一种接收装置及基因测序系统的制作方法

1.本实用新型涉及基因测序技术领域，具体而言，涉及一种接收装置及基因测序系统。


背景技术：

2.脱氧核糖核酸(dna)由双螺旋结构组成，其通过四种碱基互补而连接。四种碱基不同的排列组合方式中蕴藏了生命体遗传信息的秘密，因此，对于四种碱基的排列顺序进行测量对于遗传学有着重大意义。经过三代的发展，现阶段的基因测序通过单分子检测技术能够实现对核酸进行“边合成边检测”，通过检测每次合成的碱基的所释放的荧光信号颜色(四种碱基荧光信号波段不同)得出碱基类型，从而测出整段核酸的序列。
3.目前，单分子检测技术中可以利用超表面将不同激发光投射向样本(如准直照射)，并基于该超表面收集样本所发射出的不同波长的荧光信号；但由于该超表面在将不同激发光投射向样本(如准直照射)时通常会激发游离碱基产生信号窜扰，且基于该超表面的较大数值孔径，将使得所接收的荧光信号中存在较多游离碱基的信号的窜扰，使得原本就很微弱的荧光信号难以收集，造成误差。


技术实现要素：

4.为解决上述问题，本实用新型实施例的目的在于提供一种接收装置及基因测序系统。
5.第一方面，本实用新型实施例提供了一种接收装置，包括：物镜；所述物镜为超透镜，且所述物镜包括：设置在所述物镜的中央区域的多个第一纳米结构，以及设置在多个所述第一纳米结构周围的多个第二纳米结构；所述物镜中的多个所述第一纳米结构用于将射入的多种激发光聚焦射向待测分子；所述物镜中的多个所述第二纳米结构用于收集由所述待测分子发射的荧光信号；所述荧光信号表示所述待测分子在多种所述激发光中的一种激发光的作用下，所产生的相应波长的荧光信号。
6.可选地，第一纳米结构对射入的多种所述激发光提供的相位调制满足：
[0007][0008]
其中，表示所述物镜的中央区域的相位；r表示所述第一纳米结构与所述物镜的中心之间的距离；λi表示第i种激发光的波长，且i＝1、2、
···
、n，n表示所述激发光的总数；f1表示所述物镜的焦距。
[0009]
可选地，第二纳米结构对射入的具有不同波长的荧光信号提供的相位调制满足：
[0010][0011]
其中，表示所述第二纳米结构提供的相位；r
′
表示所述第二纳米结构与所述物镜的中心之间的距离；λj表示第j种荧光信号的波长，且j＝1、2、
···
、m，m表示所述荧光
信号的总数；f1表示所述物镜的焦距。
[0012]
可选地，该接收装置还包括：分束镜、目镜和多个设置在不同位置的探测器；所述分束镜用于将所述多种激发光射向所述物镜的中央区域；并且，所述分束镜还用于接收由所述物镜所收集的荧光信号，并将所述荧光信号射向所述目镜；所述目镜用于将入射的荧光信号射向相应的探测器中。
[0013]
可选地，分束镜包括：半透半反镜；所述半透半反镜用于将射入的至少部分多种所述激发光反射向所述物镜，并将入射的至少部分所述荧光信号透射向所述目镜；或者，所述半透半反镜用于将射入的至少部分多种所述激发光透射向所述物镜，并将入射的至少部分所述荧光信号反射向所述目镜。
[0014]
可选地，目镜为超透镜。
[0015]
可选地，目镜包括多个第三纳米结构；所述第三纳米结构用于将射入的不同波长的荧光信号，分别聚焦至不同的探测器中。
[0016]
可选地，目镜的相位分布满足：
[0017][0018]
其中，表示所述目镜的相位；r表示所述第三纳米结构与所述目镜的中心之间的距离；λj表示第j种荧光信号的波长，且j＝1、2、
···
、m，m表示所述荧光信号的总数；f2表示所述目镜的焦距；βj表示射出所述目镜的第j种荧光信号的出射角。
[0019]
可选地，该接收装置还包括：多个滤波片；每个所述滤波片均设置于所述目镜与所述探测器之间，且所述滤波片与所述探测器之间的距离小于所述滤波片与所述目镜之间的距离；所述滤波片用于滤除射向所述探测器的激发光。
[0020]
