一种化工中间体中n-甲基哌嗪含量检测方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氧氟沙星类、左氟沙星类药物合成中间体的"N-甲基哌嗪"的含 量检测，主要思路是将"N-甲基哌嗪"置于冰乙酸的介质下，使原本碱性较弱的"N-甲基哌 嗪"碱性相对增强，加醋酐除去冰醋酸和样品的水份，用结晶紫做指示剂，然后使用高氯酸 滴定液滴定，分析过程简便快捷、滴定终点明显、数据准确可靠。
【背景技术】
[0002] "N-甲基哌嗪"是氧氟沙星、左氟沙星类原料药生产过程中必不可缺少的一种原 料，在生产过程中这种物质常与"二甲基亚砜"等溶剂混合作为中间原料使用（为方便叙述， 暂将这种用于投料中间体命名母液A，回收中间体命名为母液B)。通过检测生产反应前后 母液A和B中"N-甲基哌嗪"含量(含量以质量百分比表示）的变化可以有效预知药物合成 反应的程度并及时采取有效措施。另外由于母液B需要回收套用，所以检测母液B中"N-甲 基哌嗪"的含量也为下一批投料需要补加多少量的"N-甲基哌嗪"提供了依据。对于母液A 和B中"N-甲基哌嗪"的含量检测，目前大部分的氧氟沙星、左氟沙星类原料药生产厂家采 用的都是气相色谱法来完成，从操作方便性上来说，气相色谱确实有其优势，但是也存在几 点问题：第一是无论采用GC-FID检测或则采用GC-T⑶检测"N-甲基哌嗪"都需要使用外标 法或其它方法进行数据校正，简单使用面积归一法数据偏离太大。第二由于母液中"N-甲 基哌嗪"浓度较高(母液A和母液B中"N-甲基哌嗪"的含量在30-45%之间，其余55-70%为 溶剂"二甲基亚砜")，如果使用毛细管柱子，由于毛细管柱的柱容量小，这样高浓度的样品 不可避免存在含量超载的问题，具体表现为进样重复性不佳，需要多次进样后结果取平均 值数据才可信；如果采用填充柱检测，重复性稍好，但是母液中"二甲基亚砜"是万能溶剂， 随着时间推移会逐步溶解填充柱内色谱单体上涂渍的固定液，造成柱子失效，频繁使用的 话一根填充柱的使用寿命也就2-3个月左右，到时候需要重新更换柱子，也是比较麻烦的。 第三是气相色谱检测的误差较大，以"N-甲基哌嗪"含量为30-45%母液A和母液B为例，采 用色谱外标检测结果和真值会存在±1-3%的绝对误差。如果想检测数据更准确，还有一个 检测思路是酸碱滴定法，但由于"N-甲基哌嗪"的碱性较弱，用普通的酸碱滴定法滴定突跃 点不够明显，结果也不准确。
【发明内容】
[0003] 本发明另辟思路，采用高氯酸非水滴定的方法来分析母液中"N-甲基哌嗪"的含 量，滴定突跃点非常明显(颜色由紫色突变到蓝绿色，参加附图1和2)、数据准确度也比色 谱检测大大提高（以"N-甲基哌嗪"含量为30-45%母液A和母液B为例，本方法检测结果和 真值的绝对误差可以控制在±0. 3%以下)、而且一个样品只需要一次滴定分析，从而大大节 约分析时间。 ? I
[0004] N-甲基哌嗪基本资料：化学结构式i ;分子式！C5H12N2 ;分子量：100. 6 ;CAS ^ -t NO :109-01-3;化学性质：无色液体。沸点138°C (140°C)，相对密度0.903 (20/4°C)，折光 率1. 4378,闪点42°C，溶于水、乙醚、乙醇，与水、甲醇等任意比互溶，在水溶液中呈弱碱性 〇
[0005] 方法原理："N-甲基哌嗪"的属于弱碱，在水溶液中用强酸滴定突跃点不显著，也 难以掌握滴定终点。但是如果用冰醋酸做溶剂，可以使得"N-甲基哌嗪"碱性相对增强，再 加醋酐除去溶剂和样品中水份，用结晶紫做指示剂，高氯酸滴定液滴定至蓝绿色，从而使在 水中不能进行完全的滴定反应能够顺利进行。本方法反应原理是利用"N-甲基哌嗪"分子 环上的"N-H"位与高氯酸成盐，反应式为：C5H12N2+HCL04= C5H12N2 · HCL04。
[0006] 方法所需试剂：1.高氯酸滴定液（0. lmol/L) ;2.结晶紫指示液；3.无水冰醋酸； 4.醋酐；5.基准邻苯二甲酸氢钾。
[0007] 方法所需设备和器具：1.万分之一天平；2. 10 mL全自动滴定管；3. 100mL滴定 锥形瓶；4.玻璃刻度移液管。
