一种提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备的制作方法

本实用新型属于医疗器械
技术领域：
，较为具体的，本实用新型涉及到一种提高吸入制剂体内体外相关性设备，该设备用于吸入制剂在体外人体呼吸道中的沉积评价并可提高体外测试结果与体内测试结果的相关性，提高吸入制剂体外评价的准确性，降低吸入制剂开发时间及体内测试成本。
背景技术：
：呼吸系统是人体的重要组成部分，是人体与外界进行物质交换的重要途径，当然也是外界颗粒物进入呼吸道的途径。由于呼吸过程导致的疾病众多，例如：哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、肺癌等。根据文献报道，慢性阻塞性肺病(copd)排名全球致死性疾病第三位，中国目前有慢性阻塞性肺病患者近9990万。吸入制剂作为一种有效的肺部靶向给药及全身给药的方式，已经成为目前重要的研究热点和药物开发重点，尤其是在治疗呼吸系统疾病方面有着天然的优势。吸入制剂包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、供雾化器用的液体制剂和可转变成蒸汽的制剂。目前市面上在售的吸入制剂按照功能分类包括治疗哮喘、胰岛素、抗生素等多种。吸入制剂临床试验作为药物验证及审批的最重要的环节是必不可少的体内测试方法。但是受临床试验的高昂成本限制，在新药开发或者仿制药一致性评价等测试过程中，一般都需要通过体外测试先进行评估。目前的体外测试方法一般采用理想的呼吸道模型进行制剂沉积的测试，这导致体外测试结果与真正的临床试验结果有较大的差距。针对吸入制剂体外测试相关性问题，本发明从测试方法和设备两个方面进行创新设计，以提高吸入制剂测试体内体外相关性并期望该体外测试方法及设备能部分取代动物实验或人体临床实验。目前吸入制剂体外测试根据《中国药典》0951规定，除吸入一致性测试外最重要的是要进行制剂微细粒子空气动力学特性测定。主要分为三种：装置1-双级撞击器；装置2-多级撞击器；装置3-级联撞击器(ngi)；目前适用范围最广，使用最多的为装置3-级联撞击器，其由7级及1个微孔收集器(moc)的级联撞击器组成，整个级联撞击器连接在真空泵上用于提供恒定吸入流量，吸入制剂通过入口进入级联撞击器，在级联撞击器的l型连接管、预分离器、和8个可拆卸收集杯中沉积。接着按照级联撞击器的使用说明，将级联撞击器的l型连接管、预分离器和8个收集杯使用规定溶液清洗并进行定量稀释，然后通过规定的分析方法测定l型连接管、预分离器和8个收集杯溶液中的药量，接着通过空气动力学计算可得规定层级的累积微细粒子剂量。目前现有的级联撞击器的的缺点在于：第一，现有的级联撞击器只采用一个尺寸的l型连接管理想化代替人体口吼结构，与实际人体真实口吼结构差距明显，并且由于不同年龄、性别、人种、病史等的呼吸道结构差距较大，也不能代表不同人群。第二，现有的级联撞击器直接采用l型连接管理想化代替人体口吼结构，也没有考虑到不同呼吸状态下呼吸道结构的变化。人体在不同呼吸状态下，口腔体积、舌头位置、声门尺寸等都不同，所以现有的l型连接管无法覆盖所有不同的呼吸状态。第三，现有的级联撞击器采用真空泵作为提供负压的装置，只能测试恒定流量下的制剂颗粒的沉积状况，但是真实的情况是人体在使用给药装置吸入制剂时的呼吸流量差异巨大，制剂在呼吸道中的沉积与呼吸流量关系密切，这就直接导致现有的级联撞击器无法模拟到人体真实呼吸流量变化下的结果。第四，采用真空泵作为提供负压的装置，只能测试吸气状态下制剂沉积，不能测试到呼气状态对沉积的影响。第五，采用级联撞击器进行制剂微细粒子空气动力学特性测定的结果是制剂在级联撞击器中规定的微细颗粒累积质量，同时该技术将空气动力学直径小于5um的沉积量作为吸入制剂评价的重要指标，业内普遍认为空气动力学直径小于5um的颗粒能够进入深肺并被人体吸收；但是事实的情况却是空气动力学直径大于5um颗粒也可能进入深肺并被人体吸收，而空气动力学直径小于5um颗粒也可能只是沉积在口吼部位却无法进入到深肺，所以采用级联撞击器进行制剂微细粒子空气动力学特性测定的结果与体内测试无法完全对应。第六，治疗不同疾病的吸入制剂需要药物颗粒沉积在呼吸道的不同位置，例如上呼吸道，支气管等，而采用级联撞击器进行制剂微细粒子空气动力学特性测定是无法实现测试制剂在呼吸道不同部位的沉积量的。技术实现要素：有鉴于此，为了解决采用级联撞击器进行制剂微细粒子空气动力学特性测定的以上多个缺陷，本发明提出一种提高吸入制剂体内体外相关性的测试方法及设备，其具有如下优点：优点一，本发明采用人体真实呼吸道模型并对不同年龄、性别、人种、病史进行分组，可对不同人群进行吸入制剂沉积评价。