第二方面，本实用新型实施例还提供了一种基因测序系统，包括：接收装置、激发装置以及载样台；所述激发装置用于向所述接收装置中的分束镜发射多种激发光；所述载样台表面放置待测样品；所述接收装置中不同的探测器分别用于接收在多种所述激发光的照射下，由所述待测样品所生成的不同波长的荧光信号。
[0021]
可选地，载样台为能够实现水平移动的载样台。
[0022]
本实用新型实施例上述第一方面提供的方案中，采用在物镜的中央区域设置第一纳米结构、在第一纳米结构周围设置第二纳米结构的方式，不仅可以令第一纳米结构将多种激发光直接聚焦在待测分子，还可以利用第二纳米结构扩大对待测分子所发射的荧光信号的收集范围，同时实现了较为精准的激发以及na(numerical aperture，数值孔径)的扩大，这是传统的接收装置所难以实现的；本实用新型实施例可以在避免游离碱基的信号窜扰的同时，扩大对较弱荧光信号的收集，提高该接收装置的接收效率和精确度。
[0023]
本实用新型实施例上述第二方面提供的方案中，采用了体积更加轻薄、结构更加简单、成本更低的接收装置，使得该基因测序系统更加小型化，且更加便携。
[0024]
为使本实用新型的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下。
附图说明
[0025]
为了更清楚地说明本实用新型实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例
或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本实用新型的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0026]
图1示出了本实用新型实施例所提供的一种接收装置中，物镜的示意图；
[0027]
图2示出了本实用新型实施例所提供接收装置中，物镜的俯视图；
[0028]
图3示出了本实用新型实施例所提供的一种接收装置的示意图；
[0029]
图4示出了本实用新型实施例所提供的另一种接收装置的示意图；
[0030]
图5示出了本实用新型实施例所提供的接收装置中，目镜的放大示意图；
[0031]
图6示出了本实用新型实施例所提供的接收装置中，包括滤波片的局部放大示意图；
[0032]
图7示出了本实用新型实施例所提供的一种基因测序系统的示意图。
[0033]
图标：
[0034]
1-物镜、2-分束镜、3-目镜、4-探测器、5-滤波片、11-第一纳米结构、12-第二纳米结构、31-第三纳米结构、100-接收装置、200-激发装置、300-载样台。
具体实施方式
[0035]
在本实用新型的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“长度”、“宽度”、“厚度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”、“顺时针”、“逆时针”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本实用新型和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本实用新型的限制。
[0036]
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本实用新型的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0037]
在本实用新型中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本实用新型中的具体含义。
[0038]
