专利名称：哌嗪、[1, 4 ]二氮杂环庚烷([1,4]diazepane ) 、[1, 4 ]二氮杂环辛烷([1, 4 ...的制作方法
技术领域：
本发明要求2003年12月29日提交的、系列号为60/533,024的美国临时申请的优先权，其在此引入作为参考。
背景二十世纪五十年代开发出了1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系，并合成了1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其可用作抗疟剂。随后，报道了各种取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，合成了1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉，其可用作抗惊厥剂以及心血管药。同样，已经报道了一些2-氧杂咪唑并[4，5-c]喹啉。
后来发现，一些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒药、支气管扩张药和免疫调节剂。随后，合成出了某些取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺、喹啉-4-胺、四氢喹啉-4-胺、萘啶-4-胺、和四氢萘啶-4-胺化合物以及某些类似的噻唑并和噁唑并化合物并发现其可用作免疫反应调节剂，使得它们可用于治疗各种病症。
仍然存在对这些能够通过诱发和/或抑制细胞活素的生物合成或其他机理来调节免疫反应的化合物的兴趣和需求。
概述本发明提供可用于在动物体内诱发细胞活素生物合成的新类型化合物。这种化合物具有以下通式I
更具体地，化合物具有以下通式II 其中R1、RA、RB、RA1、RB1、X、X’、和Y定义如下。
式I以及更具体地式II的化合物，由于将其向动物给药时它们具备诱发和/或抑制细胞活素的生物合成(如，诱发/或抑制一种或多种细胞活素的生物合成或制备)和以其他方式调节免疫反应的能力，从而可以用作免疫反应调节剂(IRMs)。化合物可以按实施例部分所述的测试方法进行测试。可以通过在含有浓度范围为30-0.014μM所述化合物的培养液中培养人体外周血单核细胞(PBMC)并分析培养液上层清液中的干扰素(α)或肿瘤坏死因子(α)而测定化合物的细胞活素生物合成的诱导。可以通过在含有单一浓度为，例如，5μM的化合物的培养液中培养小鼠巨噬细胞细胞系Raw264.7并分析培养液上层清液中的肿瘤坏死因子(α)而测定化合物对细胞活素生物合成的抑制。调节细胞活素生物合成的能力，例如，诱导一种或多种细胞活素的生物合成的能力使得所述化合物可用于治疗各种在免疫反应中对这种变化有反应的状况，如病毒病和肿瘤疾病。
本发明进一步提供包含有效量式I化合物的药物组合物，和在动物体内诱导细胞活素生物合成、通过向动物给药有效量的式I化合物而治疗动物的病毒性感染和/或治疗肿瘤疾病的方法。
另外，还提供了式I和式II化合物的合成方法以及可用于合成这些化合物的中间体。
这里使用的，″一个″、″一种″、″所述″、″至少一种″、和″一种或多种″可互换使用。
在说明书及权利要求书中出现的术语″包括″和其变化形式不具有限定意义。
本发明的以上概述非意为描述本发明的每一个公开的实施方案或每一个实现方式。下面的说明更具体地例示了说明性的实施方案。在整个说明书的若干处都通过实施例列表的形式给出指导，这些实施例可以以不同的组合使用。在各种情况下，所列举的表都仅仅作为代表性的群组，而不应该解释为唯一的列表。
本发明例证性实施方案的详细说明本发明提供具有以下通式I至VII的化合物
其中R1，R3，R，R′，RA，RB，RA1，RB1，RA2，RB2，X，X’，Y，m，n，和p定义如下。
在一个实施方案中，本发明提供具有以下通式I的化合物 其中RA和RB彼此独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；或者当合起来时，RA和RB形成稠合的芳环或包含一个选自N和S的杂原子的杂芳环，其中所述芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R′基团取代；或者当合起来时，RA和RB形成稠合的5-7元饱和环，其任选包含一个选自N和S的杂原子，并且是未取代的或被一个或多个R基团取代；X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数是1-3；Y选自
键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基，和杂环基，其中所述的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基杂亚芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；此外前提是，当RA和RB一起形成未取代的或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、或卤素取代的稠合苯环，以及Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基；
R6选自＝O和＝S；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10烯基，以及芳基-C1-10烯基；R9选自氢和烷基；R11选自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；和R′是无干扰的取代基；或者其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供通式II的化合物 其中RA1和RB1彼此独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；或者当合起来时，RA1和RB1形成稠合的芳环或包含一个选自N和S的杂原子的杂芳环，其中所述芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团取代，或被一个R3基团取代，或被一个R3基团和一个R基团取代；或者当合起来时，RA1和RB1形成稠合的5-7元饱和环，其任选包含一个选自N和S的杂原子，并且是未取代的或被一个或多个R基团取代；
X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基杂亚芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；此外前提是，当RA1和RB1一起形成未取代的或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、或卤素取代的稠合苯环，以及Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基；R选自卤素，
羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3选自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；X”选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基中断或终止并任选被一个或多个-O-基团中断；Y’选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Z是键或-O-；R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，和在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；
R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10烯基，以及芳基-C1-10烯基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；R11选自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；A选自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；并且a和b独立地为1-6的整数，前提是a+b≤7；或者其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供通式III的化合物 其中X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；此外前提是，当Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基；R6选自＝O和＝S；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基；R′是无干扰的取代基；和n是0-4的整数；或者其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供式IV的化合物 其中
X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；R选自卤素，羟基，烷基，
烯基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3选自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；m是0或1；前提是当m是1时，n是0或1；n是0-4的整数；X”选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基中断或终止和任选被一个或多个-O-基团中断；Y’选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Z是键或-O-；R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，和在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基；
R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；R11选自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；A选自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；并且a和b独立地为1-6的整数，前提是a+b≤7；前提是当Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基，并且n和m均为0，或m是0，n是1，且R选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、和卤素；或者其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供通式IV的化合物 其中X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，
-C(R6)-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，和在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；进一步的前提是，当Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基；R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3选自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和
-Z-X”-R5；m是0或1；前提是当m是1时，n是0或1；n是0-4的整数；X”选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基中断或终止并任选被一个或多个-O-基团中断；Y’选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是键或-O-；
R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，和在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b独立地为1-6的整数，前提是a+b≤7；或者其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供通式V的化合物
其中X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；
R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，和在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；R6选自＝O和＝S；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基；R9选自氢和烷基；R11选自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；并且n是0-4的整数；或者其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供通式VI的化合物 其中X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；
X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，和
-N(R9)2；R3选自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；X”选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基中断或终止并任选被一个或多个-O-基团中断；Y’选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
Z是键或-O-；R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10烯基，以及芳基-C1-10烯基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；R11选自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；A选自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；
V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；m是0或1，前提是当m是1时，p是0或1；p是0-3的整数；并且a和b独立地为1-6的整数，前提是a+b≤7；或者其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供通式VII的化合物 其中RA2和RB2彼此独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，
-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；R6选自＝O和＝S；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基；R9选自氢和烷基；R11选自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；或者其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供9-(甲基磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其药学上可接受的盐。
这里使用的术语″烷基″、″烯基″、″炔基″和前缀″alk-″既包括直链和支链基，又包括环状基团，即环烷基和环烯基。除非另作说明，这些基团包含1-20个碳原子，烯基基团包含2-20个碳原子，炔基基团包含2-20个碳原子。在一些实施方案中，这些基团总共含有高达10个碳原子，高达8个碳原子，高达6个碳原子，或高达4个碳原子。环状基团可以是单环或多环的，并优选含有3-10个环碳原子。示例性的环状基团包括环丙基，环丙基甲基，环戊基，环己基，金刚烷基，和取代及未取代的冰片基，降冰片基和降冰片烯基。
除非另作说明，″亚烷基″、″亚烯基″、和″亚炔基″是以上定义的″烷基″、″烯基″、和″炔基″的二价形式。当″亚烷基″、″亚烯基″、和″亚炔基″分别被取代时，使用术语″alkylenyl″、″alkenylenyl″、和″alkynylenyl″。例如，芳基亚烷基(arylalkylenyl)包括连接有芳基的亚烷基部分。
术语″卤代烷基″包括被一个或多个卤素卤素取代的基团，包括全氟代基团。这也适用于包括前缀″卤代″的其他基团。适当的卤代烷基的实例有氯甲基，三氟甲基等。
本文使用的术语″芳基″包括碳环芳香环或环系。芳基基团的实例包括苯基、萘基、联苯、芴基和茚基。
除非另外指明，术语″杂原子″是指O，S，或N原子。
术语″杂芳基″包括含至少一个环杂原子(如O、S、N)的芳香环或环系。适当的杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、吡咯基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、苯并噁唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、萘啶基、异噁唑基、异噻唑基、嘌呤基、喹唑啉基、吡嗪基、1-oxidopyridyl、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、噁二唑基、噻二唑基、等等。
术语″杂环基″包括含至少一个环杂原子(如O、S、N)的非芳香环或环系，并包括上述杂芳基基团的所有完全饱的和和部分不饱和的衍生物。示例性的杂环基团包括吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噻唑烷基、四氢吡喃基、奎宁环基、均哌啶基(azepanyl)、均哌嗪基(diazepanyl)、1，3-dioxolanyl、氮丙啶基、二氢异喹啉-(1H)-基、八氢异喹啉-(1H)-基、二氢喹啉-(2H)-基、八氢喹啉-(2H)-基、二氢-1H-咪唑基等。当″杂环基″包含氮原子时，杂环基基团的联结点可以是氮原子。
术语″亚芳基″、″亚杂芳基″、和″亚杂环基″是以上定义的″芳基″、″杂芳基″、和″杂环基″的二价形式。当″亚芳基″、″亚杂芳基″、和″亚杂环基″分别被取代时，使用术语″arylenyl″、″heteroarylenyl″、和″heterocyclylenyl″。例如，alkylarylenyl基团包括连接有烷基的亚芳基部分。
在这里，″无干扰的″意思指包括无干扰取代基的化合物或盐调节一种或多种细胞活素的生物合成的能力不被所述无干扰的取代基破坏。对于某些实施方案来说，R′是无干扰的取代基。示例性的R′基团包括本发明中对R和R3所描述的那些基团。
当基团(或取代基或变量)不止一次地出现在本发明所描述的任何通式中时，每一基团(或取代基或变量)独立地选择，不论是否明确说明。例如，对于式-N(R9)2来说，每一R9基团独立地选择。在另一个实例中，当Y和Y′基团都包含R8基团时，每一R8基团独立地选择。在另一个例子中，当出现一个以上的Y′基团(即，Z-X″-Y′-X″-Y′-R4)且每一个Y′基团包含一个或多个R6基团时，则每一Y′基团独立地选择，每一个R6基团独立地选择。
本发明包括本发明所述化合物的任何药学上可接受的形式，包括其异构体(如，非对映体和对映异构体)、盐、溶剂化物、多晶型物等。特别是，如果化合物是光学活性的，本发明具体包括该化合物的每一种对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。术语″化合物″应当理解为包括任意或全部这些形式，不论是否明确说明(尽管有时明确称为″盐″)。
对于本发明中出现的任意化合物，在其任何的实施方案中，以下变量中的每一个(如R1、R3、R、R′、RA、RB、RA1、RB1、RA2、RB2、A、V、X、X′、Y、m、n、和p等等)可以与其任意实施方案中与本发明所述的任意一个式相关的任意一个或多个其他的变量结合，如本领域技术人员所理解的那样。所得到每一变量组合都是本发明的实施方案。
在一些实施方案中，通式I-VII的化合物诱导一种或多种细胞活素的生物合成。
在一些实施方案中，通式I-VII的化合物抑制一种或多种细胞活素(如，TNF-α)的生物合成。
在某些实施方案中，通式I-VII的化合物诱导一种或多种细胞活素(如，TNF-α)的生物合成同时抑制一种或多种细胞活素(如，TNF-α)的生物合成。
对某些实施方案来说，RA和RB彼此独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2；或者当合起来时，RA和RB形成稠合的芳环或包含一个选自N和S的杂原子的杂芳环，其中所述芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R′基团取代；或者当合起来时，RA和RB形成稠合的5-7元饱和环，其任选包含一个选自N和S的杂原子，并且是未取代的或被一个或多个R基团取代。
对某些实施方案来说，RA和RB彼此独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2。
对某些实施方案来说，当合起来时，RA和RB形成稠合的芳环或包含一个选自N和S的杂原子的杂芳环，其中所述芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R′基团取代；对某些实施方案来说，当合起来时，RA和RB形成稠合的5-7元饱和环，其任选包含一个选自N和S的杂原子，并且是未取代的或被一个或多个R基团取代。
对某些实施方案来说，RA1和RB1彼此独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2；或者当合起来时，RA1和RB1形成稠合的芳环或包含一个选自N和S的杂原子的杂芳环，其中所述芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R′基团取代，或被一个R3基团取代，或被一个R3基团和一个R基团取代；或者当合起来时，RA1和RB1形成稠合的5-7元饱和环，其任选包含一个选自N和S的杂原子，并且是未取代的或被一个或多个R基团取代。
对某些实施方案来说，RA1和RB1彼此独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基和-N(R9)2。
对某些实施方案来说，当合起来时，RA1和RB1形成稠合的芳环或包含一个选自N和S的杂原子的杂芳环，其中所述芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团取代，或被一个R3基团取代，或被一个R3基团和一个R基团取代。
对某些实施方案来说，当合起来时，RA1和RB1形成稠合的5-7元饱和环，其任选包含一个选自N和S的杂原子，并且是未取代的或被一个或多个R基团取代。
在式II的某些实施方案中，RA1和RB1形成未取代的稠合苯环。
在式II的某些实施方案中，RA1和RB1形成未取代的稠合吡啶环。
在式II的某些实施方案中，RA1和RB1形成稠合的5-7元饱和环，其任选包含一个选自N和S的杂原子，并且所述环是未取代的。
对某些实施方案来说，RA2选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2。
对某些实施方案来说，RB2选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2。
对某些实施方案来说，RA2和RB2均为甲基。
对某些实施方案来说，X是键或直链或支链的C1-2亚烷基。对某些实施方案来说，X是键。
对某些实施方案来说，X′是任选被羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上。对某些实施方案，特别是式III和IV的实施方案来说，X′是任选被羟基取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上。对某些实施方案来说，X′是亚甲基。对某些实施方案来说，X′是亚乙基。对某些实施方案来说，X′是-CF2-CH2-。