优点二，本发明对不同人群及不同呼吸道状态下的呼吸道结构的关键部位及特征因素分类，可以对不同呼吸道结构进行吸入制剂沉积评价。优点三，本发明采用活塞式装置作为呼吸气源，可进行单次及循环多次的不同呼吸模式，包括呼气、吸气、呼吸气，同时可实现恒定流量及真实呼吸曲线的呼吸状态模拟。优点四，本发明可实现呼吸曲线实时测量并转换为活塞运动实时还原呼吸过程。优点五，本发明采用新型的快接式口吼模型，既可对不同呼吸道大量不同细微部位进行精确测量，又可对组装的一部分整体部位进行快速测量，同时该方式还兼顾了不同细微部位的精确性及一部分整体的快速测量，可适合不同的测试场景及需求。一种提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备，其包括：给药装置1、人体呼吸道模型2和呼吸模拟机3，其中人体呼吸道模型2包括适配器21、真实人体呼吸道3d实体模型22(又可以称为“真实人体呼吸道模型”或者“人工肺”)，呼吸模拟机3包括连接控制组件31、活塞式运动器32、控制系统33和呼吸数据采集装置34，其特征在于：适配器21的一端与给药装置1相连，另外一端与真实人体呼吸道3d实体模型22，且能够保证连接处紧密贴合；真实人体呼吸道3d实体模型22上设有多个第一快接接口221，所述的多个第一快接接口221通过多根气路最终汇流为一个总气路后连接到连接控制组件31的入口端，连接控制组件32的出口端连接到活塞式运动器32上；连接控制组件31包括第一电磁阀311、第二电磁阀312、第三电磁阀313、电子流量计315和主体气路，第一电磁阀311设置在连接控制组件31的主体气路的入口端，电子流量计315位于主体气路上，且位于第一电磁阀311和第三电磁阀313之间，主体气路的出口端连接在活塞式运动器32上；在第三电磁阀313与活塞式运动器32之间的主体气路上设置支路，支路上设有第二电磁阀312，支路的末端与大气连通；活塞式运动器32、第一电磁阀311、第二电磁阀312、第三电磁阀313、电子流量计315均通过数据通讯线与控制系统33电性连接；控制系统33和呼吸数据采集装置34通过数据通讯线连接电性连接。进一步的，主体气路通过第二快接接口321连接在活塞式运动器32的入口。进一步的，连接控制组件31中还包含有电子压强计314，其可以用于判断所述的提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备的密封性能，密封性能越好，所述的提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备的数据越精确，相关性也越高。进一步的，电子压强计314通过数据通讯线与控制系统33电性连接。进一步的，真实人体呼吸道3d实体模型22包括鼻腔及口喉模型222、会厌模型223、主支气管模型224、末端支气管模型225和肺泡模型226，该真实人体呼吸道3d实体模型22可以采用市面上现有的真实人体呼吸道3d实体模型，真实人体呼吸道3d实体模型的密封性能越好，则提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备的数据越精确，相关性也越高。进一步的，第一快接接口221连接在主支气管模型224、末端支气管模型225和肺泡模型226上。进一步的，所述的提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备被判定为密封性能良好的指标是：第二电磁阀312关闭，第三电磁阀313打开，活塞式运动器32的活塞向右运动一定距离后在管道内部形成-10kpa负压后保持静止，在10s内压强变化≤0.5kpa，则判定密封性良好。进一步的，活塞式运动器32内部包括伺服电机、伺服控制器、电源、运动控制板卡和软件，当电源给伺服电机和伺服控制器供电后，控制系统33给活塞式运动器32内部的软件发出信号，然后通过软件驱动运动控制板卡，然后通过软件控制板卡驱动伺服控制器，最后由伺服控制器驱动伺服电机运动，从而带动活塞左右来回运动。进一步的，通过控制活塞左右来回运动的速度从而可以控制呼吸模拟机3的呼气或者吸气的流速，通常情况下，呼气或者吸气的流速控制在0～120l/min，这个呼气或者吸气的模拟流速基本涵盖了正常人类的在不同的生理状态下的呼气或者吸气的气流速度。进一步的，所述的呼吸模拟机可以模拟人体的单独的呼气状态、单独的吸气状态和呼吸气状态。