本实用新型实施例提供了一种接收装置，参见图1所示，该接收装置包括：物镜1；物镜1为超透镜，且物镜1包括：设置在物镜1的中央区域的多个第一纳米结构11，以及设置在多个第一纳米结构11周围的多个第二纳米结构12；图1分别以尺寸不同的黑色矩形表示不同的纳米结构(如较宽的黑色矩形表示第一纳米结构11，较窄的黑色矩形表示第二纳米结构12)；物镜1中的多个第一纳米结构11用于将射入的多种激发光聚焦射向待测分子；物镜1中的多个第二纳米结构12用于收集由待测分子发射的荧光信号；荧光信号表示待测分子在多种激发光中的一种激发光的作用下，所产生的相应波长的荧光信号。
[0039]
如图1所示，该物镜1表面设置有多个第一纳米结构11，这些第一纳米结构11具体设置在该物镜1的中央区域，例如，靠近该物镜1中心的区域可以作为该物镜1的中央区域，
在该中央区域以阵列式排布多个第一纳米结构11，如图2所示，图2示出了该物镜1的俯视图，图2中的圆形区域可以作为该物镜1的中央区域。本实用新型实施例可以通过物镜1表面设置的第一纳米结构11，将射入其中的多种激发光进行会聚，如聚焦射向位于其焦平面的待测分子；其中，可以将具有多种不同荧光标记的多分子溶液作为待测样品，该待测样品中分别被不同荧光标记所处理的碱基分子为待测分子；每个被标记的待测分子仅被一种荧光标记所标记，当这些待测分子接收到相应的激发光(多种激发光中与该荧光标记所一一对应的某种波长的光)时，这些待测分子将分别发射相应波长的荧光信号，该荧光信号的波长与该激发光的波长相对应。
[0040]
具体地，该中央区域的口径(如直径)能够使射入其中的多种激发光全部得到调制，例如，射入该中央区域的多种激发光可以被全部聚焦射向待测样品，其中，该聚焦的过程为消色差会聚的过程，可以使多种激发光能够以一个焦点(清晰且无其他波段呈现出的离焦光斑)的形式呈现在待测分子的表面，这样可以使多种激发光能够更加精准地照射在正在进行配对的碱基(待测分子)表面，避免了其他波段的离焦光斑，或者出现多种激发光直接以面光源的形式照射在待测样品的情况，从而导致入射范围内的游离碱基被照射，出射错误的荧光信号的情况发生。
[0041]
此外，参见图1所示，本实用新型实施例在多个第一纳米结构11的周围排布有多个第二纳米结构12，例如，二者可以是共面排布的，换句话说，多个第二纳米结构12在该物镜1的中央区域的周围设置，将多个第一纳米结构11包围，可以理解，多个第二纳米结构12可以构成该物镜1的边缘区域。例如，可以参见图2所示，该物镜1的中央区域(具有第一纳米结构11的区域)的形状可以是圆形，相应地，包围在其周围的多个第二纳米结构12所构成区域(如边缘区域)的形状可以是圆环形。本实用新型实施例中，这些第二纳米结构12能够收集射入的荧光信号，并将所收集到的荧光信号准直射出，并且，不同待测分子所射出的不同的荧光信号均可被该物镜1表面的第二纳米结构12所收集；这样的设置扩大了该物镜1的na(numerical aperture，数值孔径)，从而可以尽可能多地收集由待测分子所发射的荧光信号，以增强对于原本就较弱的荧光信号的收集。
[0042]
本实用新型实施例采用在物镜1的中央区域设置第一纳米结构11、在第一纳米结构11周围设置第二纳米结构12的方式，不仅可以令第一纳米结构11将多种激发光直接聚焦在待测分子，还可以利用第二纳米结构12扩大对待测分子所发射的荧光信号的收集范围，同时实现了较为精准地激发以及na的扩大，这是传统的接收装置所难以实现的；本实用新型实施例可以在避免游离碱基的信号窜扰的同时，扩大对较弱荧光信号的收集，提高该接收装置的接收效率和精确度。
[0043]
可选地，第一纳米结构11对射入的多种激发光提供的相位调制满足：
[0044][0045]
其中，表示物镜1的中央区域的相位；r表示第一纳米结构11与物镜1的中心之间的距离；λi表示第i种激发光的波长，且i＝1、2、
···
