样品用量仅为中国药典法的十分之一，分析耗时仅仅为3h左右，中国药典法耗时大概为1-2d。

实施例7-9：

按实施例1的实施方式，样品取多索茶碱进行分析，实施例7-10样品量依次取10.02mg、30.11mg、40.32mg；得到残渣值数据结果分别为0.31％、0.32％、0.30％。

对比例6：

按实施例1的实施方式，样品取多索茶碱进行分析，样品量取5.033mg，经实验得到残渣值数据结果为0.26％，实施例7-9数据进行对比，结果偏小。由结果可知在10mg以上，残渣值趋于稳定；为了兼顾稳定性和样品量，本最优选择20mg左右的称样量为最佳样品量。

实施例10-11：

其余实施方式与实施例1相同，不同之处在于起始温度为20℃，实施例10以20℃/min的速度升温至600℃后继续以20℃/min的速度升温至1000℃，保持60min，实施例11以20℃/min的速度升温至800℃后继续以20℃/min的速度升温至1000℃，保持60min.经软件分析，600℃，800℃下切换空气后残渣结果分别为0.31％，0.32％。与实施例1结果一致。

对比例7：

其余实施方式与实施例1相同，不同之处在于起始温度为20℃，以20℃/min的速度依次升温至300℃后切换至空气氛围，继续以20℃/min的速度升温至1000℃，保持60min。经软件分析，残渣结果为0.25％。对比实施例1和实施例10-11，结合图3可知在300℃切换空气，样品并未完全灰化，通入空气后反应剧烈，导致结果偏离预期值；所以切换空气应在完全灰化后进行。

实施例12-14：

其余实施方式与实施例1相同，不同之处在于起始温度为20℃，实施例12以5℃/min的速度依次升温至400℃后切换至空气氛围，继续以5℃/min的速度升温至1000℃，保持60min。

实施例13以10℃/min的速度依次升温至400℃后切换至空气氛围，继续以10℃/min的速度升温至1000℃，保持60min。

实施例14以30℃/min的速度依次升温至400℃后切换至空气氛围，继续以30℃/min的速度升温至1000℃，保持60min。

运行结束后，经软件分析，实施例12、实施例13、实施例14的残渣值分别0.30％，0.31％，0.32％。

对比例8：

其余实施方式与实施例1相同，不同之处在于起始温度为20℃，对比例8以40℃/min的速度依次升温至400℃后切换至空气氛围，继续以40℃/min的速度升温至1000℃，保持60min。

对比例8与实施例1，实施例12-14相比结果偏小，残渣值为0.26％。可能因升温速度过快，导致了样品溅出，为避免这一情况，同时考虑实验时间，故选择20℃/min的升温速度。

综上，本发明一种快速测定药物制剂杂质对照品炽灼残渣的方法，大幅度的节省了供试品，扩大了应用领域；突破了供试品的量的限制，操作简单，提高分析效率，将原先1-2d的分析时间缩短至3个小时；大大提高了分析效率。