当模拟单独的吸气状态时，第一电磁阀311打开，当第三电磁阀313打开和第二电磁阀312关闭，活塞在活塞式运动器32中从左往右运动时，为吸气状态；当第二电磁阀312打开和第三电磁阀313关闭时，活塞在活塞式运动器32中从右往左运动时，呼吸模拟机从右往左推出的气流直接通过支路排出到大气中。当模拟单独的呼气状态时，第一电磁阀311打开，当第三电磁阀313打开和第二电磁阀312关闭，活塞在活塞式运动器32中从右往左运动时，为呼气状态；当第二电磁阀312打开和第三电磁阀313关闭，活塞在活塞式运动器32中从左往右运动时，通过支路从大气中吸入空气进入到活塞式运动器32中，并不影响真实人体呼吸道3d实体模型中的制剂沉积量。当模拟呼吸气状态时，第一电磁阀311打开、第三电磁阀313打开、第二电磁阀312关闭，当活塞在活塞式运动器32中从左往右运动时，为吸气状态；当活塞在活塞式运动器32中从右往左运动时，为呼气状态。进一步的，真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件的制剂沉积量的测试包括两种测试，第一种为每一个组件单独测试，第二种为各个组件以组装形式作为一个整体组件测试。进一步的，控制系统33中包含两种控制模式，分别为：实时运动模式及保存呼吸曲线延后运行测试模式，且这两种模式可以随意切换；在实时运动模式下，控制系统33采集到呼吸数据采集装置34产生了呼气和/或吸气信号后，对信号进行处理后，则会立刻发送控制信号给第一电磁阀311、第二电磁阀312和第三电磁阀313以及活塞式运动器32，并且控制第一电磁阀311、第二电磁阀312和第三电磁阀313打开和闭合状态，以及控制活塞式运动器32的活塞往左运动或者往右运动，以及活塞运动的速度。在保存呼吸曲线延后运行测试模式下，控制系统33采集到呼吸数据采集装置产生了呼气和/或吸气信号后，会将信号进行处理并保留，然后等待人工输入信号触发第一电磁阀311、第二电磁阀312和第三电磁阀313以及活塞式运动器32执行相应的动作。进一步的，所述的提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备还包括定量测试仪器4，其可以用于标定真实人体呼吸道3d实体模型22各个部位的制剂的沉积量。进一步的，所述的定量测试仪器4包括高效液相色谱仪、高精度天平、放射元素标定仪器等。当采用高效液相色谱仪时，采用的定量方法为液相色谱法，按照药典规定吸入制剂测试方法进行测试，用空白接受液清洗上述操作后的真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件，定量稀释至一定体积，按药典规定方法分别测定上述各部分溶液中活性物质的量，从而可以得到真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件的制剂沉积量。当采用高精度天平时，采用的定量方法是称重法，使用喷入制剂后的真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件的质量减去喷入之前真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件的质量则可以计算真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件的沉积量。当采用放射元素标定仪器时，采用的定量方法是放射射线成像法，使用放射荧光物质加入吸入制剂中，喷入制剂后使用放射成像拍摄真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件中的放射强度，从而计算制剂沉积量。进一步的，所述的提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备的工作过程如下：首先，通过呼吸数据采集装置34采集人体的呼气和/或吸气的流速数据，然后将该流速数据传送给控制系统，控制系统经过分析后给出控制信号，控制第一电磁阀311、第二电磁阀312、第三电磁阀313的打开和闭合，以及活塞式运动器32的活塞的运动方向和速度，从而模拟人体肺部呼气和/或吸气的情况，此时，电子压强计314会将检测到的压力数据实时传送给控制系统33，电子流量计315会将检测到的气体流量数据实时传送给控制系统33，控制系统33不断描绘实时的呼吸曲线，并与呼吸数据采集装置34传送过来的呼吸曲线不断比对，并不断实时调整和靠近，模拟最真实的呼吸状态，同时，给药装置1中的制剂会进入到真实人体呼吸道3d实体模型22中，并在不同的位置产生沉积；在模拟呼吸状态结束后，通过定量测试仪器4测量真实人体呼吸道3d实体模型22的各组件中的制剂沉积量。