、n，n表示激发光的总数，例如，n可以等于4；f1表示物镜1的焦距。本实用新型实施例中，当位于r处的第一纳米结构11(如，与该物镜1的中心的距离为r处所对应的第一纳米结构11)的相位满足该相位分布公式：
时，可以实现将射入的多种激发光聚焦射向待测分子的功能。
[0046]
可选地，第二纳米结构12对射入的具有不同波长的荧光信号提供的相位调制满足：
[0047][0048]
其中，表示第二纳米结构12提供的相位；r
′
表示第二纳米结构12与物镜1的中心之间的距离；λj表示第j种荧光信号的波长，且j＝1、2、
···
、m，m表示荧光信号的总数，其中，m可以与n相同，例如均等于4；f1表示物镜1的焦距。具体地，当位于r
′
处的第二纳米结构12(如，与该物镜1的中心的距离为r
′
处所对应的第二纳米结构12)的相位满足该相位分布公式：时，可以实现将射入的荧光信号(分别对应不同波长)准直射出的功能。
[0049]
可选地，参见图3所示，该接收装置还可以包括：分束镜2、目镜3和多个设置在不同位置的探测器4；图3中由下至上依次设置物镜1、分束镜2、目镜3以及多个探测器4。其中，分束镜2用于将多种激发光射向物镜1的中央区域；并且，分束镜2还用于接收由物镜1所收集的荧光信号，并将荧光信号射向目镜3；目镜3用于将入射的荧光信号射向相应的探测器4中。
[0050]
本实用新型实施例中，多种激发光可以依次通过分束镜2与物镜1射向待测分子(如待测样品中的任一分子)。具体地，该分束镜2是能够将多种激发光进行转向的光学元件，换句话说，通过在该接收装置中设置分束镜2，可以改变多种激发光的光路，即便多束激发光原本的光路方向不能使其射向待测分子，经过该分束镜2后也可以实现将多种激发光最终射向待测分子的功能。其中，多种激发光在该分束镜2的作用下，一部分将射向设置于该分束镜2与待测分子之间的物镜1中，最终射向(如聚焦射向)待测分子，使该待测分子在所照射的多种激发光中的一种激发光的作用下，发射某种相应波长的荧光信号；而射向待测分子表面被反射的多种激发光，也将依次经物镜1、分束镜2最终射向目镜3。
[0051]
具体地，由于待测分子(如待测样品中的各种分子)所发射的荧光信号是一种发散光，因此，本实用新型实施例还可以利用该物镜1对待测分子所发射的荧光信号进行准直，换句话说，由该待测分子所发射的荧光信号(不论哪一种波长对应的荧光信号)将射向该物镜1，经该物镜1准直并射向分束镜2表面，最终由该分束镜2射向目镜3中。其中，该目镜3能够将入射的荧光信号，按波长分别射向位于该目镜3出光侧的相应探测器4中，可以理解，多个不同的探测器4分别位于不同位置，每一个探测器4用于收集一种波长的荧光信号。其中，探测器4可以包括光电倍增管(photomultiplier，pmt)或者雪崩二极管(avalanche photodiode，apd)等，本实用新型实施例对此不做限定。
[0052]
可选地，分束镜2可以是半透半反镜，参见图3所示，半透半反镜用于将射入的至少部分多种激发光反射向物镜1，并将入射的至少部分荧光信号透射向目镜3；或者，参见图4所示，半透半反镜用于将射入的至少部分多种激发光透射向物镜1，并将入射的至少部分荧光信号反射向目镜3。
[0053]
具体地，该半透半反镜(分束镜2)是一种具有透反功能的光学元件，其是一种在光学玻璃上镀制半反射膜，改变射入其中的光原来的透射和反射的比例的光学元件，即透射部分光线、反射另一部分光线。如图3所示，本实用新型实施例当采用透过的光强和被反射的光强各占50％的半透半反镜作为分束镜2时，该分束镜2可以将射入的多种激发光中的一半反射向物镜1，使得至少部分多种激发光能够经该物镜1射向待测分子；此外，待测分子所发射的荧光信号经该物镜1透射向该半透半反镜(分束镜2)时，也可以从该半透半反镜(分束镜2)透射出去，透射向目镜3；或者，如图4所示，当采用透过的光强和被反射的光强各占50％的半透半反镜作为分束镜2时，该分束镜2也可以将射入的多种激发光中的一半透射向物镜1，使得至少部分多种激发光能够经该物镜1射向待测分子；此外，待测分子发射的荧光信号经该物镜1透射向该半透半反镜(分束镜2)时，也可以从该半透半反镜(分束镜2)反射出去，如反射向目镜3。本实用新型实施例选取半透半反镜作为分束镜2，可以使接收装置的结构更加多样，也更能适配不同的安装环境。
