使用呼吸气体的癌症诊断方法

使用呼吸气体的癌症诊断方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种诊断癌症的方法，所述方法包括检测癌症患者呼出气中具体所含 的挥发性有机化合物（VOC)，并且更特别地，涉及一种为癌症诊断提供信息的方法，所述方 法包括测量从疑似患有癌症的患者收集的呼出气体中是否存在癌症特异性VOC的分子量 为（i)69、（ii) 131和（iii) 181的电离片段的步骤。
【背景技术】
[0002] 已知乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症之一。然而，众所周知当早期诊断出乳 腺癌并通过诸如手术等适合方法治疗时，乳腺癌患者的存活率比其它癌症患者的存活率 高。能够诊断乳腺癌的方法包括乳房X线照相术、超声波检查、诊断成像技术（例如乳房磁 共振成像（MRI))、活检和乳房自我检查。乳房造影术的缺点在于其昂贵且使用辐射。乳房 磁共振成像（MRI)是一种不使用辐射的安全方法，并且优于其它诊断成像技术，但是引起 的高成本是乳房MRI普及使用的障碍。另外，活检使精确的癌症诊断成为可能，但是因为昂 贵并且留疤，所以难以用作早期诊断方法。
[0003] 最新韩国癌症统计数据（Recent Korean Cancer Statistics)表明2009年出现 约32, 000名新的甲状腺癌患者并且甲状腺癌在所有类型的癌症中排名第一。这样的甲状 腺癌患者大约构成了韩国的新癌症患者并且预计未来将进一步增加。然而，已知甲状腺癌 具有很好的预后，并且大部分甲状腺癌可完全治愈，但是一些甲状腺癌可极具侵袭性。因 此，重要的是早期诊断出甲状腺癌。诊断主要以临床和验血结果及影像评估开始，并且通过 细针抽吸活检或手术在病理学上诊断癌症。然而，这种诊断方法全部为侵入性、昂贵且不易 实现，并且需要更为普遍和便宜的诊断方法。使用呼出气对甲状腺癌的诊断似乎是非侵入 性且便宜的诊断方法。
[0004] 作为癌症疾病的非侵入性早期诊断方法，已经积极研宄了检测有肺癌、乳腺癌、头 颈癌等的癌症患者的呼出气中的癌症特异性挥发性有机化合物（VOC)的方法。然而，使用 呼出气诊断癌症的方法尚未广泛使用。这是因为呼出气主要由氮气、氧气、二氧化碳等组 成，呼出气中挥发性有机化合物（VOC)的浓度低至纳摩尔（KT 9M)皮摩尔（KT12M)级浓度，并 且很难在这些挥发性有机化合物中发现癌症特异性组分。然而，随着气味传感器技术例如 电子鼻的发展，已经对人类呼出气或尿液中所含挥发性有机化合物（VOC)作为各种疾病， 特别是癌症的指标的可能用途进行了研宄。
[0005] 众所周知由过度氧化应激产生的物质引起几种类型的癌症，包括乳腺癌。氧化应 激提高了线粒体活性氧（ROS)的水平，并且使这些ROS被引入到细胞质内氧化DNA、蛋白质 等。特别地，氧化应激引起多不饱和脂肪酸的脂质过氧化。由这种脂质过氧化产生的物质 为V0C，包括烷烃（C 4-C2tl)化合物、甲基烷烃化合物等，并且此类VOC从细胞组织转移到血液 循环系统中，并且这些VOC中的一些作为肺泡呼出气呼出。
[0006] 新近研宄报道在呼出气中检测到的乳腺癌特异性VOC包括诸如烷烃（壬 烷）和甲基烷烃（5-甲基十三烷等）的化合物（Micheal Phi 11 ips，MD，The Breast Journal, 9:184, 2003)，以及2-丙醇、2, 3-二氢-1-苯基-4(IH)-喹唑啉酮、1-苯基-乙 酮、庚醇、肉豆蔻酸异丙醋等（Micheal Phillips, MD, Breast cancer Research and Treatment, 99:19, 2006)。另外，在乳腺癌患者的呼吸样品中检测到已知的致癌化合物，包 括3, 3-二甲基戊烧、2-氨基_5_异丙基-8-甲基-1-甘菊环径腈、5-(2-甲基丙基）壬 烷、2, 3, 4-三甲基癸烷、2-三氟甲基苯甲酸6-乙基-3-辛基酯（Hossam HaickJritish Journal of Cancer, 103:542, 2010)等等，但是难以适用于基于呼吸检测的诊断方法。
[0007] 鉴于这样的事实，在韩国迫切需要研发使早期诊断成为可能并且便宜且非侵入性 的诊断乳腺癌的方法。
[0008] 因此，本发明人做了大量工作来研发便宜且非侵入性的早期诊断癌症的方法，并 且因此，已经研发了通过根据质谱分析法使用电子鼻，分析癌症患者的呼出气中具体所含 的乳腺癌特异性挥发性有机化合物（VOC)，并且检测呼出气中癌症特异性挥发性有机化合 物的存在或不存在，从而完成本发明的一种诊断癌症的方法。