对某些实施方案来说，X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3。对某些实施方案来说，由X和X′参与的环碳原子的总数是1。对某些实施方案来说，由X和X所贡献的环碳原子的总数为2。对某些实施方案来说，X贡献一个环碳原子。对某些实施方案来说，X′贡献两个环碳原子。
对某些实施方案来说，X”选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基中断或终止并任选被一个或多个-O-基团中断。对某些实施方案来说，X”是亚丙基。对某些实施方案来说，X”是亚甲基。
对某些实施方案来说，Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-。对某些实施方案，特别是式III和IV的实施方案来说，Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-。对某些实施方案来说，Y选自-C(O)-，-S(O)2-，或-C(O)-NH-。对某些实施方案来说，Y是-S(O)2-。
对某些实施方案来说，Y’选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， 对某些实施方案来说，Y’选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-，
对某些实施方案来说，Z是键或-O-。对某些实施方案来说，Z是键。对某些实施方案来说，Z是-O-。
对某些实施方案来说，R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2。对某些实施方案来说，R是羟基。对某些实施方案来说，R是卤素。对某些实施方案来说，R是氟。对某些实施方案来说，R是在2-位的取代基。对某些实施方案来说，R是在3-位的取代基。
对某些实施方案来说，R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代。
对某些实施方案来说，R1不是氢或C1-4烷基。例如，对于式I的某些实施方案来说，当RA和RB一起形成未取代的或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、或卤素取代的稠合苯环，以及Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基。对于式II的某些实施方案来说，当RA1和RB1一起形成未取代的或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、或卤素取代的稠合苯环，以及Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基。对于式IV的某些实施方案来说，当Y是键、并且或者n和m均为0或m是0、n是1，同时R选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、和卤素时，R1不是氢或C1-4烷基。对于某些实施方案，尤其是式III和IV的实施方案来说，当Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基。
对某些实施方案来说，R1是C1-3烷基。对某些实施方案来说，R1是甲基。对某些实施方案来说，R1是三氟甲基。
对某些实施方案来说，R3选自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5。对某些实施方案来说，R3是吡啶基、苄氧基、或3-吡咯丙氧基。对某些实施方案来说，R3在2-位上。对某些实施方案来说，R3在3-位上。
对某些实施方案来说，R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，对某些实施方案来说，R4是芳基或杂芳基。
对某些实施方案来说，R5选自
对某些实施方案来说，R6选自＝O和＝S。对某些实施方案来说，R6是＝O。
对某些实施方案来说，R7是C2-7亚烷基。
对某些实施方案来说，R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基。
对某些实施方案来说，R9选自氢和烷基。
对某些实施方案来说，R10是C3-8亚烷基。
对某些实施方案来说，R11选自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3。对某些实施方案来说，R11是-Si(C1-6烷基)3。对某些实施方案来说，R11是叔丁基二甲基硅烷基。
对某些实施方案来说，R′是无干扰的取代基。在这里，″无干扰的″意思指具有无干扰取代基的化合物的免疫调节活性(例如，诱导一种或多种细胞活素的生物合成的能力或者抑制一种或多种细胞活素的生物合成的能力)不被破坏。例证性的R′基团包括本发明中对R和R3所描述的那些基团。
对某些实施方案来说，A选自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-。
对某些实施方案来说，Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)。
对某些实施方案来说，V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-。
对某些实施方案来说，W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-。
对某些实施方案来说，a和b独立地为1-6的整数，前提是a+b≤7。对某些实施方案来说，a和b均为2。
对某些实施方案来说，m是0或1；前提是当m是1时，n是0或1。对某些实施方案来说，m是0或1；前提是当m是1时，p是0或1。对某些实施方案来说，m是0。对某些实施方案来说，m是1。
对某些实施方案来说，n是0-4的整数。对某些实施方案来说，n是0。对某些实施方案来说，n是1。
对某些实施方案来说，p是0-3的整数。对某些实施方案来说，p是0。
对于某些实施方案，特别是式III和IV的实施方案来说，X是键且X’贡献一个环碳原子。对于某些实施方案，特别是式III和IV的实施方案来说，X是键且X’贡献两个环碳原子。
对某些实施方案来说，Y选自-C(O)-、-S(O)2-、或-C(O)-NH-，且R1是C1-3烷基。对于某些实施方案，特别是式III和IV的实施方案来说，Y是-S(O)2-，且R1是甲基。对某些实施方案来说，Y是-S(O)2-，且R1是三氟甲基。
对于某些实施方案，特别是式III和IV的实施方案来说，m和n是0。
对于某些实施方案，特别是式III和IV的实施方案来说，R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；进一步的前提是，当Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基；在一个实施方案中，本发明提供9-(甲基磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其药学上可接受的盐。
化合物的制备本发明的化合物可以根据反应流程I制备，其中R、R1、X、X’、Y、和n如上定义，Hal是氯、溴、或碘，Boc是叔丁氧基羰基。反应流程I表示两条得到式XVI的1H-咪唑喹啉-6-胺的路线；所述路线分别用Ia和Ib进行标记。在反应流程I的步骤(1)中，式X的喹啉-3，4-二胺与羧酸等价物反应，所述羧酸等价物的选择要使得它将能在式XI的1H-咪唑并喹啉中提供希望的-X-Hal取代基。当羧酸等价物是式Hal-CH2-X-C(O)Cl或Hal-CH2-X-C(O)Br的酰卤时，反应通常通过在叔胺如三乙胺的存在下，把酰卤加入到式X的喹啉-3，4-二胺在适当溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的溶液中进行。反应可以在室温下或高温下进行。产物可以通过常规的方法分离。
与式Hal-CH2-X-C(O)Cl或Hal-CH2-X-C(O)Br的酰卤的反应可以分两部分进行，其包括(i)任选在叔胺如三乙胺的存在下，将酰卤加入到式X的喹啉-3，4-二胺在适当的溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的溶液中，得到酰胺中间体；和(ii)环化形成式XI的1H-咪唑喹啉。部分(i)得到的酰胺中间体可以任选用传统的方法分离。部分(ii)中的环化可以通过在适当的溶剂如甲苯中加热部分(i)所得到的酰胺中间体来进行，从而得到式XI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。部分(ii)中的环化也可以在碱如三乙胺的存在下进行。
某些式X的化合物是已知的；其它的可以通过已知的路线制备。参见，例如，美国专利6,331,539(Crooks等人)，6,451,485(Crooks等人)，6,451,810(科尔曼等人)，和6,677,349(Griesgraber)。
在反应流程I的步骤(2)，式XI的1H-咪唑喹啉通过用氨基甲酸酯保护的氨基分子内置换卤素而环化。反应通常通过向式XI的1H-咪唑喹啉在适当的溶剂如四氢呋喃中的溶液中加入碱如叔丁醇钾来进行。反应可以在环境温度或在低于环境温度如0℃下进行。产物可以用常规方法分离。
在反应流程I的步骤(3a)中，式XII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被常规能够形成N-氧化物的氧化剂氧化形成式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。反应通常通过向式XII的化合物在诸如氯仿或二氯甲烷的溶剂中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸来进行。反应可以在环境温度下进行。产物可以用常规方法分离。
在反应流程I的步骤(4a)中，式XIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物被胺化形成式XIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。步骤(4a)包括通过转化为酯而活化式XIII的N-氧化物，然后使酯与胺化剂反应。适当的活性剂包括烷基磺酰氯或芳基磺酰氯，如苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，或对甲苯磺酰氯。适当的胺化剂包括氨，例如呈氢氧化铵形式的氨，和铵盐，如碳酸铵、碳酸氢铵、和磷酸铵。反应通常通过把氢氧化铵加入到式XIII的N-氧化物在适当的溶剂如二氯甲烷或氯仿中的溶液中，然后加入对甲苯磺酰氯来进行。反应可以在环境温度下进行，产物可以用常规方法从反应混合物中分离出来。
在反应流程I的步骤(5a)中，在酸性条件下除去式XIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺的Boc保护基，得到式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。脱保护通常是通过把盐酸的1，4-二氧六环溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液加入到式XIV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺中进行的。反应可以在适当的溶剂如二氯甲烷中进行。反应可以在环境温度下进行，产物或其药学上可接受的盐可以通过常规方法分离。
在反应流程I的步骤(6a)中，用常规方法将式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其盐的仲胺转化为式XVI的酰胺、磺酰胺、硫酰胺、脲、或叔胺。式XVI表示式I、II、III、和IV的亚属。在步骤(6a)中，式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其盐可以与式R1C(O)Cl的酰氯反应形成其中Y是-C(O)-的式XVI的化合物。另外，式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺可以与式R1S(O)2Cl的磺酰氯或式(R1S(O)2)2O)的磺酸酸酐反应形成其中Y是-S(O)2-的式XVI的化合物。许多式R1C(O)Cl的酰氯、式R1S(O)2Cl的磺酰氯、和式(R1S(O)2)2O的磺酸酸酐是市售产品；其它的可以很容易地用已知的合成方法制备。反应通常通过将式R1C(O)Cl的酰氯、式R1S(O)2Cl的磺酰氯、和式(R1S(O)2)2O的磺酸酸酐加入到式XV的化合物在适当的溶剂如氯仿、二氯甲烷、或N，N二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液中进行。可以任选加入碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。反应可以在环境温度或在低于环境温度如0℃下进行。产物或其药学上可接受的盐可以用常规方法分离。
其中Y是-C(O)-N(R8)-，且R8定义如上的式XVI的脲可以通过使式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其盐与式R1N＝C＝O的异氰酸酯反应制备。许多的式R1N＝C＝O的异氰酸酯是市售的；其它的可以很容易地用已知的合成方法制备。反应通常可以通过将式R1N＝C＝O的异氰酸酯加入到式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺在适当的溶剂如DMF或氯仿中的溶液中进行。可以任选加入碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。反应可以在环境温度或在低于环境温度如0℃下进行。或者，式XV的化合物可以用式R1(CO)N＝C＝O的异氰酸酯、式R1N＝C＝S的异硫氰酸酯、式R1S(O)2N＝＝O的异氰酸磺酰酯、或式R1N-(R8)-C(O)Cl的氨基甲酰氯处理，形成其中Y分别是-C(O)-N(R8)(CO)-、-C(S)-N(R8)-、-C(O)-NR8)-S(O)2-、或-C(O)-N(R8)-的式XVI的化合物。或者，式XV的化合物可以用式Cl-C(O)-杂环基，其中杂环基连接在氮原子上的氨基甲酰氯处理，形成其中Y是-C(O)-、R1是连接在氮原子上的杂环基的式XVI的化合物。产物或其药学上可接受的盐可以用常规方法分离。
其中Y是-S(O)2-N(R8)-的式XVI的硫酰胺可以通过使式XV的化合物或盐与磺酰氯反应原位生成氨磺酰氯，然后使氨磺酰氯与式HN(R8)R1的胺反应来制备。或者，式XVI的硫酰胺可以通过使式XV的化合物与式R1(R8)N-S(O)2Cl的氨磺酰氯反应制备。产物或其药学上可接受的盐可以用常规方法分离。许多式R1S(O)2Cl的磺酰氯和式HN(R8)R1的胺、以及某些式R1(R8)N-S(O)2Cl的氨磺酰氯是市售的；其它的可以用已知的合成方法制备得到。
其中Y是键的式XVI的化合物可以通过式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺中仲胺的还原性烷基化来制备。烷基化通常分两部分进行，(i)在碱如N，N-二异丙基乙胺的存在下，向式XV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其盐在适当的溶剂如DMF中的溶液中加入醛或酮。部分(ii)通过加入适当的还原剂如硼烷-吡啶络合物进行还原。部分(i)和部分(ii)两者均可以在环境温度下进行，产物或其药学上可接受的盐可以用常规方法分离。
在反应流程I的路径Ib的步骤(3b)和(4b)中，首先除去式XII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉上的Boc保护基团，形成式XVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或其药学上可接受的盐，然后其转化为式XIII的酰胺、磺酰胺、脲、硫酰胺、或叔胺。路线Ib的步骤(3b)和(4b)可以如反应流程I中路线1a的步骤(5a)及(6a)中所述那样进行。
在反应流程I的路线Ib的步骤(5b)和(6b)中，式XVIII的化合物首先被氧化为式XIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，然后其被胺化形成式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。路线Ib的步骤(5b)和(6b)可以如反应流程I的路线Ia的步骤(3a)和(4a)中所述那样进行。产物或其药学上可接受的盐可以用常规方法分离。
反应流程I 本发明的化合物也可以根据反应流程II制备，其中R，R1，X，X′，Y，和n定义如上，Hal是氯，溴，或碘。在反应流程II的步骤(1)中，式XX的喹啉-3，4-二胺与式Hal-CH2-X-C(O)Cl或式Hal-CH2-X-C(O)Br的酰基卤反应形成式XXI的1H-咪唑喹啉。反应通常如反应流程I步骤(1a)中所述那样进行。
式XX的化合物是已知的或者可以很容易地用已知的合成路线制备；参见，例如，美国专利4,689,338(Gerster)，5,268,376(Gerster)，6,331,539(Crooks等人)，6,451,810(Coleman等人)，6,541,485(Crooks等人)。
在反应流程II的步骤(2)，式XXI的1H-咪唑喹啉通过用氨基甲酸酯保护的氨基分子内置换卤素而环化。反应通常如反应流程I的步骤(2)中所述那样进行，得到式XXII的化合物。如果步骤(1)中的反应在适当的溶剂如1，2-二氯乙烷中回流下加热一或两天的话，步骤(1)和(2)可以在一个步骤中进行。
在反应流程II的步骤(3)和(4)中，式XXII的化合物首先被氧化为式XXIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，然后其被胺化形成式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。反应流程II的步骤(3)和(4)可以如反应流程I的路线Ia的步骤(3a)和(4a)中所述那样进行。产物或其药学上可接受的盐可以用常规方法分离。
反应流程II
对于某些实施方案，本发明的化合物是根据反应流程III制备的，其中R，R1，X，X′，Y，n，和Boc如上定义；每一Hal独立地为氯，溴，或碘；R3a是-Z-R4b，-Z-X″a-R4，-Z-X″b-Y′-R4，和-Z-X″b-R5；其中Z是键，X″是亚烯基；X″b是被亚芳基或亚杂芳基中断或终止的亚芳基、亚杂芳基、和亚烯基；R4b是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以是未取代的或被以上R4定义中的取代基取代。R4、R5、和Y′定义如上。在反应流程III的步骤(1)中，式XXIV的喹啉-3，4-二胺与式Hal-CH2-X-C(O)Cl或式Hal-CH2-X-C(O)Br的酰卤反应形成式XXV的1H-咪唑喹啉。反应可以如反应流程I步骤(1)中所述那样进行。
式XXIV的化合物是已知的或者可以很容易地用已知的合成路线制备。参见，例如，美国专利6,331,539(Crooks等人)，6,451,485(Crooks等)，6,451,810(科尔曼等人)，和6,677,349(Griesgraber)以及美国专利申请公开US2004/0147543。
在反应流程III的步骤(2)，式XXV的1H-咪唑喹啉通过用氨基甲酸酯保护的氨基分子内置换卤素而环化。反应可以如反应流程I步骤(2)中所述那样进行，得到式XXVI的化合物。
在反应流程III的步骤(3)和(4)中，式XXVI的化合物首先被氧化为式XXVII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，然后其被胺化形成式XXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。反应流程III的步骤(3)和(4)可以如反应流程I中路线1a的步骤(3a)及(4a)中所述那样进行。
在反应流程III的步骤(5)和(6)中，式XXVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺的Boc保护基首先被脱除，形成式XXIX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其药学上可接受的盐。然后，式XXIX的化合物在步骤(6)中被转化为式XXX的酰胺、磺酰胺、脲、或硫酰胺。反应流程III的步骤(5)和(6)可以如反应流程I中路线Ia的步骤(5a)及(6a)中所述那样进行。
在反应流程III的步骤(7)中，式XXX的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺与式R3a-B(OH)2的硼酸、其酸酐、或R3a-B(O-烷基)2的硼酸酯偶合，形成式XXXI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，其是式I、II、III、和IV的亚属。Suzuki偶合通过在乙酸钯(II)、三苯基膦、和碱如碳酸钠的存在下，在适当的溶剂如正丙醇或溶剂混合物如正丙醇/水中，将式XXX的化合物与硼酸或其酯或酸酐混合而进行。反应可以在高温下(如80-100℃)进行。许多式R3a-B(OH)2的硼酸、其酸酐、和式R3a-B(O-烷基)2的硼酸酯是市售的；其它的可以很容易地用已知的合成方法制备。参见，例如，Li，W.等人，J.Org.Chem.，67，5394-5397(2002)。式XXXI的产物或其药学上可接受的盐可以通过常规方法分离。
其他的偶合反应，如Heck反应、Stille偶合、以及Sonogashira偶合也可用于制备式XXXI的化合物。同样，其中R3a是-Z-X″a-R4、-Z-X″b-Y′-R4、以及-Z-X″b-R5的式XXXI的化合物(其中X″b是被亚芳基或亚杂芳基中断或终止的亚烯基)可以经历X″a或X″b亚烯基基团的还原。还原可以通过利用常规的非均相加氢催化剂如钯/碳加氢而进行。反应通常可以在Parr设备上，在适当的溶剂如乙醇、甲醇、或其混合物中进行。产物或其药学上可接受的盐可以用常规方法分离。
反应流程III 本发明的化合物可以根据反应流程IV制备，其中R，R1，X，X′，Y，n，和Boc定义如上；R3b是-Z-R4，-Z-X″-R4，-Z-X″-Y′-R4，-Z-X″-Y′-X″-Y′-R4，或-Z-X″-R5，其中R4、X″、Y′、和R5定义如上；Z是-O-。在反应流程IV的步骤(1)中，用由2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6二酮(梅尔德伦氏酸)和原甲酸三乙酯生成的缩合产物处理式XXXII的苄氧基苯胺，得到式XXXIII的亚胺。反应通常通过把式XXXII的苄氧基苯胺溶液加入到加热的梅尔德伦氏酸与原甲酸三乙酯的混合物中，并在高温如45℃下加热所述反应来进行。产物可以用常规方法分离。
在反应流程IV的步骤(2)中，式XXXIII的亚胺经历热解并环化形成式XXXIV的苄氧基喹啉-4-醇。反应通常在热传导流体如道氏热载体A热传送液体中、在200-250℃的温度下进行。产物可以用常规方法分离。
在反应流程IV的步骤(3)中，式XXXIV的苄氧基喹啉-4-醇在常规硝化条件下被硝化形成式XXXV的苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇。反应通常通过在适当的溶剂如丙酸中，把硝酸加入到式XXXIV的苄氧基喹啉4-醇中，并在高温如125℃下加热所述混合物来进行。产物可以用常规方法分离。
在反应流程IV的步骤(4)中，使用常规氯化方法氯化式XXXV的苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇，得到式XXXVI的苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉。反应通常通过在适当的溶剂如DMF中，用磷氯氧化物处理式XXXV的苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇来进行。反应可以在高温如100℃下进行，产物可以用常规方法分离。