附图说明图1为本发明的提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备的结构示意图。图2为真实人体呼吸道3d实体模型的结构示意图。图3为真实人体呼吸道3d实体模型的主支气管模型、末端支气管模型和肺泡模型的放大示意图。给药装置1人体呼吸道模型2适配器21真实人体呼吸道3d实体模型22第一快接接口221鼻腔及口喉模型222会厌模型223主支气管模型224末端支气管模型225肺泡模型226呼吸模拟机3连接控制组件31第一电磁阀311第二电磁阀312第三电磁阀313电子压强计314电子流量计315活塞式运动器32第二快接接口321控制系统33呼吸数据采集装置34定量测试仪器4如下将结合具体实施案例对附图进行具体说明。具体实施方式具体实施案例1：如图1所示，为本发明的提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备的结构示意图；如图2所示，为真实人体呼吸道3d实体模型的结构示意图。一种提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备，其包括：给药装置1、人体呼吸道模型2和呼吸模拟机3，其中人体呼吸道模型2包括适配器21、真实人体呼吸道3d实体模型22，呼吸模拟机3包括连接控制组件31、活塞式运动器32、控制系统33和呼吸数据采集装置34，其特征在于：适配器21的一端与给药装置1相连，另外一端与真实人体呼吸道3d实体模型22，且能够保证连接处紧密贴合；真实人体呼吸道3d实体模型22上设有多个第一快接接口221，所述的多个第一快接接口221通过多根气路最终汇流为一个总气路后连接到连接控制组件31的入口端，连接控制组件32的出口端连接到活塞式运动器32上；连接控制组件31包括第一电磁阀311、第二电磁阀312、第三电磁阀313、电子流量计315和主体气路，第一电磁阀311设置在连接控制组件31的主体气路的入口端，电子流量计315位于主体气路上，且位于第一电磁阀311和第三电磁阀313之间，主体气路的出口端连接在活塞式运动器32上；在第三电磁阀313与活塞式运动器32之间的主体气路上设置支路，支路上设有第二电磁阀312，支路的末端与大气连通；活塞式运动器32、第一电磁阀311、第二电磁阀312、第三电磁阀313、电子流量计315均通过数据通讯线与控制系统33电性连接；控制系统33和呼吸数据采集装置34通过数据通讯线连接电性连接。主体气路通过第二快接接口321连接在活塞式运动器32的入口。连接控制组件31中还包含有电子压强计314，其可以用于判断所述的提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备的密封性能，密封性能越好，所述的提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备的数据越精确，相关性也越高。电子压强计314通过数据通讯线与控制系统33电性连接。真实人体呼吸道3d实体模型22包括鼻腔及口喉模型222、会厌模型223、主支气管模型224、末端支气管模型225和肺泡模型226，该真实人体呼吸道3d实体模型22可以采用市面上现有的真实人体呼吸道3d实体模型，真实人体呼吸道3d实体模型的密封性能越好，则提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备的数据越精确，相关性也越高。第一快接接口221连接在主支气管模型224、末端支气管模型225和肺泡模型226上。所述的提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备被判定为密封性能良好的指标是：第二电磁阀312关闭，第三电磁阀313打开，活塞式运动器32的活塞向右运动一定距离后在管道内部形成-10kpa负压后保持静止，在10s内压强变化≤0.5kpa，则判定密封性良好。活塞式运动器32内部包括伺服电机、伺服控制器、电源、运动控制板卡和软件，当电源给伺服电机和伺服控制器供电后，控制系统33给活塞式运动器32内部的软件发出信号，然后通过软件驱动运动控制板卡，然后通过软件控制板卡驱动伺服控制器，最后由伺服控制器驱动伺服电机运动，从而带动活塞左右来回运动。通过控制活塞左右来回运动的速度从而可以控制呼吸模拟机3的呼气或者吸气的流速，通常情况下，呼气或者吸气的流速控制在0～120l/min，这个呼气或者吸气的模拟流速基本涵盖了正常人类的在不同的生理状态下的呼气或者吸气的气流速度。所述的呼吸模拟机可以模拟人体的单独的呼气状态、单独的吸气状态和呼吸气状态。