[0054]
可选地，目镜3为超透镜，这样的设置可以使该接收装置更加轻薄，且能够进一步降低传统透镜所带来的较高成本。
[0055]
可选地，参见图3所示，目镜3包括多个第三纳米结构31；第三纳米结构31用于将射入的不同波长的荧光信号，分别聚焦至不同的探测器4中。
[0056]
其中，入射的荧光信号(可以分别为不同波长)经目镜3的调制，可以被该目镜3按波长不同分别射向不同的探测器4；具体地，不同波长的荧光信号经目镜3中所包括的第三纳米结构31的调制，可以分别以不同的出射角(如主光线的出射角)射出，即射向不同的方向，最终射向位于该目镜3出光侧的不同探测器4。
[0057]
可选地，目镜3的相位分布满足：
[0058][0059]
其中，表示目镜3的相位；r表示第三纳米结构31与目镜3的中心之间的距离；λj表示第j种荧光信号的波长，且j＝1、2、
···
、m，m表示荧光信号的总数，其中，m可以等于4；f2表示目镜3的焦距；βj表示射出目镜3的第j种荧光信号的出射角，例如，如图3所示，由目镜3所射出的第一种波长的荧光信号的主光线与法线之间的夹角为β1。
[0060]
本实用新型实施例中，每一种波长的荧光信号分别对应一种第三纳米结构31，例如，目镜3需要接收4种不同波长的荧光信号，该目镜3表面设置有4种不同的第三纳米结构31，每种第三纳米结构31与一种波长的荧光信号相互对应，例如，以第一种第三纳米结构31为例，该第一种第三纳米结构31能够对第一种波长的荧光信号施加相位调制，使该第一种波长的荧光信号经过该第三纳米结构31偏折向与之相对应的某一个探测器4中(如第一个探测器4)。需要说明的是，与入射的荧光信号的波长种类数量(如总数)相一致的多种第三纳米结构31，在该目镜3表面可以呈阵列式排布，如图5所示，分别对应不同波长的荧光信号的多种第三纳米结构31分别以不同的填充图案示出；由于多个第三纳米结构31紧凑地排列，基于光(荧光信号)是以波动的形式传播的原理，紧密排列的不同第三纳米结构31能够相互影响，并根据上述相位分布公式：
实现对不同波长的荧光信号进行偏折调制，使得不同波长的荧光信号能够分别聚焦射入不同位置的探测器4中。
[0061]
或者，本实用新型实施例也可以采用暴力算法直接计算分别可以调制不同波长的荧光信号的第三纳米结构31，也就是说，本实用新型实施例中的第三纳米结构31可以是同一种纳米结构，在该第三纳米结构31同时满足对不同波长的荧光信号分别具有不同的相位调制的情况下，即该第三纳米结构31满足上述相位分布公式：调制的情况下，即该第三纳米结构31满足上述相位分布公式：且j＝1、2、
···
、m时，同样可以使该目镜3实现所需的功能，且该种结构的目镜3的结构更为简单，加工包含该目镜3的接收装置的效率更高。
[0062]
本实用新型实施例所提供的接收装置，基于超透镜的大色散原理，采用目镜3(如其表面的第三纳米结构31)分别将不同波长的荧光信号以不同的出射角射出，使得不同波长的荧光信号能够以不同的出射方向射出，进而聚焦射向不同位置处的探测器4，实现对不同待测分子(如碱基)的信息进行接收的功能。该接收装置色散明显，不需要太大的空间就能使不同波长的荧光信号完全分开(如每种波长的荧光信号分别射向某个相应位置的探测器4)，该接收装置具有较好的分辨率；此外，该接收装置也更加紧凑，体积更加轻薄且能够满足小型化需求。
[0063]
可选地，参见图6所示，该接收装置还包括：多个滤波片5；每个滤波片5均设置于目镜3与探测器4之间，且滤波片5与探测器4之间的距离小于滤波片5与目镜3之间的距离；滤波片5用于滤除射向探测器4的激发光。