在反应流程IV的步骤(5)中，用式Boc-NH-X′-CH2-NH2的胺处理式XXXVI的苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，得到式XXXVII的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺。若干式Boc-NH-X′-CH2-NH2的胺是市售的；其它的可以用已知的合成方法制备得到。反应通常通过在叔胺如三乙胺的存在下，把式Boc-NH-X′-CH2-NH2的胺加入到式XXXVI的苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉在适当的溶剂如二氯甲烷或甲醇中的溶液中进行。反应可以环境温度或高温，如溶剂的回流温度下进行。反应产物可以用常规方法分离。
在反应流程IV的步骤(6)中，式XXXVII的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺被还原成式XXXVIII的苄氧基喹啉-3，4-二胺。反应可以通过用非均相加氢催化剂如铂/碳加氢而进行。加氢通常可以在Parr设备上，在适当的溶剂如甲苯、甲醇、或乙腈中进行。反应可以在环境温度下进行，产物可以用常规方法分离。
或者，步骤(6)的还原可以用由硼氢化钠和氯化镍(II)原位制备的镍硼化物进行。还原通常通过把在适当的溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷/甲醇中的式XXXVII的苄氧基-3-硝基喹啉-4-胺的溶液加入到过量的硼氢化钠和催化量的氯化镍(II)的甲醇混合物中进行。反应可以在环境温度下进行。产物可以用常规方法分离。
在反应流程IV的步骤(7)中，用式Hal-CH2-X-C(O)Cl或式Hal-CH2-X-C(O)Br的酰卤处理式XXXVIII的苄氧基喹啉-3，4-二胺，得到式XXXIX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反应可以如反应流程I步骤(1)中所述那样进行。
在反应流程IV的步骤(8)中，式XXXIX的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉通过用氨基甲酸酯保护的氨基分子内置换卤素而得以环化。反应可以如反应流程I步骤(2)中所述那样进行，得到式XL的化合物。
在反应流程IV的步骤(9)和(10)中，式XL的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的Boc保护基首先被脱除，形成式XLI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉或其药学上可接受的盐。然后，式XLI的化合物在步骤(10)中被转化为式XLII的酰胺、磺酰胺、脲、或硫酰胺。反应流程IV的步骤(9)和(10)可以如反应流程I中路线Ia的步骤(5a)及(6a)中所述那样进行。
在反应流程IV的步骤(11)中，式XLII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的苄基被脱除，形成式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇。所述脱除通常在Parr设备上、在氢解条件下、用适当的非均相催化剂如钯/碳、在诸如乙醇的溶剂中进行。或者，反应可以在适当的加氢催化剂的存在下通过转移加氢进行。转移加氢通常通过在如钯/碳的催化剂的存在下，向处于适当溶剂如乙醇中的式XLII的苄氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的溶液中加入甲酸铵来进行。反应在高温如溶剂的回流温度下进行。产物或其药学上可接受的盐可以用常规方法分离。
在反应流程IV的步骤(12)中，用Williamson型醚合成方法，将式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇转化为式XLIV的醚取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。反应是通过在碱的存在下，用式卤素-R4、卤素-X″-Y′-R4、或卤素-X″-R5的卤代烷处理式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇进行的。反应通常通过在适当的碱如碳酸铯的存在下，在诸如DMF的溶剂中，将式卤素-R4、卤素-X″-Y′-R4、或卤素-X″-R5的试剂与式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇混合来进行。反应可以在环境温度或在高温，如65或85℃下进行。或者，反应可以通过用氢化钠处理式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇在诸如DMF的溶剂中的溶液，然后加入式卤素-R4、卤素-X″-Y′-R4、或卤素-X″-R5的试剂而进行。产物或其药学上可接受的盐可以用常规方法分离。
许多的式卤素-R4、卤素-X″-Y′-R4的试剂都是市售的，例如，取代的溴化苄和氯化苄，取代或未取代的烷基或芳基亚烷基溴化物和氯化物，取代的氟苯，溴取代的酮、酯、以及杂环。其他的式卤素-R4、卤素-X″-Y′-R4、或卤素-X″-R5的试剂可以用常规合成方法制备得到；例如，可以在适当的溶剂如二氯甲烷中，用仲胺处理式ClC(O)-X″-Br的溴取代的酰卤，得到式Br-X″-C(O)-N(R8)-R4或下式所示的各种溴取代的酰胺 反应可以在低于环境温度如-25℃下进行，产物可以用常规方法分离。
反应流程IV的步骤(12)可以或者通过在Mitsunobu反应条件下，用式HO-X″-Y′-R4、HO-X″-R5、或HO-R4的醇处理式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇来进行。许多这一类型的醇都是市售的，并且其它的可以用常规的合成方法制备。反应通常通过把三苯基膦与式HO-X″-Y′-R4、HO-X″-R5、或HO-R4的醇加入到式XLIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉醇在适当的溶剂如四氢呋喃中的溶液中，然后慢慢地加入偶氮二羧酸二异丙基酯或偶氮二羧酸二乙酯来进行。反应可以在环境温度或在低于环境温度如0℃下进行。产物可以用常规方法分离。
在反应流程IV的步骤(13)和(14)中，首先，式XLIV的醚-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被氧化成式XLV的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物，其随后被胺化形成式XLVI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，式II的亚属。反应流程IV的步骤(13)和(14)可以如反应流程I中路线Ia的步骤(3a)及(4a)中所述那样进行。产物或其药学上可接受的盐可以用常规方法分离。
反应流程IV
本发明的咪唑并吡啶可以根据反应流程V制备，其中R1，RA2，RB2，X，X′，Y，Boc，和Hal定义如上，Ph是苯基。在反应流程V的步骤(1)中，式XLVII的苯氧基吡啶-3，4-二胺通过与式Hal-CH2-X-C(O)Cl或式Hal-CH2-X-C(O)Br的酰卤或另一种羧酸等价物反应，形成式XLVIII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。反应可以如反应流程I步骤(1)中所述那样进行。
当X是键时，反应通常通过在适当的溶剂如氯仿中，将式XLVII的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺与氯代亚氨逐乙酸乙酯盐酸盐混合进行。反应可以在高温如60℃下进行，产物可以通过常规方法分离。若干式XLVII的2-苯氧基吡啶-3，4-二胺是已知的或者可以通过公开的方法制备。参见，例如，美国专利6,545,016和PCT公开WO03/103584。氯代亚氨逐乙酸乙酯盐酸盐是一种已知的化合物，其可以根据文献方法制备Stillings，M.R.等，J.Med.Chem.，29，2280-2284页(1986)。
在反应流程V的步骤(2)中，式XLVIII的卤素取代的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶通过用氨基甲酸酯保护的氨基分子内置换所述卤素而形成式XLIX的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。反应可以如反应流程I步骤(2)中所述那样进行。或者，与叔丁醇钾的反应可以在高温如60℃下进行，并且可以使用溶剂混合物如THF/二氯甲烷。反应产物可以通过常规方法分离。
在反应流程V的步骤(3)中，式XLIX的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶被胺化并同时脱保护，得到式L的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，式I、II、和VII的亚属。反应通常通过向式XLIX的化合物中加入在适当溶剂如甲醇中的氨溶液，并且在高温如170℃下加热反应来进行。在这些条件下，式XLIX化合物的Boc基团被脱除形成式L的化合物。产物或其药学上可接受的盐可以通过常规方法分离。
或者，步骤(3)中的胺化可以通过将式XLIX的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶与乙酸铵一起，在高温如150℃下加热而进行。该反应得到其中Y是-C(O)-、R1是甲基的式VII的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。这一乙酰胺可以用浓盐酸在高温如90℃下、在适当的溶剂如乙醇中处理，而形成式L的胺。式L的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺或其药学上可接受的盐可以通过常规方法分离。
在反应流程V的步骤(4)中，用反应流程I步骤(6a)中所述的方法之一，将式L的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺或其盐的仲胺转化为式VII的酰胺、磺酰胺、硫酰胺、脲、或叔胺。产物或其药学上可接受的盐可以通过常规方法分离。
反应流程V 本发明的咪唑并萘啶可以根据反应流程VI制备，其中R1，R，X，X ′，Y，Boc，Hal和p定义如上。在反应流程VI的步骤(1)中，式LI的萘啶-3，4-二胺与式Hal-CH2-X-C(O)Cl或式Hal-CH2-X-C(O)Br的酰基卤或另一种羧酸等价物反应形成式LII的1H-咪唑萘啶。反应可以根据反应流程I的步骤(1)中所述的一步法或两步法进行。如果使用两步法，则步骤(1)的部分(ii)可以通过用碱如氢氧化钠水溶液、碳酸钾水、或三乙胺处理部分(i)中制得的酰胺而得到式LII的1H咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。反应通常在适当的溶剂如乙醇或乙醇/水中、在环境温度或高温如40℃下进行。或者，当X是键时，反应可以进行在反应流程V的步骤(1)中所述的反应条件下，将式LI的萘啶-3，4-二胺与氯代亚氨逐乙酸乙酯盐酸盐混合而进行。
某些式LI的化合物是已知的；其它的可以用已知方法制备得到。参见，例如美国专利6,194,425(Gerster等人)，特别是实施例42和86。
在反应流程VI的步骤(2)中，在酸性条件下除去式LII的1H-咪唑并萘啶的Boc保护基，得到式LIII的1H-咪唑并萘啶。脱保护可以用反应流程I步骤(5a)中所述的方法进行。产物或其盐可以通过已知的方法分离。
在反应流程VI的步骤(3)中，用反应流程I步骤(6a)中所述的方法之一，将式LIII的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶或其盐的胺转化为式LIV的酰胺、磺酰胺、硫酰胺、脲、或仲胺。产物或其药学上可接受的盐可以通过常规方法分离。
在反应流程VI的步骤(4)中，式LIV的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶通过酰胺、磺酰胺、硫酰胺、脲、或仲氨基进行卤素的分子内置换。反应可以在反应流程I步骤(2)中所述的条件下进行。或者，可以使用碱如碳酸铯、在诸如丙酮的溶剂中完成环化。式V的产物可以通过常规方法分离。
在反应流程VI的步骤(5)和(6)中，式LV的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶首先被氧化成式LVI的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶-5N-氧化物，其然后被胺化形成式LVII的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶-6-胺，式I、II和VI的亚属。反应流程VI的步骤(5)和(6)可以根据反应流程I的步骤(3a)和(4a)中的方法进行。或者，氧化和胺化可以一锅完成而不分离式LVI的N-氧化物，这可以通过把3-氯过氧苯甲酸加入到在诸如二氯甲烷或氯仿等溶剂中的式LV化合物的溶液中，然后加入氢氧化铵和对甲苯磺酰氯来进行。产物或其药学上可接受的盐可以通过常规方法分离。
式LII的1H-咪唑并萘啶也可以用反应流程I中所示的路线1a或路线Ib转化为式LVII的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶-6-胺。此外，式LI的萘啶-3，4-二胺也可以首先根据反应流程VI的步骤(2)和(3)的方法处理，随后根据反应流程II的步骤(1)-(4)处理，以得到式LVII的化合物。
反应流程VI 对于某些实施方案来说，本发明的萘啶可以由式LVIII和LXII的四唑化合物根据反应流程VII和VIII来制备，其中R1，R，X，X′，Y，Boc，和p定义如上。式LVIII和LXII的化合物可以通过已知的合成路线制备；参见，例如美国专利6,194,425(Gerster等人)。式LVIII和LXII的四唑化合物可以各自根据反应流程I步骤(1)和(2)的方法处理，以分别得到式LIX和LXIII的化合物。
在反应流程VII的步骤(3)中，从式LIX化合物上除去四唑和Boc基团，得到式LX的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶-6-胺。四唑基团的脱除可以分两步进行，首先，用三苯基膦处理式的化合物，然后水解所得中间体。可以使用美国专利6,194,425中描述的反应条件。在所述水解条件下，也能除去Boc保护基。式LX的产物或其药学上可接受的盐可以通过常规方法分离。
在反应流程VII的步骤(4)中，用反应流程I步骤(6a)描述的方法之一，将式LX的1H-咪唑并[4，5-c]萘啶-4-胺或其盐的仲胺转化为式LXI的酰胺、磺酰胺、硫酰胺、脲、或叔胺。产物或其药学上可接受的盐可以通过常规方法分离。
反应流程VIII的步骤(3)和(4)可以按照与反应流程VII的步骤(3)和(4)所述同样的方式进行，式LXI和LXV的产物是式I和II的亚属。
反应流程VII 反应流程VIII 本发明的化合物也可以是根据反应流程IX制备，其中X，X′，Y，和n如上定义；Ra是烷基、烷氧基、羟基、或-N(R9)2；R1a是如上定义的R1的子集，其不包括本领域技术人员将认为在反应的酸性加氢条件下易还原的那些取代基。这些易还原的基团包括，例如，烯基，炔基，和芳基以及带有硝基取代基的基团。
在反应流程IX中，式XVIa的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉被还原成式LXVI的四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，式I、II、和V的亚属。反应通常在非均相加氢条件下，通过向式XVIa化合物的三氟乙酸溶液中加入氧化铂(IV)并将反应置于氢压下来进行。反应可以在环境温度下在Parr设备上进行。产物或其药学上可接受的盐可以通过常规方法分离。
反应流程IX 反应流程IX中所述的还原也可以用来制备式LXVII的四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，如反应流程X所示，其中X，X′，Y，n，Ra，和R1a定义如上。式LXVII的产物，式I和II的亚属，或其药学上可接受的盐可以通过常规方法分离。
反应流程X 本发明的化合物也可以用对本领域技术人员来说将显而易见的反应流程I-X中所示合成路线的变型方案来制备。例如，反应流程III中所示用于制备具有R3a取代基的喹啉的合成路线可用于制备具有R3a取代基的[1，5]萘啶，其通过使用溴取代的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶代替溴取代的4-氯-3-硝基喹啉而实现。同样，呈若干种异构形式的苄氧基取代的氨基吡啶可以用作反应流程IV中的原料，用于提供具有R3b取代基的萘啶。本发明的化合物也可以使用以下实施例中描述的合成路线制备。
药物组合物和生物活性本发明的药物组合物包含与药学上可接受的载体相结合的治疗有效量的上述本发明的化合物或盐。
术语″治疗有效量″和″有效量″是指化合物或盐的量足以诱导出治疗或预防效果，诸如细胞活素诱导、免疫调节、抗癌活性、和/或抗病毒活性。尽管用于本发明药物组合物中的活性化合物或盐的确切的量将根据本领域技术人员已知的因素，如化合物或盐的物理和化学性质、载体的性质、计划的剂量疗法而变化，但是可以预料，本发明的组合物将包含足够的活性成分以向受体提供约100毫微克每千克(ng/kg)至约50毫克每千克(mg/kg)，优选为约10微克每千克(μg/kg)至约5毫克/千克剂量的化合物或盐。可以使用各种剂型，如片剂、糖锭、胶囊、非肠道给药制剂、浆、膏、软膏、气雾剂、透皮贴剂、经粘膜给药贴剂(transmucosal patches)等。
本发明的化合物或盐可以作为治疗方案中的单一治疗剂给药，或者本发明的化合物或盐可以彼此结合或与其他的活性药剂结合给药，包括另外的免疫反应调节剂，抗病毒剂，抗生素，抗体，蛋白质，肽，低聚核苷酸，等等。
根据下面的测试，本发明的化合物或盐在所进行的实验中已显示可诱导和/或抑制某些细胞活素的生成。这些结果表明，所述化合物或盐可用作能以多种不同的方式调节免疫反应的免疫反应调节剂，这使得它们可用于治疗各种病症。
可以通过给药本发明的化合物或盐而诱导其产生的细胞活素通常包括干扰素-α(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及某些白细胞间介素(IL)。可以由本发明的化合物或盐诱导其生物合成的细胞活素包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12，以及各种其他细胞活素。与其它效果一起，这些和其他细胞活素可以抑制病毒的产生以及肿瘤细胞的生长，这使得所述化合物或盐可用于治疗病毒病和肿瘤疾病。因此，本发明提供一种在动物中诱导细胞活素生物合成的方法，包括向动物给药有效量的本发明的化合物或盐或组合物。给药用于诱导细胞活素生物合成的所述化合物或盐或组合物的动物可带有下文所述的疾病，如病毒病或肿瘤病，并且所述化合物或盐的给药可提供治疗性治疗。或者，所述化合物或盐可以在动物得病前向动物给药，以使给药所述化合物或盐可以提供预防性治疗。
除了能够诱导细胞活素的产生之外，本发明的化合物或盐还可能影响先天免疫反应的其他方面。例如，可以促进天然杀伤细胞活性，一种可能由于细胞活素诱导所产生的作用。所述化合物或盐也可以活化巨噬细胞，其反过来又会促进一氧化氮的分泌并产生另外的细胞活素。此外，所述化合物或盐可能引起B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明的化合物或盐也可对获得性免疫反应有影响。例如，通过给药所述化合物或盐，可间接地诱导第1型辅助T(TH1)细胞活素IFN-γ的产生，以及抑制第2型辅助T(TH2)细胞活素IL-4、IL-5、和IL-13的产生。
通过给药本发明的化合物或盐可能抑制其产生的其他的细胞活素包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。连同其它效果一道，抑制TNF-α的产生可在动物体内提供对TNF-α介导的疾病的预防性或治疗性治疗，这使得所述化合物或盐可用于治疗，例如，自身免疫性疾病。因此，本发明提供一种抑制动物体内TNF-α的生物合成的方法，包括给药该动物有效量的本发明的化合物或盐或组合物。给药用于抑制TNF-α的生物合成的所述化合物或盐或组合物的动物本身可带有所述疾病，如自身免疫性疾病，并且给药所述化合物或盐可以提供治疗性治疗。或者，所述化合物或盐可以在动物得病之前对动物给药，以使给药所述化合物或盐可以提供预防性治疗。
不论用于疾病的预防性治疗还是治疗性治疗，而且不论用于先天性还是获得性免疫，所述化合物或盐或组合物均可以单独给药或与一种或多种活性组分例如，疫苗佐剂结合给药。当与其他的组分一起给药时，所述化合物或盐和其他一种或多种组分或可以分别给药；一起但是独立给药，如在溶液中；或者一起且彼此相关地给药，如(a)以共价键相连接的或(b)非共价缔合的，如，在胶态悬浮体中。
可以用本发明所确定的IRM治疗的情况包括，但是不限于(a)病毒病，如，由病毒感染所产生的疾病，如腺病毒、疱疹病毒(如HSV-I、HSV-II、CMV、或VZV)、痘病毒(如，正痘病毒如天花或牛痘，或触染性软疣)、小核糖核酸病毒(如，鼻病毒或肠道病毒)、正粘病毒(如，流行性感冒病毒)，副粘病毒(如、副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、和呼吸道合胞病毒(RSV))、冠状病毒(如，SARS)、乳多空病毒(如人类乳突瘤病毒，如导致产生生殖疣、普通疣、或足底疣的那些病毒)、嗜肝DNA病毒(如，乙型肝炎病毒)、黄热病毒属(如，丙型肝炎病毒或登革热病毒)、或逆转录酶病毒(如，慢病毒属如HIV)；(b)细菌病，如，由细菌感染产生的疾病，例如，埃希氏菌属，肠杆菌属，沙门氏菌，葡萄球菌，志贺氏菌属，李斯特氏菌属，气杆菌属，螺杆菌属，克雷伯氏菌属，变形杆菌，假单胞菌属，链球菌，衣原体属，类菌质体，肺炎球菌，奈瑟氏球菌属，梭状芽孢杆菌，杆菌，棒状杆菌属，分枝杆菌，弯曲杆菌属，弧菌，沙雷氏菌属，普罗威登斯菌属(providencia)，色杆菌属，布鲁氏菌属，耶尔森氏菌属，嗜血杆菌属，或博德特氏菌；(c)其他的传染病，如衣原体、真菌病，包括但不限于念珠菌病，曲霉病，组织胞浆菌病，隐球菌脑膜炎，或寄生虫病，包括但不限于疟疾，肺孢子虫属carnii肺炎，利什曼病，隐孢子虫病，弓形体病，以及锥体虫感染；(d)肿瘤疾病，如上皮内瘤样病变，子宫颈非典型增生，光化性角化病，皮肤基底细胞癌，鳞状细胞癌，肾细胞癌，Kapos氏肉瘤，黑瘤，白血病，包括但不限于myelogeous白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、以及毛细胞白血病，和其他癌症；(e)TH2-介导的异位疾病，如特异性皮炎或湿疹，嗜曙红细胞增多，哮喘，过敏症，过敏性鼻炎，和Ommen氏综合症；(f)某些自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮，主要的血小板增多，多发性硬化，盘状狼疮，局限性脱发；和(g)与伤口恢复有关的疾病，如，抑制瘢痕瘤和其他类型的疤痕形成(如，增强伤口愈合，包括慢性伤口)。
另外，本发明的IRM化合物或盐可以用作疫苗助剂，用于与任何能提高体液和/或细胞介导的免疫反应的物质结合，如活病毒、细菌、或者寄生免疫原；灭活病毒，肿瘤衍生的、原生动物、生物衍生的、真菌、或细菌免疫原，类毒素，毒素；自身抗原；多糖；蛋白质；糖蛋白；肽；细胞疫苗；脱氧核糖核酸疫苗；自体疫苗；重组体蛋白质；等，用于与例如以下所述相关联如卡介苗，霍乱，瘟疫，伤寒，甲型肝炎，乙型肝炎，肝炎C，流行性感冒A，流行性感冒B，副流感，脊髓灰质炎，狂犬病，囊虫，腮腺炎，风疹，黄热病，破伤风，白喉，流感嗜血杆菌b，肺结核，脑膜炎球菌和肺炎球菌疫苗，腺病毒，HIV，水痘，巨细胞病毒，登革热，猫科白血病，鸡瘟，HSV-1和HSV-2，猪霍乱，日本脑炎，呼吸道合胞病毒，轮状病毒，乳头状瘤病毒，黄热病，以及阿尔茨海默氏病。
本发明的某些IRM化合物或盐尤其对免疫功能不全的个体有帮助。例如，某些化合物或盐可以用于治疗在抑制细胞免疫之后例如在移植患者、癌症患者和HIV患者中发生的机会感染和肿瘤。
因此，通过给药动物治疗有效量的本发明的化合物或盐，可以在治疗需要这种治疗的(带病的)动物的一种或多种上述疾病或该类型的疾病，例如，病毒病或肿瘤病。