[0008] 高氯酸滴定液（0. lmol/L)的配制：取无水冰醋酸(按含水量计算，每Ig水加醋 酐5. 22mL) 750mL，加入高氯酸（70%-72%) 8. 5mL，摇匀，在室温下缓缓滴加醋酐23mL，边加边 摇，加完后再振摇均匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成lOOOmL，摇匀，放置24小时。高氯酸 滴定液（〇. lmol/L)的标定：取在105°C干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0. 16g，精密称 定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1-2滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定 的结果用空白试验校正。每ImL高氯酸滴定液（0. lmol/L)相当于20. 42mg的邻苯二甲酸 氢钾。滴定液浓度计算公式为： F= mX103/ [( V1 _V2) X20. 42] 式中--基准邻苯二甲酸氢钾的称取量，g ; V1 滴定所耗尚氯酸滴定液的体积，ml ; V2 空白试验所耗尚氯酸滴定液的体积，ml ; 20.42-一为与每1ml的高氯酸滴定液（0. lmol/L)相当的以mg表示的邻苯二甲酸氢 钾的质量。
[0009] 注意事项： 一、由于冰醋酸随温度升高而膨胀，体积变化较大，当溶液使用时，如与标定温度有差 别时，则应重新标定或作浓度校正。若温度相差在10°c内，可以根据下式将滴定液的浓度加 以校正：F= F。/ [1+0.0011 ( t2)] 式中Fci:标定时的浓度换算值，mol/L ; t1:滴定时的温度，°C ; 七2:标走时的温度，C ; 0.0011 :冰醋酸的膨胀系数； 二、若本液在使用时与标定时温度相差在10°c以上或放置在1个月以上，使用时应重 新标定。三、高氯酸滴定液放置房间温度尽量控制在20-25°C之间，低于20°C冰醋酸容易结 晶。
[0010] 贮藏：置棕色玻璃瓶中，密闭保存。
[0011] 结晶紫指示液：：取结晶紫〇. 5g，加冰醋酸IOOmL使溶解，即得。
[0012] 样品分析过程：用移液管取母液A或B 0. 15-0. 20g置于锥形滴定瓶内（由于母液 中二甲基亚砜结晶点为18. 4°C，在寒冷季节会形成结晶，所以这种情况下需要将样品放于 水浴中加热溶解后才能移取)，用万分之一的分析天平精密称定，加冰醋酸20ml，结晶紫指 示液1-2滴，醋酐2-3 ml除去冰醋酸和样品中水份，用高氯酸滴定液（0. lmol/L)滴定至溶 液显蓝绿色(终点参见附图2)，并将滴定的结果用空白试验校正。
[0013] 母液A或B中"N-甲基哌嗪"的含量计算： X= [FX ( V1 _ V2) XKT3XlOO. 6 / m] XlOO 式中： X--母液A或B中"N-甲基哌嗪"的含量，（％); F一一高氯酸滴定液浓度，mol/L ; m--母液A或B分析称样质量，g ; Vl 滴定所耗尚氯酸滴定液的体积，ml ; V2 一一空白试验所耗高氯酸滴定液的体积，ml。
[0014] 本方法精密度和准确度：使用"N-甲基哌嗪"含量为20. 1%、35. 2%、50. 2%三个浓 度母液样品各做7次精密度和准确度实验，，相对平均偏差分别为0. 67%、0. 20%、0. 28%。7次 滴定结果平均值为20. 1%、35. 1%、50. 0%，本方法在此浓度范围内绝对误差不超过±0. 3%。 【附图说明】 附图1是滴定前溶液颜色图；附图2是滴定后溶液颜色图。
【主权项】
1. 使用高氯酸滴定液（0. lmol/L)通过非水滴定的方法来检测二甲基亚砜中"N-甲基 哌嗪"的含量。
2. "N-甲基哌嗪"滴定范围为20%-50% (质量百分比，溶剂为二甲基亚砜)。
3. 分析过程中样品母液A或B (即"二甲基亚砜"和"N-甲基哌嗪"混合物）称样量为 0. 15-0. 20g。
4. 滴定所使用的滴定管为10 mL全自动滴定管。
5. 样品溶剂为冰醋酸，加入的量为20ml。
6. 祛除冰醋酸和样品中的水份，醋酐加入量为2-3 ml。
7. 滴定终点为蓝绿色。
【专利摘要】“N-甲基哌嗪”是氧氟沙星、左氟沙星类原料药生产过程中必不可缺少的一种原料，在生产过程中这种物质常与“二甲基亚砜”等溶剂混合作为中间原料使用，生产中常需要检测中间原料内的“N-甲基哌嗪”含量以为生产提供重要的指导和参考。本发明“N-甲基哌嗪”的含量检测主要思路是将“N-甲基哌嗪”置于冰乙酸的介质下，使原本碱性较弱的“N-甲基哌嗪”碱性相对增强，加醋酐除去冰醋酸和样品的水份，用结晶紫做指示剂，然后使用高氯酸滴定液滴定，分析过程简便快捷、滴定终点明显、数据准确可靠。
【IPC分类】G01N21-78
【公开号】CN104833673
【申请号】CN201510087636
【发明人】韦红映, 安建华
【申请人】韦红映, 安建华
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年2月26日