当模拟单独的吸气状态时，第一电磁阀311打开，当第三电磁阀313打开和第二电磁阀312关闭，活塞在活塞式运动器32中从左往右运动时，为吸气状态；当第二电磁阀312打开和第三电磁阀313关闭时，活塞在活塞式运动器32中从右往左运动时，呼吸模拟机从右往左推出的气流直接通过支路排出到大气中。当模拟单独的呼气状态时，第一电磁阀311打开，当第三电磁阀313打开和第二电磁阀312关闭，活塞在活塞式运动器32中从右往左运动时，为呼气状态；当第二电磁阀312打开和第三电磁阀313关闭，活塞在活塞式运动器32中从左往右运动时，通过支路从大气中吸入空气进入到活塞式运动器32中，并不影响真实人体呼吸道3d实体模型中的制剂沉积量。当模拟呼吸气状态时，第一电磁阀311打开、第三电磁阀313打开、第二电磁阀312关闭，当活塞在活塞式运动器32中从左往右运动时，为吸气状态；当活塞在活塞式运动器32中从右往左运动时，为呼气状态。真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件的制剂沉积量的测试包括两种测试，第一种为每一个组件单独测试，第二种为各个组件以组装形式作为一个整体组件测试。控制系统33中包含两种控制模式，分别为：实时运动模式及保存呼吸曲线延后运行测试模式，且这两种模式可以随意切换；在实时运动模式下，控制系统33采集到呼吸数据采集装置34产生了呼气和/或吸气信号后，对信号进行处理后，则会立刻发送控制信号给第一电磁阀311、第二电磁阀312和第三电磁阀313以及活塞式运动器32，并且控制第一电磁阀311、第二电磁阀312和第三电磁阀313打开和闭合状态，以及控制活塞式运动器32的活塞往左运动或者往右运动，以及活塞运动的速度。在保存呼吸曲线延后运行测试模式下，控制系统33采集到呼吸数据采集装置产生了呼气和/或吸气信号后，会将信号进行处理并保留，然后等待人工输入信号触发第一电磁阀311、第二电磁阀312和第三电磁阀313以及活塞式运动器32执行相应的动作。所述的提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备还包括定量测试仪器4，其可以用于标定真实人体呼吸道3d实体模型22各个部位的制剂的沉积量。所述的定量测试仪器4包括高效液相色谱仪、高精度天平、放射元素标定仪器等。当采用高效液相色谱仪时，采用的定量方法为液相色谱法，按照药典规定吸入制剂测试方法进行测试，用空白接受液清洗上述操作后的真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件，定量稀释至一定体积，按药典规定方法分别测定上述各部分溶液中活性物质的量，从而可以得到真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件的制剂沉积量。当采用高精度天平时，采用的定量方法是称重法，使用喷入制剂后的真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件的质量减去喷入之前真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件的质量则可以计算真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件的沉积量。当采用放射元素标定仪器时，采用的定量方法是放射射线成像法，使用放射荧光物质加入吸入制剂中，喷入制剂后使用放射成像拍摄真实人体呼吸道3d实体模型的各个组件中的放射强度，从而计算制剂沉积量。所述的提高吸入制剂体内体外相关性的测试设备的工作过程如下：首先，通过呼吸数据采集装置34采集人体的呼气和/或吸气的流速数据，然后将该流速数据传送给控制系统，控制系统经过分析后给出控制信号，控制第一电磁阀311、第二电磁阀312、第三电磁阀313的打开和闭合，以及活塞式运动器32的活塞的运动方向和速度，从而模拟人体肺部呼气和/或吸气的情况，此时，电子压强计314会将检测到的压力数据实时传送给控制系统33，电子流量计315会将检测到的气体流量数据实时传送给控制系统33，控制系统33不断描绘实时的呼吸曲线，并与呼吸数据采集装置34传送过来的呼吸曲线不断比对，并不断实时调整和靠近，模拟最真实的呼吸状态，同时，给药装置1中的粉状制剂会进入到真实人体呼吸道3d实体模型22中，并在不同的位置产生沉积；在模拟呼吸状态结束后，通过定量测试仪器4测量真实人体呼吸道3d实体模型22的各组件中的制剂沉积量。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。当前第1页12