能有效诱导或抑制细胞活素生物合成的化合物或盐的量是足以引发一种或多种类型的细胞，如单核细胞、巨噬细胞、树状细胞和B细胞产生一定量的在一种或多种细胞活素，如，IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12的量，其在这种细胞活素的背景值基础上增加(诱导)或降低(抑制)。确切的量将根据本领域已知的因素变化，但是预计剂量为约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg。本发明还提供一种治疗动物的病毒感染的方法和治疗动物的肿瘤病的方法，其包括给药该动物有效量的本发明的化合物或盐或组合物。能有效用于治疗或抑制病毒感染的量为将引起一种或多种病毒感染表现，如病毒损害、病毒量、病毒的产生速率、以及死亡率同未处理的对照动物相比减少的量。能有效用于这种治疗的确切的量将根据本领域已知的因素变化，但是预计剂量为约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg。能有效治疗肿瘤疾病的化合物或盐的量是将引起肿瘤尺寸或肿瘤病灶数目减少的量。同样，确切的量将根据本领域已知的因素变化，但是预计剂量为约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg。
本发明的目的和优点将进一步通过以下实施例说明，但是在这些实施例中列举的具体物质和其用量以及其他的条件和细节不应该视为是对本发明的不当限定。
实施例在以下的实施例中，一些化合物通过使用Waters Fraction Lynx自动纯化系统的制备高效液相色谱法(制备HPLC)纯化。所述制备HPLC馏分用Micromass LC/TOF-MS进行分析，并将适当的馏分合并并离心蒸发，得到所需化合物的三氟醋酸盐。为了使纯度达到最佳，一些化合物被两次通过纯化过程。
许多色谱分析条件都用于分离。柱Phenomenex LUNAC18(2)，21.2×50毫米(mm)，粒径10微米；或Waters XTERRA C18，19×50毫米(mm)，粒径5微米；从5％到95％B的非线性梯度洗脱，其中A是0.05％的三氟乙酸/水，B是0.05％的三氟乙酸/乙腈；通过质量选择性触发器采集馏分。
实施例111-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 部分A在氮保护气氛下，在搅拌下，在6小时内将重碳酸二叔丁基酯(145.35克，665.98毫摩尔)的1，4-二氧六环(400毫升)溶液滴加到2-羟基-1，3-二氨基丙烷(300.00克，332.85毫摩尔)的甲醇(500毫升)溶液中。反应在环境温度下搅拌过夜然后减压浓缩。残余物溶解在10％的柠檬酸/水中，加入另外的柠檬酸将溶液的pH值调节到4。所得溶液(1-1.5升)用二氯甲烷洗涤(3×500毫升)，然后通过加入50％的氢氧化钠水溶液将pH值调节到12。所述碱性溶液用氯仿萃取(7×500毫升)，合并的萃取液减压浓缩并在高真空下干燥过夜，得到108.19克3-氨基-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯，白色固体。
部分B
在氮保护气氛下，将三乙胺(72克，710毫摩尔)加入到4-氯-3-硝基喹啉(98.9克，474毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(1升)溶液中。慢慢地加入3-氨基-2-羟丙基氨基甲酸叔丁酯(108.19克，569毫摩尔)的二氧六环(800毫升)溶液，反应在环境温度下搅拌过夜，然后在连续搅拌下倾入到水(3升)中。形成的沉淀通过过滤分离，用水洗涤，在65℃的真空烘箱中干燥三天，得到167.54克2-羟基-3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，嫩黄色粉末。
部分C将三乙胺(111.7克，1.104摩尔)加入到2-羟基-3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(100.0克，275.95毫摩尔)的DMF(400毫升)溶液中。慢慢地加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBDMSC1)(91.5克，607毫摩尔)的DMF(140毫升)溶液，反应在环境温度下搅拌过夜。高效液相色谱(HPLC)分析表明有原料存在，加入另外的三乙胺(1当量)和TBDMSC1(0.5当量)。反应在环境温度下搅拌过夜，加入大大过量的TBDMSC1。将产物混合物过滤除去固体，滤液减压浓缩。残余物溶于氯仿中，所得溶液用氯化铵水溶液(x)、碳酸氢钠水溶液(2x)、和盐水洗涤，然后减压浓缩。所得固体在高真空下干燥过夜。粗固体用乙腈重结晶，收集两批晶体，得到110.18克2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，白色粉末。
部分D将2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(110.18克，231.16毫摩尔)的二氯甲烷(500毫升)溶液加入到Parr容器中。该系统用氮气吹扫，加入10％的钯/碳(14.76克，138.7毫摩尔)。将该容器置于氢压下(30psi，2.1×105Pa)并摇振4小时。将反应混合物过滤，使滤液通过硅胶柱并减压浓缩，得到103.45克3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分E将三乙胺(46.2克，456毫摩尔)加入到3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}丙基氨基甲酸叔丁酯(101.9克，228.1毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(600毫升)溶液中。滴加氯乙酰氯(28.3克，251毫摩尔)的1，2-二氯乙烷溶液，并将反应在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物过滤除去固体，滤液减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(顺序用95.5∶0.5和95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，纯化产物在高真空下干燥过夜，得到71.93克2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分F将叔丁醇钾(116.1毫升的1M四氢呋喃溶液)加入到2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(42.72克，84.57毫摩尔)的无水四氢呋喃(THF)(50毫升)溶液中，反应在环境温度下搅拌过夜，然后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷∶甲醇洗脱，梯度为99∶1-95∶5)，得到20.23克11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分G将三氟乙酸(500毫升，10％的二氯甲烷溶液)加入到11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(9.23克，19.7毫摩尔)中，反应在环境温度下搅拌75分钟。减压除去溶剂，残余物与三乙胺(300毫升)、二氯甲烷一起摇动。将溶液减压浓缩，产物在高真空下干燥2小时，得到11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉，其在不除去三乙胺三氟醋酸盐的情况下直接用于下一步。
部分H
将三乙胺(7.97克，78.8毫摩尔)加入到部分G中所得物质的二氯甲烷(500毫升)溶液中。慢慢地加入甲磺酰氯(2.71克，23.6毫摩尔)。反应在环境温度下搅拌1小时，用盐水和碳酸氢钠洗涤，并减压浓缩。残余物在高真空下干燥2天，得到8.78克11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}--9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉。将该产物与单独批次的物料结合在一起。
部分I将3-氯过氧苯甲酸(9.92克，纯度为77％的物质，57.47毫摩尔)(mCPBA)加入到11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉(16.47克，36.88毫摩尔)的氯仿(200毫升)溶液中，反应在环境温度下搅拌过夜。加入另外的mCPBA(1-1.5当量)，反应再搅拌2小时，用盐水和碳酸氢钠洗涤，并减压浓缩。
部分J在剧烈搅拌下将氢氧化铵(150毫升)加入到部分I中所得物质的氯仿(200毫升)溶液中。分步加入对甲苯磺酰氯(7.73克，40.6毫摩尔)，反应搅拌过夜然后减压浓缩。将残余物溶于氯仿中，并倒入乙酸乙酯(800毫升)中形成沉淀，其通过过滤分离并用甲醇洗涤。滤液减压浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(50毫升)中并冷藏过夜。通过过滤分离形成的晶体，以同样方式得到另外两批晶体。所述晶体合并并在真空烘箱中干燥，得到6.69克11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，白色晶体，mp256-258℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.33(t，J＝7.3Hz，1H)，7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，6.52(s，2H)，5.08(dd，J＝＝15.2，6.22Hz，1H)，4.83-4.69(m，3H)，4.26(brs，1H)，3.78(dd，J＝14.6，3.9Hz，1H)，3.61(dd，J＝14.4，1.61Hz，1H)，2.67(s，3H)，0.51(s，9H)，0.00(s，3H)，-0.19(s，3H)；
MS(APCI)m/z462.1(M+H)+；分析计算值C21H31N5O3SSiC，54.63；H，6.77；N，15.17测量值C，54.50；H，6.48；N，14.99。
实施例26-氨基-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-11-醇 将11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(1.0克，2.2毫摩尔)的无水THF(30毫升)悬浮液冷却到-20℃，慢慢地加入氟化四丁铵(2.383毫升的1MTHF溶液)。反应搅拌过夜，形成沉淀。冷却的反应混合物经过滤，分离的沉淀用THF洗涤并在高真空下干燥，得到313.7毫克6-氨基-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-11-醇，白色晶体，mp282-283℃。
1HNMR(300MHz)，DMSO，δ8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.59(s，2H)，5.74(s，1H)，5.09(dd，J＝14.8，6.7Hz，1H)，4.86-4.78(m，3H)，4.15(s，1H)，3.84-3.69(m，2H)，2.71(s，3H)；MS(APCI)m/z348.1(M+H)+；分析计算值C15H17N5O3S·0.4H2OC，50.81；H，5.06；N，19.75测量值C，51.02；H，5.21；N，19.58.
实施例310，10-二甲基-9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺
部分A在氮保护气氛下，将三乙胺(167毫升，1.20摩尔)的无水二氯甲烷(1升)溶液冷却到0℃。在5分钟内加入固体4-氯-3-硝基喹啉(121.6克，585毫摩尔)，使得反应慢慢地升温至环境温度并搅拌2天。减压除去溶剂，所得黄色固体与水(1升)振摇若干分钟，然后过滤分离，用水洗涤(3×200毫升)，真空干燥4天，得到149克2-甲基-N1-(3-硝基喹啉-4-基)丙烷-1，2-二胺，嫩黄色粉末。
分析计算值C13H16N4O2C，59.53；H，6.23；N，21.36.
测量值C，59.23；H，6.22；N，21.45.
将产物溶于异丙醇(2×100毫升)中，减压浓缩，溶于氯仿(2×100毫升)中，减压浓缩，最后在真空下干燥过夜。
部分B在氮保护气氛下，将2-甲基-N1-(3-硝基喹啉-4-基)丙烷-1，2-二胺(93克，358毫摩尔)和三乙胺(100毫升，717毫摩尔)的无水二氯甲烷(1升)悬浮液冷却到0℃。在20分钟内加入甲磺酰氯(27.7毫升，358毫摩尔)。使得反应慢慢地升温至环境温度并搅拌过夜。在5分钟内加入另外的甲磺酰氯(9.2毫升)，并将反应再搅拌1天。加入另外的甲磺酰氯(2.0毫升)，反应搅拌2小时。减压除去溶剂，残余物在50℃与水(800毫升)一同研磨，通过过滤分离，并用水洗涤，得到116克N-{1，1-二甲基-2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基}甲烷磺酰胺，黄色粉末。
部分C将N-{1，1-二甲基-2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基}甲烷磺酰胺(4.0克，12毫摩尔)的乙腈(200毫升)溶液加入到装有5％铂/碳(0.5克)的Parr容器中，并用氮气吹扫。将容器置于氢压(50psi，3.4×105Pa)下并摇动过夜。反应通过CELITE助滤器层过滤，滤饼用乙腈和二氯甲烷洗涤，直到滤液无色。将滤液减压浓缩，得到3.51克N-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-1，1-二甲乙基}甲烷磺酰胺，黄色粉末。
部分D在氮保护气氛下，将N-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]-1，1-二甲乙基}甲烷磺酰胺(2.65克，8.59毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(100毫升)溶液冷却到0℃。顺序加入三乙胺(2.4毫升，17毫摩尔)和氯乙酰氯(0.82毫升，10.3毫摩尔)，使得反应升温至环境温度，搅拌过夜，然后回流加热1.5天。反应用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100毫升)以及盐水(100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.92克10，10-二甲基-9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[4′，3′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉，棕色固体，不经纯化即使用。
部分E一步将mCPBA(0.87克，纯度60％，3.0毫摩尔)加入到10，10-二甲基-9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[4′，3′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉(0.98克，3.0毫摩尔)的氯仿(50毫升)溶液中，反应在氮保护气氛和环境温度下搅拌3小时。反应混合物用1％的碳酸钠水溶液(50毫升)洗涤，水溶液用氯仿萃取(3×50毫升)。合并的有机馏份用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，和减压浓缩，得到0.91克10，10-二甲基-9-(甲磺酰基)-5-氧-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉，橙色固体。
部分F在剧烈搅拌下将氢氧化铵(5毫升)加入到10，10-二甲基-9-(甲磺酰基)-5-氧-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉(0.91克，2.6毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)悬浮液中。一步加入对甲苯磺酰氯(0.50克，2.6毫摩尔)，反应在环境温度下搅拌4小时。分离有机层并用1％的碳酸钠水溶液(50毫升)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，和减压浓缩。所得橙色固体(0.77克)用1，2-二氯乙烷重结晶，得到10，10-二甲基-9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，白色粉末，mp227-228℃。
分析计算值C16H19N5O2SC，55.64；H，5.54；N，20.27.
测量值C，55.35；H，5.61；N，20.07.
实施例46-氨基-10，11-二氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯 部分A将三乙胺(58.2克，575毫摩尔)和4-氯-3-硝基喹啉(80.0克，384毫摩尔)加入到N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(67.6克，422毫摩尔)的DMF(300毫升)溶液中，反应在环境温度下搅拌过夜。加入水(600毫升)，所得混合物搅拌1小时。形成沉淀通过过滤分离，用水洗涤(3×150毫升)，在45℃的真空烘箱中干燥2天，得到125.36克2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯，黄色固体。
部分B将2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(20.0克，60.2毫摩尔)在2∶1的二氯甲烷∶甲醇混合物(500毫升)中的溶液加入到Parr容器中。系统用氮气吹扫，加入5％的铂/碳(7.04克，36.1毫摩尔)。将容器置于氢压(50psi，3.4×105Pa)下并摇动过夜。反应混合物经过滤和减压浓缩，得到15.65克2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分C
使用实施例1部分E中所述方法的变换方法，先用三乙胺(10.82毫升，77.64毫摩尔)随后用氯乙酰氯(4.5毫升，57毫摩尔)处理2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(15.65克，51.76毫摩尔)。反应在二氯甲烷(60毫升)中进行。反应混合物经过滤后，滤液用稀碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到2-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯，琥珀色固体，其与其他两批物质结合用于下一步。
部分D在氮保护气氛下，将2-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(54.94克，1 52.3毫摩尔)的THF(400毫升)溶液冷却到0℃。慢慢地加入叔丁醇钾(1 8.79克的1MTHF溶液，167.5毫摩尔)溶液。反应在0℃下搅拌3小时然后在环境温度下搅拌过夜。减压除去THF，加入1∶1的水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物。水性混合物用二氯甲烷萃取，合并的萃取液顺序用水和盐水洗涤，减压浓缩，得到29.54克10，11-二氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯。
部分E将mCPBA(26.1克，纯度77％，118毫摩尔)分小部分加入到10，11-二氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯(29.54克，91.06毫摩尔)的氯仿(500毫升)溶液中并将反应在环境温度下搅拌1小时。加入碳酸钠水溶液(400毫升1％的溶液)，并将混合物搅拌30分钟。分离有机层，用1％的碳酸钠水溶液洗涤(2×300毫升)。加入柠檬酸(10％水溶液)来帮助分离。然后用10％的柠檬酸水溶液将有机层洗涤两次，合并的水性洗涤液用氯仿萃取(3×150毫升)。合并的有机馏份经硫酸镁干燥，过滤，和减压浓缩。所得固体在真空下干燥过夜，得到28.49克5-氧-10，11-二氢吡嗪并[1′，2:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯，棕色固体。
部分F
在剧烈搅拌下将浓氢氧化铵(160毫升)加入到5-氧-10，11-二氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯(28.49克，83.7毫摩尔)的二氯甲烷(300毫升)溶液中。在5分钟内分小部分加入对甲苯磺酰氯(15.96克，83.7毫摩尔)，随后通过HPLC分析表明反应完成。然后，用二氯甲烷(3×150毫升)萃取水层，合并的有机馏份用1％的碳酸钠水溶液洗涤(2×150毫升)。合并的水洗涤液用二氯甲烷(200毫升)萃取，合并所有的有机馏份，经硫酸镁干燥，过滤，和减压浓缩，得到6-氨基-10，11-二氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯，黄色固体。另一批物料通过硅胶柱色谱纯化(用梯度为99∶1-85∶15的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到产物，白色粉末，mp207℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(t，J＝7.2Hz，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.92(s，2H)，4.53(t，J＝5.4Hz，2H)，4.03(t，J＝5.4Hz，2H)，1.53(s，9H)；MS(APCI)m/z340(M+H)+；分析计算值C18H21N5O2C，63.70；H，6.24；N，20.63.
测量值是C，63.65；H，6.51；N，20.52.
实施例59-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟醋酸盐 部分A将盐酸(300毫升，4N的1，4-二氧六环溶液)加入到6-氨基-10，11-二氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯(34.74克，102.36毫摩尔)的二氯甲烷(300毫升)溶液中。反应在环境温度下搅拌过夜然后减压浓缩。将所得固体悬浮在二氯甲烷中，通过过滤分离，顺序用二氯甲烷、乙醚、己烷、和乙醚洗涤。然后，将固体与甲醇一同研磨，并通过过滤分离，得到11.58克8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐，白色固体。滤液减压浓缩，溶于水，用1，4-二氧六环进行沉淀，另外得到6.95克产物。
部分B将三乙胺(2.8毫升，20.1毫摩尔)加入到8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐(1.85克，6.71毫摩尔)的DMF(20毫升)悬浮液中。混合物在80℃下超声处理10分钟，并慢慢地加入甲烷磺酰氯(922毫克，8.05毫摩尔)。混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂后，将残余物与另外两批物质结合，并最终根据上述方法通过制备HPLC纯化，得到9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟醋酸盐，白色晶体，熔点242-243℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.06(brs，2H)，8.26(d，J＝8.13Hz，1H)，7.82(d，J＝8.31Hz，1H)，7.73(t，J＝7.21Hz，1H)，7.57(t，J＝7.21Hz，1H)，4.83(t，J＝5.37Hz，2H)，4.78(s，2H)，3.88(t，J＝5.36Hz，2H)，3.18(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)149.6，147.5，135.2，134.5，130.0，125.1，124.8，122.4，119.0，113.2，46.1，45.0，42.5，36.5；HRMS计算C14H15N5O2的理论质量318.1025，实测质量318.1015.