[0064]
在本实用新型实施例中，为了使最终会聚在探测器4的荧光信号不包含除该荧光信号的波长以外的其他波长的光，如由分束镜2所射出(如透射或者反射)的多种激发光，可以在该目镜3与每个探测器4之间均设置滤波片5(如图6所示)，该滤波片5的具体设置位置可以在目镜3的出光侧且更靠近探测器4的位置处，即该滤波片5与探测器4之间的距离小于该滤波片5与目镜3之间的距离，使得每个滤波片5不会过滤掉其他波长的荧光信号。其中，该滤波片5可以是窄带滤波片，即指通带小于预设阈值的滤波片，该窄带滤波片用于透过将目镜3所发射的荧光信号的波长，并过滤掉除该荧光信号以外的其他波长的荧光信号以及多种激发光(例如，由待测分子表面所反射的多种激发光)，最终将与该探测器4所对应的波长的荧光信号射向该探测器4中，提高射入探测器4中的荧光信号的信噪比。
[0065]
本实用新型实施例采用滤波片5可以过滤掉多余的杂光，使得聚焦在探测器4表面的荧光信号为相应的荧光信号，能够提高射入每一个探测器4的荧光信号的精度。
[0066]
本实用新型实施例还提供了一种基因测序系统，参见图7所示，该基因测序系统包括：上述任意一种具有分束镜2、目镜3的接收装置100、激发装置200以及载样台300；激发装置200用于向接收装置100中的分束镜2发射多种激发光；载样台300表面放置待测样品；该接收装置100中不同的探测器4分别用于接收在多种激发光的照射下，由待测样品所生成的不同波长的荧光信号。
[0067]
如图7所示，载样台300是能够放置待测样品的平台，可选地，载样台300为能够实
现水平移动的载样台，例如，该载样台300能在水平方向实现精细位移。其中，该待测样品中包含多个待测分子，即该待测样品可以是具有多种不同荧光标记的多个待测分子的溶液，例如，待测样品可以是被多种不同荧光标记处理过的碱基(待测分子)溶液(例如，具有已配对的碱基以及未参与配对的游离碱基)。
[0068]
其中，激发装置200能够向接收装置100中的分束镜2发射多种激发光，多种激发光中包括多种不同波长的激发光，且多种不同波长的激发光相互平行合为一束光(如图7所示)；在分束镜2的作用下，多种激发光最终能够射向载样台300(如待测样品)。在多种激发光照射在载样台300表面的待测样品的情况下，该待测样品中，与某种波长的激发光相匹配的荧光标记所标记的待测分子(如碱基)，将被该种波长的激发光激发出相应波长的荧光信号，并且，该待测样品所发射的具有不同波长的荧光信号，将被接收装置100中的物镜1所接收，并依次经该接收装置100的物镜1、分束镜2以及目镜3射向位于相应的探测器4中。
[0069]
需要说明的是，多种激发光中所包括的激发光的种类与待测样品中用于标记待测分子的荧光标记的种类相同，并且，最终由具有不同荧光标记的待测分子所产生的不同荧光信号的种类也与该多种激发光中所包括的激发光的种类相同，换句话说，多种激发光中所包括的激发光的种类、待测样品中用于标记待测分子的荧光标记的种类以及产生的荧光信号，三者之间具有相互对应的映射关系。
[0070]
本实用新型实施例所提供的基因测序系统，采用了体积更加轻薄、结构更加简单、成本更低的接收装置100，使得该基因测序系统更加小型化，且更加便携。
[0071]
以上所述，仅为本实用新型的具体实施方式，但本实用新型的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本实用新型揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换的技术方案，都应涵盖在本实用新型的保护范围之内。因此，本实用新型的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。