实施例66-氨基-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯 部分A将4-氯-3-硝基喹啉(54.42克，260.9毫摩尔)加入到N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(50.0克，287毫摩尔)的无水DMF(300毫升)溶液中，反应在环境温度下搅拌过夜。如实施例4部分A中所述分离产物，得到84.55克3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，黄色固体。
部分B将3-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(50.0克，144毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(450毫升)的溶液和5％的铂/碳(16.9克，86.6毫摩尔)加入到Parr容器中，将其置于氢压(30psi，2.1×105Pa)下并摇动直到反应完成。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，把所得溶液过滤除去不溶解杂质，顺序用盐水(3x)和稀碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到42.52克3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分C将三乙胺(20.4克，202毫摩尔)加入到3-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(42.52克，134.4毫摩尔)的二氯甲烷(500毫升)溶液中。滴加氯乙酰氯(16.7克，148毫摩尔)，反应在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物过滤以除去固体；滤液减压浓缩并与乙酸乙酯混合。对所得混合物进行过滤以除去固体，顺序用盐水(3x)和稀碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩，高真空干燥，得到41.9克3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分D用实施例4部分D所述方法的变换方法，用叔丁醇钾(107.9毫升1M的THF溶液)处理3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(36.76克，98.1毫摩尔)。后处理后，将产物与乙酸乙酯混合。将所得混合物过滤除去固体，滤液减压浓缩，得到30.0克11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分E
采用实施例4部分E中所述的通用方法，用mCPBA(23.8克纯度77％的物质，138毫摩尔)处理11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′ 2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(30.0克，88.6毫摩尔)，得到5-氧-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。该产物不用硫酸镁干燥而是在高真空下干燥过夜。
部分F采用实施例4部分F所述的通用方法，用氢氧化铵(170毫升)和对甲苯磺酰氯(16.92克，88.74毫摩尔)胺化部分E所获得的物质，得到28.44克6-氨基-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
另一批物料通过硅胶柱色谱纯化(用梯度为99∶1-85∶15的二氯甲烷∶甲醇洗脱)，得到产物为白色粉末，mp213℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H)，5.68(s，2H)，4.71(s，2H)，4.60(t，J＝5.2Hz，2H)，3.73-3.62(m，2H)，2.18-2.09(m，2H)，1.33(s，9H)；MS(APCI)m/z354(M+H)+；对C19H23N5O2的分析计算值C，64.57；H，6.56；N，19.82.
测量值C，64.29；H，6.82；N，19.54.
实施例79-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟醋酸盐 部分A采用实施例5部分A所述的通用方法对6-氨基-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′ 2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(28.44克，80.47毫摩尔)脱保护。在反应结束时出现沉淀，通过过滤分离。将所述固体溶于少量水中，用1，4-二氧六环沉淀，通过过滤分离，在75℃的真空烘箱中干燥2天，得到17.04克9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐。
部分B采用实施例5部分B所述的通用方法，用三乙胺和甲烷磺酰氯处理9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐，并纯化所述最终产物，得到9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟醋酸盐，分离为白色针状固体，熔点250-250.9℃。
对C15H17N5O2S·1.10C2HF3O2·0.30H2OC，44.69；H，4.08；N，15.15.
测量值C，45.05；H，3.76；N，15.22.
实施例89-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 部分A将叔丁醇钾(77.2毫升1M的THF溶液)加入到3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(24.12克，64.34毫摩尔，根据实施例6部分A-C中所述的方法制备)的THF(250毫升)溶液中，且反应在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化(用2N的在甲醇/二氯甲烷中的氨洗脱，梯度为0∶100-15∶85)，得到9.1克11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分B将盐酸(100毫升，4N的1，4-二氧六环溶液)加入到11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(9.1克，27毫摩尔)的甲醇(60毫升)溶液中。反应在环境温度下搅拌过夜，然后用乙醚稀释。出现沉淀，通过过滤将其分离，顺序用二氯甲烷和乙醚洗涤，并真空干燥，得到7.47克9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉盐酸盐，白色固体。
部分C把甲磺酰氯(2.54毫升，32.6克)加入到9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉盐酸盐(7.47克，27.2毫摩尔)和三乙胺(22.73毫升，163.1毫摩尔)的DMF(50毫升)溶液中。反应在环境温度下搅拌过夜，然后减压浓缩，得到3.065克9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分D将mCPBA(2.55克，77％，11.38毫摩尔)加入到9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉(3.0克，9.5毫摩尔)的氯仿悬浮液中，反应在环境温度下搅拌30分钟。通过LC/MS分析确定反应是不完全的。两次加入另外的mCPBA(大约0.5当量)，并将反应搅拌过夜。减压除去溶剂，加入氢氧化钾的甲醇溶液将pH值调节到7.5。减压除去甲醇，将残余物溶于氯仿中。加入另外的mCPBA(1.2当量)，反应搅拌2小时。加入另外的mCPBA，反应在环境温度下搅拌过夜。加入氢氧化铵(15毫升)和对甲苯磺酰氯(1.99克，10.4毫摩尔)，并将反应在环境温度下搅拌2小时。分离有机层，减压浓缩，并通过正相制备硅胶HPLC纯化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脱，洗脱时间42-分钟，梯度为0∶100-25∶75)。所得固体用5∶2∶1的乙腈/乙醇/甲醇重结晶，得到9-(甲磺酰基)-5-氧-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉，将其溶于氯仿中，用氢氧化铵和对甲苯磺酰氯处理，通过色谱法纯化，并再一次如上所述重结晶，得到161毫克9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，白色粉末，mp280℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(t，J＝8.1Hz，1H)，7.23(t，J＝7.0Hz，1H)，6.63(s，2H)，4.91(t，J＝4.6Hz，2H)，4.82(s，2H)，3.73(t，J＝5.3Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.25-2.16(m，2H)；MS(APCI)m/z332(M+H)+；对C15H17N5O2S的分析计算值C，54.37；H，5.17；N，21.13.
测量值C，54.13；H，4.96；N，21.00.
实施例9-73将下表所示的醛(0.125毫摩尔)加入到在试管中的8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐(31.25毫克，0.100毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.035毫升，0.20毫摩尔)的无水DMF(2毫升)溶液中。将试管封盖并摇动15分钟。加入硼烷-吡啶络合物(13微升，0.128毫摩尔)，反应再摇动过夜。真空离心法除去溶剂。根据上述方法将化合物通过制备HPLC纯化。下表列出用于每一实施例的醛，所得化合物的结构，和观测到分离的三氟醋酸盐的精确质量。
实施例9-73
实施例74-113将下表中所示的试剂(0.11毫摩尔)加入到在试管中的8，9，10，11-四氢吡嗪并[1’，2’，1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐(24毫克，0.077毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(0.070毫升，0.40毫摩尔)的无水DMF(2毫升)溶液中。试管封盖并摇动过夜。向每一试管中加入一滴去离子水，并通过真空离心除去溶剂。用以上所述的方法，通过制备HPLC纯化所述化合物。下表列出用于每一实施例的酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、或氨基甲酰氯，所得化合物的结构，以及观测到分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例74-113
实施例114-188使用实施例8-73中所述的通用方法，用下表中所示的醛(0.125毫摩尔)处理9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’，1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐(32.3毫克，0.099毫摩尔)。用以上所述的方法，通过制备HPLC纯化所述化合物。下表列出用于每一实施例的醛，所得化合物的结构，以及观测到所分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例114-188
实施例189-329使用实施例74-113中所述的通用方法，用N，N-二异丙基乙胺(0.0525毫升，0.30毫摩尔)与下表中所示的试剂(0.108毫摩尔)处理9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’，1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐(32.5毫克，0.100毫摩尔)。用以上所述的方法，通过制备HPLC纯化所述化合物。下表列出用于每一实施例的酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、或氨基甲酰氯，所得化合物的结构，以及观测到所分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例189-329
实施例330-362部分A将mCPBA(3.89克的纯度为77％的物质，17.36毫摩尔)加入到11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(4.07克，8.68摩尔)的氯仿溶液中，反应在室温下搅拌30分钟。加入另外的mCPBA(0.5当量)，反应再搅拌4小时。剧烈搅拌下加入氢氧化铵(50毫升)，10分钟后，加入对甲苯磺酰氯(1.82克，9.55毫摩尔)。反应在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(顺序用98.5∶1∶0.5、89∶10∶1的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱)，所得产物在高真空下干燥，得到2.25克6-氨基-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分B将盐酸(75毫升在1，4-二氧六环中的4N溶液)加入到6-氨基-11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(2.15克，4.45毫摩尔)中，反应在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩。残余物用二氯甲烷洗涤，并在高真空下干燥过夜，得到930毫克11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐，淡黄色粉末。
部分C将下表中所列的试剂(0.11毫摩尔)加入在试管中的11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐(24毫克，0.077毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(0.0225毫升，0.13毫摩尔)的氯仿(1毫升)溶液中。对于实施例330-348来说，将试管封盖并在室温下摇动过夜。对于实施例349-362来说，将试管封盖，在50℃下加热4小时，然后在室温下摇动过夜。根据以下步骤，通过固体负载的液-液萃取法分离反应混合物。将每一反应负载在已经用600微升1N氢氧化钠处理20分钟的硅藻土上。10分钟后，加入氯仿(500微升)，把产物从硅藻土洗脱到微滴定板孔中。另外15分钟之后，用另外的氯仿(500微升)重复该过程。然后通过真空离心除去溶剂。
部分D将THF(1毫升)加入到由部分C得到的处于所述部分C中微滴定板孔中的各产品中。将孔封盖并摇动直到混合物变成均相。将溶液冷却到-20℃，加入四丁基氟化铵(300微升，1.0M的THF溶液)。将所述板摇动，送回到冷浴中，然后使其在环境温度下升温过夜。向每一孔中加入三氟乙酸(25微升)，谨慎摇动该板。然后通过真空离心除去挥发性物质。一些化合物通过上述的方法用制备HPLC纯化。其他的化合物根据以下所述的过程，在用制备HPLC纯化之前，利用Waters OASIS SampleExtractions Cartridge MCX(5cc)纯化。将样品溶解在甲醇(2毫升)中并通过所述柱。将柱用甲醇(2×2毫升)洗涤，并转移到干净的试管中。然后使7N的氨/甲醇(3×2毫升)溶液通过上述柱，收集并浓缩该碱性溶液。下表列出用于每一实施例的酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、氨基甲酰氯、或氨基磺酰氯，所得化合物的结构，以及观测到的所分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例330-362
实施例3639-(甲磺酰基)-2，3，4，8，9，10，11，12--八氢-1H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 部分A将三乙胺(2.32毫升，16.7毫摩尔)加入到9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐(1.61克，5.56毫摩尔，实施例7部分A)的DMF(20毫升)悬浮液中。混合物在80℃下超声处理10分钟，并慢慢地加入甲烷磺酰氯(764毫克，6.67毫摩尔)。混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂。尝试进行产物纯化，不成功，最终将产物通过过滤分离，得到894毫克包含一些杂质的9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
部分B将氧化铂(II)(613.14毫克，2.7毫摩尔)加入到包含部分A所述物质和三氟乙酸(20毫升)的Parr容器中，将反应置于氢压(50psi，3.4×105Pa)下过夜。然后减压除去三氟乙酸，残余物与甲醇混合并过滤。滤液减压浓缩，将残余物与盐酸(20毫升，4N的1，4-二氧六环溶液)一起搅拌10分钟。过滤混合物，将滤液减压浓缩。将0.5M的氢氧化钾甲醇溶液加入到残余物中直到混合物的pH值为13，并将混合物搅拌15分钟。减压除去溶剂，将残余物溶于氯仿中。所得溶液顺序用10％的碳酸钠水溶液、2N氢氧化钠水溶液、和盐水洗涤，然后减压浓缩。残余物通过柱色谱在COMBIFLASH系统上纯化(购自Isco，Inc.，Lincoln，Nebraska，USA)(用1-10％的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)，随后用乙腈重结晶。晶体在65℃的真空烘箱中干燥过夜，得到9-(甲磺酰基)-2，3，4，8，9，10，11，12--八氢-1H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，白色粉末，熔点270-272℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ5.85(s，2H)，4.69(s，2H)，4.56(t，J＝3.9Hz，2H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.65(m，2H)，2.07(m，2H)，1.75(m，4H)；MS(APCI)m/z336(M+H)+；对C15H21N5O2S·0.30H2O的分析计算值C，52.86；H，6.39；N，20.55.
测量值C，53.05；H，6.07；N，20.20.
实施例3649-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]萘啶-6-胺 部分A将三氯氧磷(31.7毫升，340毫摩尔)滴加到搅拌的3-硝基[1，5]1.5-萘啶-4-醇(50.0克，262毫摩尔)的DMF(350毫升)悬浮液中，所述悬浮液通过反应容器外围的水浴冷却。所得绿色悬浮液在环境温度下搅拌5小时并倾入到1.5升冰水中，另外搅拌1小时。将悬浮液过滤，用水洗涤(3×150毫升)，将所得橙色滤饼溶于二氯甲烷(800毫升)中并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各层，有机层用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到50.49克4-氯-3-硝基[1，5]萘啶，橙色固体。
部分B将二碳酸二叔丁酯(45.0克，206毫摩尔)溶于200毫升THF中，并通过加料漏斗加入到1，3-二氨基丙烷(51.6毫升，618毫摩尔)的100毫升THF溶液中。反应混合物的内部温度保持在8℃以下。加料结束后，使反应混合物升温至环境温度并搅拌过夜。所得混合物用250毫升水和400毫升乙酸乙酯稀释，分离各层。水层用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。合并的有机层减压浓缩，残余物质稀释在800毫升水中。通过加入2M盐酸将合并的水层的pH值调节到4。溶液用二氯甲烷萃取(3×200毫升)。水溶液的pH值用2M的氢氧化钠溶液调节到12，并用二氯甲烷萃取(6×150毫升)。从最终的提取中得到的合并的有机层用盐水(300毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，和减压浓缩，得到25.01克3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯，无色油。
部分C在室温下，在30分钟内，将3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(15.7克，90.2毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液滴加到4-氯-3-硝基[1，5]萘啶(18.0克，85.9毫摩尔)和三乙胺(15.6毫升，112毫摩尔)的二氯甲烷(235毫升)溶液中。将反应混合物搅拌2.5小时，然后减压浓缩，得到橙色固体。加入水(300毫升)，所得混合物搅拌1小时。通过过滤分离固体，用水(3×50毫升)洗涤，在70℃下真空干燥，得到29.5克3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，黄色固体。
部分D将3-[(3-硝基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(20.0克，57.6毫摩尔)、5％的铂/碳、和乙酸乙酯的混合物在Parr设备上，在30psi(2.1×105Pa)下氢化2小时。混合物通过CELITE过滤器过滤，然后用乙酸乙酯冲冼(150毫升)。将滤液浓缩，得到3-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯，黄色泡沫状物，全部用于下一步骤。
部分E将氯乙酰氯(5.00毫升，63.4毫摩尔)滴加到0℃的3-[(3-氨基[1，5]萘啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(从部分D获得，大约57.6毫摩尔)的二氯甲烷(230毫升)溶液中。使反应升温至室温并搅拌1小时。减压除去溶剂，得到3-({3-[(氯乙酰基)氨基][1，5]萘啶-4-基}氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐，固体，全部用于下一步骤。
部分F向3-({3-[(氯乙酰基)氨基][1，5]萘啶-4-基}氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(从部分E获得，大约57.6毫摩尔)在3∶1的乙醇/水(240毫升)中的溶液中加入6M碳酸钾水溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，在40℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌过夜。减压除去挥发性物质，残余物分配在二氯甲烷(250毫升)和水(150毫升)之间。水层用二氯甲烷萃取(2×75毫升)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到18.9克3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分G将浓盐酸(20毫升)加入到3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(12.55克，33.4毫摩尔)的甲醇(135毫升)悬浮液中。所得黄色溶液搅拌48小时，通过过滤除去液体。所得固体滤饼在40℃的真空烘箱中干燥过夜，得到9.62克3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-1-基]丙胺盐酸盐，土黄色固体。
部分H将三乙胺(4.0毫升，28.8毫摩尔)加入到3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶-1-基]丙胺盐酸盐(3.0克，9.61毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)悬浮液中。把甲烷磺酸酸酐(2.01克，11.53毫摩尔)加入到反应混合物中并在环境温度下搅拌1小时。混合物用二氯甲烷(50毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，分离各层。水层用二氯甲烷(35毫升)萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，和浓缩，得到3.09克N-{3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}甲烷磺酰胺，黄褐色固体。
部分I在反应容器中装入丙酮(100毫升)和碳酸铯(3.13克，9.61毫摩尔)。将N-{3-[2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-1-基]丙基}甲烷磺酰胺(3.09克，8.73毫摩尔)溶于丙酮(40毫升)和甲醇(10毫升)中并在50分钟内加入到反应容器中。反应混合物在环境温度下搅拌1小时。混合物经减压浓缩，残余物分配在水(75毫升)和二氯甲烷(100毫升)之间。分离各层，水随后用二氯甲烷(40毫升)萃取水溶液。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，和减压浓缩，得到2.42克橙色固体。该物质与乙腈一同研磨，得到1.75克9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]-1，5-萘啶，黄褐色粉末。
部分J将mCPBA(纯度70％，2.72克，11.03毫摩尔)加入到9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]-115-萘啶(1.75克，5.51毫摩尔)的氯仿(30毫升)溶液中，并在环境温度下搅拌2小时。顺序加入浓氢氧化铵(10毫升)、氯仿(20毫升)和对甲苯磺酰氯(1.16克，6.07毫摩尔)并将反应混合物搅拌1小时，然后用氯仿(20毫升)和另外的对甲苯磺酰氯(1.16克，6.07毫摩尔)稀释。将悬浮液过滤，所得黄褐色固体与2M氢氧化钠一同研磨，得到1.25克固体。将该物质与热乙腈、热甲醇、和乙醇一同研磨。把所述物质吸附到4克硅胶上并通过柱色谱在HORIZONHPFC系统上纯化(一种自动化、模块化的高性能快速纯化产品，购自Biotage，Inc，Charlottesville，Virginia，USA)(硅胶，用在氯仿中的0-50％的氯仿∶甲醇∶氢氧化铵洗脱(CMA))，浓缩得到浅黄色固体。将该物质与热甲醇一同研磨，过滤，并在120℃和高真空下干燥过夜，得到9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]萘啶-6-胺，淡棕色针状固体，熔点大于250℃。
MS(ESI)m/z333(M+H)+；对C14H16N6O2S的分析计算值C，50.59；H，4.85；N，25.28.
测量值C，50.30；H，4.71；N，25.19.
实施例3653-溴-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 部分A将三乙胺(8.9毫升，64毫摩尔)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(30.95克，177.6毫摩尔)加入到7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(42.55克，148.0毫摩尔，美国专利申请公开2004/0147543，实施例1，部分A-D)的DMF(500毫升)溶液中，反应在环境温度下搅拌4天。将反应混合物倾入到水(2升)中，形成沉淀。通过过滤分离该沉淀，并在65℃的真空烘箱中干燥过夜，得到56.4克3-[(7-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分B将3-[(7-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(56.4克，133毫摩尔)在二氯甲烷(150毫升)和乙酸乙酯(500毫升)中的溶液及5％的铂/碳(15.52克，79.56毫摩尔)加入到氢化容器中，将其置于氢压(50psi，3.4×105Pa)下并摇动过夜。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。残余物减压干燥，得到52.17克3-[(3-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分C将三乙胺(26.7克，264毫摩尔)加入到3-[(3-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(52.17克，132.0毫摩尔)的二氯甲烷(370毫升)溶液中。加入氯乙酰氯(15.65克，138.6毫摩尔)，反应在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物在乙醇(1升)中在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于氯仿中。所得溶液用水洗涤两次，减压浓缩，并在高真空下干燥。得到41.63克3-[7-溴-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分D将叔丁醇钾(110毫升，1M的THF溶液)加入到3-[7-溴-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(41.63克，91.74毫摩尔)的THF(400毫升)溶液中。反应在环境温度下搅拌10分钟，并减压浓缩，得到3-溴-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯粗混合物，不经纯化即用于部分E。
部分E将mCPBA(49.4克，77％，220.2毫摩尔)加入到部分D所述物质的氯仿(400毫升)溶液中，在加入另外的mCPBA(约1.3当量)前，将反应在环境温度下搅拌30分钟。反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后加入氢氧化铵(350毫升)和对甲苯磺酰氯(19.24克，100.9毫摩尔)，反应混合物在环境温度下剧烈搅拌过夜。分离有机层并减压浓缩，得到6-氨基-3-溴-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯粗混合物，不经纯化即用于部分F中。
部分F将盐酸(400毫升，4N的1，4-二氧六环溶液)加入到部分E所述物质的甲醇(350毫升)溶液中。反应在环境温度下搅拌过夜；形成沉淀。加入乙醚，通过过滤分离该沉淀，用乙醚洗涤，并真空干燥。然后将沉淀溶于热甲醇中，用三乙胺处理形成游离碱。减压除去甲醇和三乙胺，残余物用二氯甲烷洗涤若干次，得到18.25克3-溴-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
部分G将三乙胺(16.68克，164.8毫摩尔)和甲烷磺酰氯(6.92克，60.4毫摩尔)加入到3-溴-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(18.25克，54.94毫摩尔)的DMF(200毫升)溶液中，将混合物在环境温度下搅拌过夜并过滤。减压除去溶剂后，将残余物悬浮在乙腈中得到固体，其通过过滤分离，得到1.87克3-溴-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化(用2N的在甲醇/氯仿中氨洗脱，时间为43分钟，梯度为0∶100-15∶85)。在某些馏分中，产物结晶并通过过滤分离得到550.9毫克产物。将包含产物的馏分的其余部分合并并减压浓缩，残余物用乙腈//乙醇重结晶，得到1.426克3-溴-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，鹅黄色固体，熔点303℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.85(s，2H)，4.86(t，J＝4.5Hz，2H)，4.81(s，2H)，3.72(t，J＝5.3Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.24-2.16(m，2H)，13CNMR(75MHz，DMSO-D6)δ153.1，151.2，146.9，133.6，128.3，126.2，123.7，122.6，120.0，114.2，49.6，46.4，45.7，38.3，27.7；MS(APCI)m/z411(M+H)+；对C15H16BrN5O2S的分析计算值C，43.91；H，3.93；N，17.07.
测量值C，44.07；H，3.75；N，17.32.
将重结晶的母液浓缩得到另外5.43克产物。
实施例366
9-(甲磺酰基)-3-吡啶-3-基-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 将碳酸钠(0.140克，1.32毫摩尔)、三苯基膦(74.7毫克，0.33毫摩尔)、3-吡啶硼酸(0.149克，1.21毫摩尔)、和醋酸钯(II)(25毫克，0.11毫摩尔)顺序加入到3-溴-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(0.450克，1.1毫摩尔)的正丙醇(15毫升)、甲醇(10毫升)、和水(5毫升)的溶液中。反应在80℃下加热过夜，然后减压浓缩。将残余物与二氯甲烷混合，所得固体通过过滤分离。该固体通过硅胶柱色谱纯化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脱，梯度为从0％到25％)。所得固体与从另一批得到的物质混合，并再次在相同的条件下通过硅胶柱色谱纯化，得到76.8毫克9-(甲磺酰基)-3-吡啶-3-基-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，淡棕色固体，mp302℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ 8.99(d，J＝1.9Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.40(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18(d，J＝6.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.60(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H)，6.71(s，2H)，4.94(t，J＝3.8Hz，2H)，4.84(s，2H)，3.74(t，J＝4.9Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.24-2.29(m，2H)；MS(APCI)m/z409(M+H)+；对C20H20N6O2S·0.3H2O的分析计算值C，58.04；H，5.02；N，20.31.
测量值C，58.18；H，4.78；N，20.25.
实施例3673-溴-9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺
部分A使用实施例365部分C中所述方法的变换方法用三乙胺(35.4克，350毫摩尔)和氯乙酰氯(20.7克，183毫摩尔)处理2-[(3-氨基-7-溴喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(66.69克，174.9毫摩尔，美国专利申请公开US20040147543，实施例386，部分A和B)。在乙醇中完成反应后，出现沉淀并通过过滤分离得到38.42克2-(7-溴-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，白色晶体。滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脱，时间为33分钟，梯度为0∶100-5∶95)，得到另外4.89克产物。
部分B采用实施例365部分D所述的方法，用叔丁醇钾(27.29毫升，1M的THF溶液)处理2-(7-溴-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(10.0克，22.7毫摩尔)，改变在于将反应搅拌过夜，得到3-溴-10，11-二氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯粗混合物。
部分C用实施例365部分E所述方法的变换方法，先用mCPBA再用氢氧化铵(50毫升)和对甲苯磺酰氯(4.76克，25.0毫摩尔)处理部分B获得的物质。mCPBA在100分钟内分三部分加入(1.2当量，0.2当量，和0.2当量)。得到产物6-氨基-3-溴-10，11-二氢吡嗪并[1′2 ′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯粗混合物。
部分D
将盐酸(50毫升，4N的1，4-二氧六环溶液)加入到部分C所述物质的二氯甲烷(50毫升)与甲醇(10毫升)溶液中。反应在环境温度下搅拌过夜；形成沉淀。加入乙醚，通过过滤分离沉淀并用二氨甲烷和乙醚洗涤。然后将沉淀溶于热甲醇中，用三乙胺(30毫升)处理形成游离碱。减压除去甲醇和三乙胺，残余物用二氯甲烷稀释。过滤所得悬浮液，得到6.47克3-溴-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
部分E将三乙胺(3.82克，37.7毫摩尔)和甲磺酰氯(2.38克，20.7毫摩尔)顺序加入到3-溴-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(6.00克，18.9毫摩尔)的DMF(50毫升)溶液中，将混合物在环境温度下搅拌过夜。形成沉淀并通过过滤分离，用二氯甲烷洗涤，干燥得到600毫克3-溴-9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，白色粉末，熔点315-317℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.39(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，6.89(s，2H)，4.75-4.70(m，4H)，3.85(t，J＝5.0Hz，2H)，3.13(s，3H)，MS(APCI)m/z397(M+H)+；对C14H14BrN5O2S的分析计算值C，42.43；H，3.56；N，17.67.
测量值C，42.10；H，3.45；N，17.50.
将滤液减压浓缩，固体残渣在甲醇中沸腾，过滤，并用甲醇、乙腈、二氯甲烷、和乙醚洗涤，得到906.7毫克产物。滤液减压浓缩，残余物与二氯甲烷一同研磨，并通过过滤分离，得到另外2.8克盐酸盐的形式的产物。
实施例3683-(苄氧基)-9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺
部分A将原甲酸三乙酯(92毫升，0.55摩尔)和2，2-二甲基-[，3]-二氧六环-4，6-二酮(75.3克，0.522摩尔)(梅尔德伦氏酸)的混合物在55℃加热90分钟，然后冷却到45℃。在45分钟内，把3-苄氧基苯胺(100.2克，0.5029摩尔)的甲醇(200毫升)溶液慢慢地加入到反应中，同时保持反应温度低于50℃。然后将反应在45℃下加热1小时，使其冷却到室温，搅拌过夜。将反应混合物冷却到1℃，通过过滤分离产物并用冷乙醇(约400毫升)洗涤，直到滤液无色。分离得到5-{[(3-苄氧基)苯基亚氨基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二氧六环-4，6-二酮(170.65克)，黄褐色粉状固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.21(d，J＝14.2Hz，1H)，8.61(d，J＝14.2Hz，1H)，7.49-7.30(m，7H)，7.12(dd，J＝8.1，1.96Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，5.16(s，2H)，1.68(s，6H)部分B将5-{[(3-苄氧基)苯基亚氨基]甲基}-2，2-二甲基-[1，3]-二氧六环-4，6-二酮(170.65克，0.483摩尔)和道氏热载体A热传送液体(800毫升)的混合物加热到100℃，然后在40分钟内慢慢地加入到包含道氏热载体A热传送液体(1.3升，在210℃下加热)的烧瓶中。在加料过程中，保持反应温度不低于207℃。加料后，将反应在210℃搅拌1小时，然后使其冷却到环境温度。形成沉淀，通过过滤将其分离，用乙醚(1.7升)和丙酮(0.5升)洗涤，在烘箱中干燥，得到76.5克7-苄氧基喹啉-4-醇，黄褐色粉末。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ11.53(s，1H)，7.99(dd，J＝2.4，7.4Hz，1H)，7.79(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.32(m，5H)，7.00(s，1H)，6.98(dd，J＝2.5，7.4Hz，1H)，5.93(d，J＝7.5Hz，1H)，5.20(s，2H)
部分C在剧烈搅拌下将7-苄氧基喹啉-4-醇(71.47克，0.2844摩尔)和丙酸(700毫升)的混合物加热到125℃。在30分钟内慢慢地加入硝酸(23.11毫升，16M)同时保持反应温度在121-125℃之间。加料后，反应在125℃下搅拌1小时，然后使其冷却到环境温度。所得固体通过过滤分离，用水洗涤，在烘箱中干燥1.5天，得到69.13克7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇，浅灰色粉末。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ12.77(s，1H)，9.12(s，1H)，8.17(dd，J＝3.3，6.3Hz，1H)，7.51-7.33(m，5H)，7.21-7.17(m，2H)，5.25(s，2H)部分D将DMF(100毫升)冷却到0℃，滴加亚磷氯氧化物(27.5毫升，0.295摩尔)。所得溶液搅拌25分钟，然后滴加到7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-醇(72.87克，0.2459摩尔)与DMF(400毫升)的混合物中。加料后，将反应在100℃下加热5分钟，冷却到环境温度，并在搅拌下倾入到冰水中。形成黄褐色沉淀，其通过过滤分离并溶于二氯甲烷中。所得溶液经硫酸镁干燥，过滤，和减压浓缩，得到72.9克7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉，浅棕色固体。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ9.34(s，1H)，8.36(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝2.4，9.3Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.46-7.34(m，3H)，5.40(s，2H).
在独立的步骤中制得的物质用于下一步。
部分E将三乙胺(58.9毫升，422.4毫摩尔，1.5当量)和N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(54.1克，337.9毫摩尔，1.2当量)顺序加入到7-苄氧基-4氯-3-硝基喹啉(88.63克，281.6毫摩尔)的DMF(800毫升)溶液中并在环境温度下搅拌4小时。把粗反应混合物在连续搅拌下倾入到热水中，得到嫩黄色沉淀。将所述黄色固体过滤并在65℃、减压下干燥，得到123.65克2-[(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分F把2-[(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(40.0克，91.22毫摩尔)溶于乙酸乙酯(550毫升)中并转移到装有5％铂/碳(10.68克，54.73毫摩尔，0.03当量)的Parr氢化容器中。容器用氮气吹扫，并置于氢压(30psi，2.07×105Pa)下过夜。用CELITE助滤器层过滤除去催化剂，滤饼用甲醇和二氯甲烷冲洗。滤液减压浓缩，得到35.25克2-[(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯。
部分G将三乙胺(24.0毫升，172.58毫摩尔)加入到2-[(3-氨基-7-苄氧基喹啉-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(35.25克，86.29毫摩尔)的二氯甲烷(400毫升)溶液中，反应在环境温度下搅拌。在环境温度下快速加入氯乙酰氯(6.87毫升，86.29毫摩尔)，反应搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，残余物溶于乙醇(500毫升)中并在环境温度下搅拌2天。混合物减压浓缩，残余物用二氯甲烷重结晶，得到6.23克2-[7-苄氧基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯。母液被分成两部分，分别通过正相制备硅胶HPLC纯化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脱，时间为33分钟，梯度为0∶100-5∶95)，两部分合并另外得到24.21克产物。
部分H采用实施例365部分D所述的，用叔丁醇钾(55.47毫升，1M的THF溶液)处理2-[7-苄氧基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(23.55克，50.43毫摩尔)，不同之处在于粗产物混合物通过正相制备硅胶HPLC纯化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脱，时间为66分钟，梯度为0∶100-7∶93)，得到20.87克3-苄氧基-10，11-二氢吡嗪[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯。不同批次的物质用于部分I。
部分I
将mCPBA(0.782克，纯度77％，3.49毫摩尔)加入到3-苄氧基-10，11-二氢吡嗪[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯(1.0克，2.3毫摩尔)的氯仿(15毫升)溶液中，反应搅拌30分钟。加入氢氧化铵(5毫升)，反应搅拌5分钟，之后快速加入对甲苯磺酰氯(0.4865克，2.55毫摩尔)。反应在环境温度下搅拌过夜。分离有机层并减压浓缩。残余物通过正相制备硅胶HPLC纯化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脱，时间为42分钟，梯度为0∶100-5∶95)，得到550毫克6-氨基-3-苄氧基-10，11-二氢吡嗪[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯。
部分J将三氟乙酸(10毫升，10％的二氯甲烷溶液)加入到6-氨基-3-苄氧基-10，11-二氢吡嗪[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯(0.550克，1.23毫摩尔)中，反应在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用盐酸(4N的1，4-二氧六环溶液)处理。减压除去溶剂，将残余物溶于甲醇中。将氨气鼓泡通过所得溶液15分钟，然后减压除去溶剂。残余物真空干燥过夜，得到3-苄氧基-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺粗混合物，不经纯化即用于下一步。
部分K将三乙胺(498毫克，4.92毫摩尔)和甲磺酰氯(156毫克，1.36毫摩尔)顺序加入到部分J所得物质的DMF(5毫升)溶液中，混合物在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物通过正相制备HPLC纯化(用10％的在甲醇/二氯甲烷中的氢氧化铵洗脱，梯度为0/100-10/90)，随后用乙腈重结晶，得到108毫克3-(苄氧基)-9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，黄色粉末，熔点266-268℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.33(m，5H)，7.14(d，J＝2.6Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.54(s，2H)，5.21(s，2H)，4.72-4.68(m，4H)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H)，3.12(s，3H)；MS(APCI)m/z424(M+H)+；对C21H21N5O3S的分析计算值C，59.56；H，5.00；N，16.54.
测量值C，59.38；H，4.88；N，16.59.
实施例3693-(苄氧基)-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 部分A用实施例367部分E所述方法的变换方法，用三乙胺(58.3毫升，419毫摩尔)和N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(58.0克，334毫摩尔)来处理7-苄氧基-4-氯-3-硝基喹啉(87.81克，279毫摩尔，实施例367的部分A-D)。反应在环境温度下搅拌过夜。过滤后，固体用水和1∶1的冷2-丙醇∶水洗涤。干燥步骤后，得到120.98克3-[(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分B把3-[(7-苄氧基-3-硝基喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(60.0克，132.6毫摩尔)溶于乙酸乙酯(400毫升)中并转移到装有5％铂/碳(15.6克，80毫摩尔，0.03当量)的Parr氢化容器中。容器用氮气吹扫，并置于氢压(50psi，3.45×105Pa)下过夜。用CELITE助滤器层过滤除去催化剂，滤饼用甲醇和二氯甲烷冲洗。滤液减压浓缩，得到52.4克3-[(3-氨基-7-苄氧基-喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分C采用实施例368部分G所述的方法，用三乙胺(26.0毫升，186毫摩尔)和氯乙酰氯(10.9毫升，136.4毫摩尔)处理3-[(3-氨基-7-苄氧基-喹啉-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(52.4克，124毫摩尔)。用二氯甲烷重结晶后，得到57.2克3-[7-苄氧基-2-(氯甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(纯度86％)。
部分D在氮保护气氛下，把叔丁醇钾(142.7毫升，1M的THF溶液)加入到3-[7-苄氧基-2-(氧甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(57.2克，118.9毫摩尔)的THF(142.7毫升)溶液中。反应在环境温度下搅拌10分钟后，加入另外的叔丁醇钾(32毫升，1M的THF溶液)。反应在环境温度下搅拌过夜然后减压浓缩。粗反应混合物通过硅胶柱色谱纯化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脱，时间为67分钟，梯度为0∶100-3∶97)，并顺序用二氯甲烷和乙腈重结晶，得到26.99克3-苄氧基-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分E将盐酸(25毫升，4N的1，4-二氧六环溶液)加入到3-苄氧基-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯在1∶1的二氯甲烷/乙醚混合物(50毫升)形成的溶液中。反应在环境温度下搅拌过夜；形成沉淀。通过过滤收集沉淀，减压干燥得到9.66克3-苄氧基-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分F将三乙胺(23.4毫升，168毫摩尔)和甲磺酰氯(2.18毫升，28.0毫摩尔)顺序加入到部分E所述物质的DMF(75毫升)溶液中，并将混合物搅拌3小时。加入另外的甲磺酰氯(2.18毫升)，所得混合物搅拌1小时。碳酸钠的加入和加热不会增加转化率。减压除去溶剂，残余物通过柱色谱在COMBIFLASH系统上纯化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脱，时间为33分钟，梯度为0∶100-10∶90)，随后用异丙醇重结晶(3x)，得到4.65克3-(苄氧基)-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉。
部分G将mCPBA(2.96克，纯度77％，13.2毫摩尔)加入到3-(苄氧基)-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉(4.648克，11毫摩尔)的氯仿(20毫升)溶液中，反应搅拌10分钟。加入另外的mCPBA(1.5克)，并通过薄层层析(TLC)监测反应中原料的消失。然后加入氢氧化铵(20毫升)，并将反应搅拌5分钟，之后快速加入对甲苯磺酰氯(2.31克，12.1毫摩尔)。反应在环境温度下搅拌过夜。分离有机层，用氢氧化铵洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脱，时间为43分钟，梯度为1∶99-25∶75)，用异丙醇重结晶并在65℃的真空烘箱中干燥，得到1.1克3-(苄氧基)-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺，棕色晶体，熔点235-236℃。
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ8.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.50-7.32(m，5H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.55(s，2H)，5.21(s，2H)，4.84(t，J＝3.8Hz，2H)，4.79(s，2H)，3.71(t，J＝5.0Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.22-2.14(m，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO-D6)δ157.6，152.6，150.0，147.5，137.6，134.2，128.8，128.1，127.9，124.7，121.7，112.0，109.5，109.1，69.4，49.7，46.1，45.7，38.3，27.8；MS(APCI)m/z438(M+H)+对C22H23N5O3S的分析计算值C，60.40；H，5.30；N，16.01.
测量值C，60.39；H，5.39；N，15.98.
在重结晶过程中通过过滤分离出另外的6.37克固体，纯度76％，用于实施例489-492。
实施例370-385将3-溴-9-(甲磺酰基)-，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(41毫克，0.10毫摩尔，实施例365)在7∶3(v/v)氯仿/甲醇(2毫升)中形成的溶液加入到试管中。真空离心除去溶剂。加入选自下表的硼酸或酯(0.11摩尔)，随后加入正丙醇(1.6毫升)、醋酸钯(II)(0.150毫升，4毫克/毫升甲苯溶液，0.0026毫摩尔)、碳酸钠水溶液(0.600毫升，2M，1.2毫摩尔)、水(0.113毫升)、和三苯基膦(0.053毫升，15mol％的正丙醇溶液，0.0078毫摩尔)。将试管用氮气吹扫然后在80℃加热过夜。加入甲醇(1毫升)，之后再加入以上所述量的醋酸钯(II)、碳酸钠水溶液、和三苯基膦。将试管用氮气吹扫然后在80℃加热过夜。
对于实施例373，通过真空离心法除去溶剂。加入冰醋酸(3毫升)、THF(1毫升)、和去离子水(1毫升)，反应在60℃下加热过夜，根据公开发表的方法(Zhang，N.等人，J.Med.Chem.，45，2832-2840(2002))制备3-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶。在氮保护气氛下，将3-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶(28.70克，94.94毫摩尔)和三异丙基硼酸酯(26.3毫升，114毫摩尔)的无水THF溶液冷却到-70℃。在1.5小时内滴加正丁基锂(45.6毫升，114毫摩尔)。将反应再搅拌30分钟，然后使其升温到-20℃。加入稀氯化铵水溶液，使混合物升温至环境温度。分离水层并用乙醚萃取。合并的有机馏份经减压浓缩，把甲醇加入到所得油中。形成固体，将其与水搅拌2天，通过过滤分离，并减压干燥，得到18.19克5-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)吡啶-3-硼酸，白色固体。
对于实施例370-385中的每一个实施例来说，将偶合反应的产物溶于1N盐酸(3毫升)中以将pH值调节到5-7，并任选用较低的氮压使其通过Waters OASIS Sample Extractions Cartridge MCX(6cc)。任选用较低氮压将所述柱用甲醇(5毫升)洗涤并转移到干净试管中。然后，用较低氮压使1％的氨/甲醇溶液(2×5毫升)通过该柱，收集碱性溶液并浓缩。
每一化合物都通过制备HPLC用Waters Fraction Lynx自动纯化系统纯化。所述制备HPLC馏分用Waters LC/TOF-MS进行分析，并将适当的馏分合并并离心蒸发，得到所需化合物的三氟醋酸盐。用非线性的梯度洗脱(5-95％的B，其中A是0.05％的三氟乙酸/水，B是0.05％的三氟乙酸/乙腈)进行反相制备液相色谱。通过质量选择性的触发器收集馏分。下表列出用于每一实施例的硼酸或酯，所得化台物的结构，和观测到的分离的三氟醋酸盐精确的质量。
实施例370-385
实施例386-398沿用实施例371-386中所述方法的变换方法，用3-溴-9-(甲基磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(39毫克，0.1毫摩尔，实施例367)代替3-溴-9-(甲基磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。反应仅一次加热过夜。每一化合物均如实施例370-385中所述的在Waters OASIS Sample ExtractionsCartridge MCX上纯化，之后用制备HPLC纯化。表中列出用于每一实施例的硼酸或酯，所得化合物的结构，以及观测到所分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例386-398
实施例399-424部分A将盐酸(20毫升在1，4-二氧六环中的4N溶液)和甲醇(20毫升)加入到6-氨基-3-苄氧基-10，11-二氢吡嗪并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯(4.45克，9.98毫摩尔，由实施例368部分A-I中所述的方法制备)中，反应在环境温度下搅拌过夜。出现沉淀，将其通过过滤分离并用冷甲醇洗涤。然后将固体用甲醇重结晶，通过过滤分离，用乙醚洗涤，并在真空下在65℃下干燥过夜，得到3.89克3-苄氧基-8，9，10，11-四氢吡嗪[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐，白色固体。
部分B将下表中所示的试剂(0.11毫摩尔)加入到在试管中的8，9，10，11-四氢吡嗪[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐(38毫克，0.0995毫摩尔)与三乙胺(0.070毫升，0.50毫摩尔)的吡啶(1毫升)溶液。将试管封盖并在环境温度下摇动过夜。向每一试管中加入两滴去离子水，并通过真空离心除去溶剂。根据实施例370-385中所述的方法，通过制备HPLC纯化所述化合物。下表列出用于每一实施例的酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、或氨基甲酰氯，所得化合物的结构，以及观测到所分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例399-424
实施例425-434将碳酸钾(55毫克，0.40毫摩尔)加入到试管中，然后向试管中加入8，9，10，11-四氢吡嗪并[1’，2’，1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺盐酸盐(35毫克，0.091毫摩尔)的无水DMF(1毫升)溶液，之后加入下表中的烷基化剂(0.11毫摩尔)。将试管封盖并在环境温度下摇动过夜，然后过滤。滤液减压浓缩，残余物根据实施例370-385中所述的方法通过制备HPLC纯化。下表列出用于每一实施例的烷基化剂，所得化合物的结构，以及对观测到所分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例425-434
实施例435-450部分A使用实施例368的部分I中所述的方法，用mCPBA(4.17克的纯度为77％的物质，18.6毫摩尔)处理3-苄氧基-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(5.52克，12.4毫摩尔，实施例369部分A-D)，随后用氢氧化铵(25毫升)和对甲苯磺酰氯(2.6克，13.7毫摩尔)处理，并纯化最终的化合物，得到2.07克6-胺基-3-苄氧基-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分B将三氟乙酸(50毫升，10％的二氯甲烷溶液)加入到6-胺基-3-苄氧基-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(2.07克，4.50毫摩尔)中，反应在环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用甲醇重结晶，得到2.2克3-苄氧基-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟乙酸盐。
部分C将下表中所示的试剂(0.12毫摩尔)加入到在试管中的3-苄氧基-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟乙酸盐(36毫克，0.10毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(0.070毫升，0.40毫摩尔)的无水DMF(1毫升)溶液中。将试管封盖并摇动过夜。通过真空离心除去溶剂。根据实施例370-385中所述的方法，通过制备HPLC纯化所述化合物。下表列出用于每一实施例的酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、或氨基甲酰氯，所得化合物的结构，以及对观测到的所分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例435-450
实施例451-467部分A将盐酸(20毫升在1，4-二氧六环中的4N溶液)加入到6-氨基-3-苄氧基-10，11-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯(3.89克，8.46毫摩尔，根据实施例435-450的部分A中所述的方法制备)的二氯甲烷(50毫升)溶液中，反应在环境温度下搅拌1小时。加入乙醚，形成沉淀，将其通过过滤分离并在65℃的真空下干燥，得到3.52克3-苄氧基-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺二盐酸盐。
部分B将下表中所示的试剂(0.11毫摩尔)加入到在试管中的3-苄氧基-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺二盐酸盐(42毫克，0.098毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(0.070毫升，0.40毫摩尔)的无水DMF(1毫升)溶液中。将试管封盖并摇动过夜。向每一试管中加入两滴水，并通过真空离心除去溶剂。根据实施例370-385中所述的方法，通过制备HPLC纯化所述化合物。下表列出用于每一实施例的酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、或氨基甲酰氯，所得化合物的结构，以及观测到所分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例451-467
实施例468-480将下表所示醛或酮(0.12-0.13毫摩尔)加入到在试管中的3-苄氧基-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺三氟乙酸酸盐(35.6毫克，0.0931毫摩尔)的无水DMF(1毫升)溶液中。将试管封盖并摇动30分钟。加入硼烷-吡啶络合物(13微升，0.104毫摩尔)，反应摇动过夜。
对于实施例476-480来说，加入另外的酮(0.12-0.13毫摩尔)，反应再摇动10分钟。加入另外的硼烷-吡啶络合物(13微升，0.104毫摩尔)，反应摇动6小时。
以于每一个反应，都通过真空离心除去溶剂。根据实施例370-385中所述的方法，通过制备HPLC纯化所述化合物。下表列出用于每一实施例的醛或酮，所得化合物的结构，以及观测到的所分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例468-480
实施例481-488使用实施例425-434中所述的方法，用碳酸钾(55毫克，0.40毫摩尔)和下表中的烷基化剂(0.11毫摩尔)处理3-苄氧基-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺二盐酸盐(43毫克，0.10毫摩尔)并纯化最终化合物。下表列出用于每一实施例的烷基化剂，所得化合物的结构，以及观测到的所分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例481-488
实施例489-492将如实施例369所述制备的3-(苄氧基)-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(6.37克，14.56毫摩尔)溶于甲醇(150毫升)中并转移到装有10钯/碳(12.4克，116毫摩尔)的氢化容器中。将所述容器用氮气吹扫并置于氢压下(50psi，3.45×105Pa)并在环境温度下摇动3天。过滤除去催化剂。滤液减压浓缩，残余物用异丙醇结晶。物料通过硅胶柱色谱纯化(用2N的在甲醇/氯仿中的氨洗脱，洗脱时间47分钟，梯度为5∶95-50∶50)，并用异丙醇结晶，得到1.15克6-氨基-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-3-醇。
部分B将碳酸钾(55毫克，0.40毫摩尔)加入到试管中，然后向试管中加入6-氨基-9-(甲磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-3-醇(36毫克，0.10毫摩尔)的无水N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(1毫升)溶液，之后加入下表中的烷基化剂(0.15毫摩尔)。将试管封盖并在环境温度下摇动过夜，在50℃下加热过第二夜，然后过滤。滤液减压浓缩，残余物根据实施例370-385中所述的方法通过制备HPLC纯化。下表列出用于每一实施例的烷基化剂，所得化合物的结构，以及观测到的所分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例489-492 实施例493-494部分A将如实施例368所述制备的3-(苄氧基)-9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺(3.34克，10.0毫摩尔)溶于甲醇(100毫升)和二氯甲烷(100毫升)的混合物中并转移到装有10％钯/碳(5克，47毫摩尔)的氢化容器中。将容器置于氢压(50psi，3.45×105Pa)下并在环境温度下摇动2天。通过LC/MS分析表明存在原料。通过用CELITE助滤器层过滤除去催化剂，将滤液再一次在10％钯/碳(5克，47毫摩尔)存在下置于氢压(50psi，3.45×105Pa)下2天。通过用CELITE助滤器层过滤除去催化剂，滤液减压浓缩。残余物(560毫克)与另一批物料结合，得到1.19克6-氨基-9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-3-醇。
部分B使用实施例489-492中所述方法的变换方法，用碳酸钾(55毫克，0.40毫摩尔)和下表所示烷基化剂(0.13毫摩尔)处理6-氨基-9-(甲磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1′，2′:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-3-醇(33毫克，0.10毫摩尔)。使用DMF代替DMA，并在50℃下加热4小时。根据实施例370-385中所述的方法通过制备HPLC纯化每一产物。下表列出用于每一实施例的烷基化剂，所得化合物的结构，和观测到分离的三氟醋酸盐的精确质量。
实施例4953，4-二甲基-9-(甲磺酰基)-7，8，9，10-四氢-6H-吡啶并[3′，4′:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮杂草-1-胺 部分A
将如美国专利6,545,016实施例17的部分A-C所述制备的3-[(3-氨基-5，6二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(68.8克，178毫摩尔)溶于氯仿(600毫升)中。把2-氯代亚氨逐乙酸乙酯盐酸盐(56.0克，354毫摩尔)加入到所述溶液中，并将反应混合物在60℃搅拌72小时。反应混合物用氯仿(200毫升)稀释，用盐水洗涤(2×600毫升)，并分离各层。合并的有机物经硫酸镁干燥，通过CELITE助滤器过滤，和减压浓缩，得到91.62克3-[2-(氯甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分B将3-[2-(氯甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(90.0克，202毫摩尔)溶于THF(800毫升)和二氯甲烷(800毫升)中并冷却到0℃。加入叔丁醇钾(30.0毫升，1M的THF溶液)，将反应混合物在环境温度下搅拌过夜并且在60℃搅拌2小时。将另外的叔丁醇钾溶液(30.0毫升)加入到反应混合物中，并在60℃下加热3小时。将另外的叔丁醇钾溶液(30.0毫升)加入到反应混合物中，并在60℃下加热过夜。随后向反应混合物中加入250毫升叔丁醇钾溶液。将反应混合物搅拌2.5小时，并将其减压浓缩。残余物溶于800毫升乙酸乙酯中，用盐水洗涤(5×500毫升)。合并的有机层经硫酸镁干燥，通过CELITE助滤器过滤，和减压浓缩，得到75.0克棕褐色固体。把所述物质的一部分(44.0克)进行硅胶柱层析(用梯度为1∶2000的甲醇/二氯甲烷-2∶1∶97的甲醇∶氢氧化铵∶二氯甲烷洗脱)。
所得物质进一步进行另外4次硅胶柱层析(用0.5-1∶1∶97.5-98的甲醇∶氢氧化铵∶二氯甲烷洗脱)，然后减压浓缩，得到28.92克3，4-二甲基-1-苯氧基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3′，4′:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮杂草-9(1OH)-羧酸叔丁酯，浅棕色固体。
部分C将氨(260毫升，7N的甲醇溶液)和3，4-二甲基-1-苯氧基-7，8-二氢-6H-吡啶并[3′，4′:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮杂草-9(10H)-羧酸叔丁酯(8.61克，21.0毫摩尔)置于密封的玻璃容器中并加热到170℃过夜。将反应混合物冷却到环境温度并溶于乙醇(100毫升)中。把盐酸(45毫升，12M)加入到反应混合物中，并在90℃下搅拌并搅拌过夜。将混合物冷却到环境温度，减压浓缩，得到8.01克棕褐色物质。该物质用乙醚冲洗，用甲醇溶解。混合物用盐酸(4N的1，4-二氧六环溶液)处理，减压浓缩。所得物质用乙醚浆化并过滤。滤饼用乙醚洗涤，将所得固体减压干燥。该物质用热乙腈浆化并过滤，得到6.55克3，4-二甲基-7，8，9，10-四氢-6H-吡啶并[3′，4′:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮杂草-1-胺二盐酸盐。另一批次物质用于下一步。
部分D将甲磺酰氯(198毫克，1.73毫摩尔)加入到3，4-二甲基-7，8，9，10-四氢-6H-吡啶并[3′，4′:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮杂草-1-胺二盐酸盐(400毫克，1.31毫摩尔)和三乙胺(350毫克，3.46毫摩尔)的DMF(250毫升)溶液中，并在环境温度下搅拌过夜。反应混合物经减压浓缩并吸附到硅胶上。该物质通过硅胶柱层析纯化，减压浓缩，溶于二甲亚砜(DMSO)中，并通过反相制备HPLC纯化(用0.5％的甲酸-水/0.5％的甲酸-乙腈洗脱，时间为10分钟，梯度为5∶95-95∶5)，使用从Shimadzu公司(总部在日本京都)购置的HPLC纯化系统，得到135毫克3，4-二甲基-9-(甲磺酰基)-7，8，9，10-四氢-6H-吡啶并[3′，4′:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮杂草-1-胺。
HRMS(EI)对于C13H19N5O2S的计算值为310.1338，测量值为310.1346。
实施例496-565使用实施例435-450部分C所述的方法，用N，N-二异丙基乙胺(0.057毫升，0.33毫摩尔)和下表中所示的试剂(0.12毫摩尔)处理3，4-二甲基-7，8，9，10-四氢-6H-吡啶并[3’，4’:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮杂草-1-胺二盐酸盐(31毫克，0.10毫摩尔)并纯化最终的化合物。下表列出用于每一实施例的酰氯、磺酰氯、异氰酸酯、或氨基甲酰氯，所得化合物的结构，以及观测到所分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例496-565
实施例566-610将下表所示的醛或酮(0.12毫摩尔)加入到在试管中的3，4-二甲基-7，8，9，10-四氢-6H-吡啶并[3’，4’:4，5]咪唑并[1，2-a][1，4]二氮杂草-1-胺二盐酸盐(30毫克，0.10毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(0.052毫升，0.30毫摩尔)的无水DMF(2毫升)溶液中。将试管封盖并摇动30分钟。加入硼烷-吡啶络合物(13微升，0.104毫摩尔)，并将反应摇动过夜。真空离心除去溶剂。根据实施例370-385中所述的方法，通过制备HPLC纯化所述化合物。下表列出用于每一实施例的醛或酮，所得化合物的结构，以及所观测到的分离出来的三氟乙酸盐的精确质量。
实施例566-610
实施例611-644部分A将根据美国专利6,545,016实施例23的部分A-C所述的方法制备的2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(17.9克，48.1毫摩尔)溶解于氯仿(250毫升)中。向溶液中加入2-氯亚氨逐乙酸乙酯盐酸盐(15.2克，96毫摩尔)，并将反应混合物在60℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入另外的2-氯亚氨逐乙酸乙酯盐酸盐(1.9克)并搅拌0.5小时。将反应混合物冷却并过滤。滤液用氯仿稀释(250毫升)，用盐水洗涤(2×300毫升)，并分离各层。用硫酸镁干燥合并的有机物，用CELITE助过滤器过滤，并减压浓缩。所述物质用乙腈进行重结晶并过滤得到13.28克2-[2-(氯甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯，白色固体。
部分B将2-[2-(氯甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(5.0克，11.6毫摩尔)溶于THF(50毫升)与二氯甲烷(50毫升)中，并冷却到0℃。加入叔丁氧基钾(17.0毫升，1M的THF溶液)，并将反应混合物加热到60℃，搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到6.38克淡棕色固体。所述物质通过硅胶柱色谱纯化(用98∶2的甲醇∶二氯甲烷洗脱)，得到3.7克物质。
部分C将部分B得到的物质与乙酸铵(28.1克，365毫摩尔)置于密封的玻璃容器中并加热到150℃48小时。将反应混合物冷却，溶于甲醇(100毫升)中。向反应混合物中加入盐酸(45毫升，12M)并在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却到环境温度并过滤。滤液减压浓缩得到8.8克橙色固体。所述固体用丙酮洗涤，滤液经减压浓缩，得到3.32克3，4-二甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[3’，4’:4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-胺二盐酸盐，黄色固体。
部分D
将下表中的试剂(0.11毫摩尔)加入到含有3，4-二甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并[3’，4’:4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-1-胺二盐酸盐(29毫克，0.10毫摩尔)与N，N-二异丙基乙胺(0.058毫升，0.33毫摩尔)DMF(1毫升)溶液的试管中。将试管封盖并在环境温度下摇动过夜。反应混合物根据实施例370-385中所述的方法先用Waters OASIS Sample Extractions CartridgeMCX(5cc)纯化，之后用制备HPLC纯化。下表列出加入到各个试管中的试剂，所得化合物的结构，以及观测到的所分离出来的产物的精确质量。
实施例611-644
实施例6459-[(三氟甲基)磺酰基]-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 用实施例8所述的方法，由11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯，用三氟甲烷磺酰氯代替部分C中的甲烷磺酰氯制备9-[(三氟甲基)磺酰基]-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
实施例6469-[(三氟甲基)磺酰基]-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 使用实施例5所述方法的变换方法，由6-氨基-10，11-二氢吡嗪并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(8H)-羧酸叔丁酯，用三氟甲烷磺酰氯代替部分B中的甲烷磺酰氯制备9-[(三氟甲基)磺酰基]-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。在部分B中可以使用正相制备HPLC纯化产物。
实施例6473-氟-9-(甲基磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 可以使用实施例368部分A-D与实施例369部分A-G中所述的方法，用3-氟苯胺代替实施例368部分A中的3-苄氧基苯胺来制备3-氟-9-(甲基磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
实施例6483-氟-9-(甲基磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺 可以使用实施例368部分A-K中所述的方法，用3-氟苯胺代替实施例368部分A中的3-苄氧基苯胺来制备3-氟-9-(甲基磺酰基)-8，9，10，11-四氢吡嗪并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
实施例64911，11-二氟-9-(甲基磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺
部分A可以使用实施例364部分B中所述的方法由2，2-二氟丙烷-1，3-二胺(可从文献方法得到Nanjappan P.等人，Tetrahedron 50(29)pp.，8617-8632，1994)制备3-氨基-2，2-二氟丙基氨基甲酸叔丁酯。
部分B可以使用实施例6部分A-D中所述的方法，用3-氨基-2，2-二氟丙基氨基甲酸叔丁酯代替部分A中的3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯来制备11，11-二氟-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯。
部分C可以使用实施例364所述的方法，用11，11-二氟-11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯来代替部分A中的11，12-二氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-9(10H)-羧酸叔丁酯来制备11，11-二氟-9-(甲基磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草并[1’，2’:1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺。
当用以下方法进行测试时发现本发明的化合物可诱导或抑制细胞活素的生物合成。
在人体细胞中诱发细胞活素已经发现当使用下述方法进行试验时，本发明的化合物能通过诱发干扰素α和/或肿瘤坏死因子α的生成而调节细胞活素的生物合成。具体实施例包括，但是不局限于以下实施例的化合物1-5，7-10，12-14，16，19，20，22，24-26，28，34，37，39，41，43，44，46，74，77-79，81-84，87，92，93，97-100，103，106，109，112，114，115，117，121，123，125，127-133，135，136，138，140，147，153，157，159，160，189-191，193，195-198，200，202-205，208，216，217，223，230，231，239，264，266，282，283，285-289，296，297，302，308，309，313，345，362-369，386，388，389，391-394，396，399，404，412，413，439，440，470，485，488-491，493，497，498，500，567，612，625，626，631，635-639，641，和644。
使用体外人体血细胞系统来评价细胞活素的诱导。活性以测量到的分泌到培养介质中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN和TNF)为基准，参见Testerman等人的″通过免疫调节剂Imiquimod和S-27609诱导细胞活素″，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)。
用于培养的全血细胞的制备通过静脉穿刺将健康捐献者的全血收集到EDTA vacutainer管中。用HISTOPAQUE-1077通过密度梯度离心法从全血中分离外周血单核细胞(PBMC)。血液用杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水(DPBS)或Hank′s平衡盐液(HBSS)稀释到1∶1。收集PBMC层，用DPBS或HBSS洗涤两次，并再悬浮在RPMI成品中，浓度为4×106细胞/毫升。将PBMC悬浮液加入到含试验化合物的包含等体积RPMI的完全培养基的48孔平底无菌组织培养盘(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Linco lnPark，NJ)中。
化合物的制备将化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中。DMSO浓度不应该超过用于加入到培养孔中的1％的最后浓度。化合物通常在30-0.014μM的浓度范围内进行试验。
培养将60μM的试验化合物溶液加入到含有RPMI完全液的第一孔中，在孔中进行平行的3倍稀释。然后，将PBMC悬浮液加入到等体积的孔中，引入试验化合物，使其浓度在希望的范围(30-0.014μM)。PBMC悬浮液的最后浓度是2×106细胞/毫升。用无菌塑料盖覆盖各个盘，轻轻地混合，然后在37℃下在5％的二氧化碳气氛中培养18-24小时。
分离在培养后，将盘在4℃下、在1000rpm(大约200xg)离心10分钟。用无菌的聚丙烯吸量管除去无细胞的上层培养清液并转移到无菌的聚丙烯管中。样品在分析之前一直保持在-30至-70℃。通过ELISA分析样品的干扰素(α)，通过ELISA或IGEN试验分析样品的肿瘤坏死因子(α)。
通过ELISA进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)的分析使用PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ的人体多物种试剂盒，通过ELISA确定干扰素(α)的浓度。结果用pg/mL表示。
肿瘤坏死因子(α)(TNF)的浓度用Biosource International，Camarillo，CA生产的ELISA试剂盒来测定。或者，可以通过ORIGENM-Series Immunoassay测定TNF的浓度，并用在IGEN International，Gaithersburg，MD生产的IGENM-8分析仪上读数。免疫测定时使用Biosource International，Camarillo，CA的人体TNF捕捉和抗体对检测器。结果用pg/mL表示。
在小鼠细胞中的TNF-α抑制本发明的某些化合物当用如下所述的方法进行试验时，可以通过抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的生成而调节细胞活素的生物合成。具体实施例，包括但不局限于以下实施例中的化合物74-76，79，81，92，94，95，103，104，108-110，200，210，212-218，220-226，230，232-234，236-240，242-244，283，285-290，293，299，301-305，308，310-312，314，315，317，321，323，324，和326-328。
小鼠巨噬细胞细胞系Raw264.7用来评价在受到脂多糖(LPS)刺激时化合物抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)生成的能力。
单一浓度试验用于培养的血细胞的制备通过轻刮(gentle scraping)采集Raw细胞(ATCC)，然后计数。将细胞悬液引入到具有10％胎儿牛血清(FBS)的RPMI中，使其浓度为3×105细胞/毫升。把细胞悬液(100μL)加入到96孔平底无菌组织培养盘(Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)中。细胞的最后浓度为3×104细胞/孔。将盘培养3小时。在加入试验化合物之前，将介质替换为含有3％FBS的无色RPMI介质。
化合物制备将化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中。DMSO浓度不应该超过用于加入到培养孔中1％的最后浓度。化合物在5μM下进行试验。当通过剂量反应试验测定时，用无色RPMI将LPS(Salmonella typhimurium，Sigma-Aldrich的脂多糖)稀释到EC70浓度。
培养将试验化合物溶液(1微升)加入到每一孔中。将盘在微量滴定板振荡器上混合1分钟，然后放入恒温箱中。20分钟后，加入LPS溶液(1μL，EC70浓度～10ng/ml)，并在振荡器上将盘混合1分钟。将各盘在5％的二氧化碳气氛中在37℃培养18-24小时。
TNF-α分析培养后，用吸量管除去上层清液。TNF-α浓度用小鼠TNF-α试剂盒(Biosource International，Camarillo，CA)通过ELISA测定。结果用pg/mL表示。认为在单独用LPS刺激时TNF-α的表达是100％的响应值。
剂量反应试验用于培养的血细胞的制备通过轻刮(gentle scraping)采集Raw细胞(ATCC)，然后计数。将细胞悬液以4×105细胞/毫升引入到含有10％FBS的RPMI中。把细胞悬液(250微升)加入到48孔平底无菌组织培养盘(Costar，Cambridge，MA)中。细胞的最后浓度是1×105细胞/孔。将盘培养3小时。在加入试验化合物之前，将介质替换为含有3％FBS的无色RPMI介质。
化合物制备将化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中。DMSO浓度不应该超过用于加入到培养孔中1％的最后浓度。化合物在0.03、0.1、0.3、1，3、5和10μM下进行试验。当通过剂量反应试验测定时，用无色RPMI将LPS(Salmonellatyphimurium，Sigma-Aldrich的脂多糖)稀释到EC70浓度。
培养将试验化合物溶液(200微升)加入到每一孔中。将盘在微量滴定板振荡器上混合1分钟，然后放入恒温箱中。20分钟后，加入LPS溶液(200微升，EC70浓度～10ng/ml)，并在振荡器上将盘混合1分钟。将各盘在5％的二氧化碳气氛中在37℃培养18-24小时。
TNF-α分析培养后，用吸量管除去上层清液。TNF-α浓度是用小鼠TNF-α试剂盒(Biosource International，Camarillo，CA)通过ELISA测定的。结果用pg/mL表示。认为在单独用LPS刺激时TNF-α的表达是100％的响应值。
本发明中引用的专利、专利文件、和出版物的全部公开内容都全文引入作为参考，它们各自被独立地引入。在不背离本发明范围和精神的情况下，本发明的各种变换和变化对本领域技术人员来说将是显而易见的。应当理解的是，本发明不意为不当局限于本发明中列出的说明性实施方案和实施例，且这些实施例和实施方案仅仅是例证性的，本发明的范围只由下面列出的本发明的权利要求所限定。
权利要求
1.具有通式I的化合物 其中RA和RB彼此独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；或者当合起来时，RA和RB形成稠合的芳环或包含一个选自N和S的杂原子的杂芳环，其中所述芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R′基团取代；或者当合起来时，RA和RB形成稠合的5-7元饱和环，其任选包含一个选自N和S的杂原子，并且是未取代的或被一个或多个R基团取代；X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；此外前提是，当RA和RB一起形成未取代的或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、或卤素取代的稠合苯环，以及Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基；R6选自＝O和＝S；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基；R9选自氢和烷基；R11选自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；和R′是无干扰的取代基；或者其药学上可接受的盐。
2.具有通式II的化合物 其中RA1和RB1彼此独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；或者当合起来时，RA1和RB1形成稠合的芳环或包含一个选自N和S的杂原子的杂芳环，其中所述芳环或杂芳环是未取代的或被一个或多个R基团取代，或被一个R3基团取代，或被一个R3基团和一个R基团取代；或者当合起来时，RA1和RB1形成稠合的5-7元饱和环，其任选包含一个选自N和S的杂原子，并且是未取代的或被一个或多个R基团取代；X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；此外前提是，当RA1和RB1一起形成未取代的或被C1-4烷基、C1-4烷氧基、或卤素取代的稠合苯环，以及Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基；R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3选自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；X”选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基中断或终止和任选被一个或多个-O-基团中断；Y’选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是键或-O-；R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；R11选自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；A选自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b独立地为1-6的整数，前提是a+b≤7；或者其药学上可接受的盐。
3.具有通式III的化合物 其中X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；此外前提是，当Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基；R6选自＝O和＝S；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基；R′是无干扰的取代基；和n是0-4的整数；或者其药学上可接受的盐。
4.具有通式IV的化合物 其中X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3选自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；m是0或1；前提是当m是1时，n是0或1；n是0-1的整数；X”选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基中断或终止和任选被一个或多个-O-基团中断；Y’选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是键或-O-；R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；R11选自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；A选自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b独立地为1-6的整数，前提是a+b≤7；前提是当Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基，和n和m均为0，或m是0，n是1，且R选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、和卤素；或者其药学上可接受的盐。
5.具有通式IV的化合物 其中X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；进一步的前提是，当Y是键时，R1不是氢或C1-4烷基；R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3选自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；m是0或1；前提是当m是1时，n是0或1；n是0-4的整数；X”选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基中断或终止和任选被一个或多个-O-基团中断；Y’选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是键或-O-；R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；A选自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；和a和b独立地为1-6的整数，前提是a+b≤7；或者其药学上可接受的盐。
6.具有通式V的化合物 其中X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；R6选自＝O和＝S；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基；R9选自氢和烷基；R11选自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；和n是0-4的整数；或者其药学上可接受的盐。
7.具有通式VI的化合物 其中X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代；R选自卤素，羟基，烷基，烯基，卤代烷基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；R3选自-Z-R4，-Z-X”-R4，-Z-X”-Y’-R4，-Z-X”-Y’-X”-Y’-R4，和-Z-X”-R5；X”选自亚烷基，亚烯基，亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，和亚杂环基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基可以任选被亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基中断或终止和任选被一个或多个-O-基团中断；Y’选自-S(O)0-2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-O-C(R6)-，-O-C(O)-O-，-N(R8)-Q-，-C(R6)-N(R8)-，-O-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(OR9)-， Z是键或-O-；R4选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代；R5选自 R6选自＝O和＝S；R7是C2-7亚烷基；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基；R9选自氢和烷基；R10是C3-8亚烷基；R11选自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；A选自-CH2，-O-，-C(O)-，-S(O)0-2-和-N(R4)-；Q选自键，-C(R6)-，-C(R6)-C(R6)-，-S(O)2-，-C(R6)-N(R8)-W-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-O-，和-C(R6)-N(OR9)；V选自-C(R6)-，-O-C(R6)-，-N(R8)-C(R6)-，和-S(O)2-；W选自键，-C(O)-，和-S(O)2-；m是0或1，前提是当m是1时，p是0或1；p是0-3的整数；和a和b独立地为1-6的整数，前提是a+b≤7；或者其药学上可接受的盐。
8.具有通式VII的化合物 其中RA2和RB2彼此独立地选自氢，卤素，烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，和-N(R9)2；X是键或者直链或支链C1-2亚烷基；X′是任选被羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子取代的直链或支链C1-8亚烷基，其中所述羟基、-O-R11、或一个或多个卤素原子连接到除邻近氮原子的碳原子以外的碳原子上；X和X′的进一步的特征在于，由X和X′所贡献的环碳原子的总数为1-3；Y选自键，-S(O)2-，-S(O)2-N(R8)-，-C(R6)-，-C(R6)-O-，-C(R6)-N(R8)-，-C(R6)-N(R8)-C(R6)-，和-C(R6)-N(R8)-S(O)2-；R1选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，芳基亚烷基，芳氧基亚烷基，烷基亚芳基，杂芳基，杂芳基亚烷基，杂芳氧基亚烷基，烷基亚杂芳基，和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、芳基亚烷基、芳氧基亚烷基、烷基亚芳基、杂芳基、杂芳基亚烷基、杂芳氧基亚烷基、烷基亚杂芳基、和杂环基可以是未取代的或者被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代烷基，烷氧基，烷硫基，烷酰基，烷酰氧基，烷氧羰基，羟烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烯氧基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烯氧基，杂环基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(二烷基氨基)烯氧基，并且在烷基、烯基、炔基、和杂环基的情况下被氧代基取代，以及在芳基的情况下，被甲撑二氧取代。；R6选自＝O和＝S；R8选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C1-10烷氧基-C1-10亚烷基，以及芳基-C1-10亚烷基；R9选自氢和烷基；R11选自C1-6烷基和-Si(C1-6烷基)3；或者其药学上可接受的盐。
9.如权利要求3-6任一项的化合物或盐，其中n是0。
10.权利要求7的化合物或盐，其中p是0。
11.权利要求2、4、5、7和10中任一项、或当权利要求9从属于权利要求4或权利要求5时的化合物或盐，其中R3是吡啶基、苄氧基、或3-吡咯基丙氧基。
12.权利要求1、2、4-7中任一项的化合物或盐，其中R是羟基。
13.权利要求4、5、7和10中任一项、或当权利要求9从属于权利要求4或权利要求5时的化合物或盐，其中m是0。
14.权利要求8的化合物或盐，其中RA2和RB2各自为甲基。
15.前述权利要求任一项的化合物或盐，其中Y选自-C(O)-、-S(O)2-、或-C(O)-NH-，且R1是C1-3烷基。
16.前述权利要求任一项的化合物或盐，其中Y是-S(O)2-，且R1是甲基。
17.权利要求1-16中任一项的化合物或盐，其中X是键，X’贡献一个环碳原子。
18.权利要求1-17中任一项的化合物或盐，其中X’是亚甲基。
19.权利要求1-16中任一项的化合物或盐，其中X是键，X’贡献两个环碳原子。
20.权利要求1-16中任一项或权利要求19的化合物或盐，其中X’是亚乙基。
21.权利要求1-20中任一项的化合物或盐，其中所述化合物或盐诱导一种或多种细胞活素的生物合成。
22.权利要求1-20中任一项的化合物或盐，其中所述化合物或盐抑制TNF-α的生物合成。
23.权利要求1-5中任一项的化合物或盐，其中所述化合物是9-(甲基磺酰基)-9，10，11，12-四氢-8H-[1，4]二氮杂草[1’，2’1，2]咪唑并[4，5-c]喹啉-6-胺或其药学上可接受的盐。
24.一种药物组合物，其包括治疗有效量的前述权利要求任一项的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合。
25.一种诱导动物体内细胞活素生物合成的方法，包括向动物给药有效量的权利要求21或权利要求23的化合物或盐或者向动物给药当权利要求24从属于权利要求21或权利要求23时的药物组合物。
26.一种治疗需要治疗的动物的病毒病的方法，包括向动物给药治疗有效量的权利要求21或权利要求23的化合物或盐或者向动物给药当权利要求24从属于权利要求21或权利要求23时的药物组合物。
27.一种治疗需要治疗的动物的肿瘤病的方法，包括向动物给药治疗有效量的权利要求21或权利要求23的化合物或盐或者向动物给药当权利要求24从属于权利要求21或权利要求23时的药物组合物。
全文摘要
公开了哌嗪、[1，4]二氮杂环庚烷([1，4]diazepane)、[1，4]二氮杂环辛烷([1，4]diazocane)、和[1，5]二氮杂环辛烷([1，5]diazocane)稠合的咪唑并环化合物(即，咪唑并喹啉，四氢咪唑并喹啉，咪唑并萘啶，四氢咪唑并萘啶，和咪唑并吡啶)，含有所述化合物的药物组合物，中间体，制备方法，和使用该化合物作为免疫调节剂，用于诱发或抑制动物体内细胞活素的生物合成以及治疗包括病毒病和肿瘤疾病在内的疾病的方法。
文档编号A61P31/12GK1922178SQ200480042200
公开日2007年2月28日 申请日期2004年12月22日 优先权日2003年12月29日
发明者图沙尔·A·克希尔萨加尔, 乔治·W·格里斯格拉伯尔, 阿齐姆·A·切莱比, 菲利普·D·埃普内 申请人:3M创新有限公司