【发明内容】

[0009] 本发明的一个目的是提供一种早期诊断癌症的非侵入性方法，所述方法包括分析 癌症患者的呼出气中所含的挥发性有机化合物。
[0010] 为实现以上目的，本发明提供了一种分析呼出气中的癌症特异性VOC电离片段以 诊断癌症的方法，所述方法包括以下步骤：(a)检测呼出气体中癌症特异性VOC的分子量为 (i)69、（ii) 131和（iii) 181的电离片段；及（b)根据检测的结果获得癌症相关信息。
[0011] 本发明还提供了一种为癌症诊断提供信息的方法，所述方法包括以下步骤：(a) 检测呼出气体中癌症特异性VOC的分子量为（i) 69、（ii) 131和（iii) 181的电离片段；及 (b)根据检测的结果获得癌症相关信息。
[0012] 本发明还提供了一种为癌症诊断提供信息的方法，所述方法包括测量从疑似患有 癌症的患者收集的呼出气体中是否存在选自全氟癸酸、全氟戊酸、全氟壬酸、全氟辛酸、全 氟-1-庚烯、全氟代环己烷、1H，IH-全氟-1-庚醇、八氟环丁烷和全氟（甲基环己烷）的癌 症特异性VOC的步骤。
[0013] 本发明还提供了一种测量癌症特异性VOC以诊断癌症的方法，所述方法包括测量 从疑似患有癌症的患者收集的呼出气体中是否存在选自全氟癸酸、全氟戊酸、全氟壬酸、全 氟辛酸、全氟-1-庚烯、全氟代环己烷、1H，IH-全氟-1-庚醇、八氟环丁烷和全氟（甲基环己 烷）的癌症特异性VOC。
[0014] 从以下详细描述和所附权利要求看，本发明的其它特征和实施方案将更明显。
【附图说明】
[0015] 图1显示了使用电子鼻分析正常人和乳腺癌患者的呼出气中所含挥发性有机化 合物（VOC)的结果。（a):健康对照组的呼出气中所含化合物的结果；和（b):乳腺癌患者的 呼出气中所含化合物的结果。
[0016] 图2显示了通过气相色谱-质谱分析法（GC-MS)分析正常人和乳腺癌患者的呼出 气中所含挥发性有机化合物（VOC)的结果。（a):健康对照组的呼出气中所含化合物的结 果；和（b):乳腺癌患者的呼出气中所含化合物的结果。
[0017] 图3显示了使用数据库分析乳腺癌患者的呼出气样品的GC-MS结果的方法。
[0018] 图4显示了通过气相色谱-质谱分析法（GC-MS)分析正常人和乳腺癌患者的呼出 气中所含挥发性有机化合物（VOC)的结果。（a):甲状腺癌患者的呼出气中所含化合物的结 果；和（b):健康对照组的呼出气中所含化合物的结果。
【具体实施方式】
[0019] 除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域中普通 技术人员通常所理解的相同含义。通常，本文使用的命名众所周知并且在本领域中常用。
[0020] -方面，本发明涉及一种分析呼出气中的癌症特异性VOC电离片段以诊断癌症 的方法，所述方法包括以下步骤：(a)检测呼出气体中癌症特异性VOC的分子量为（i)69、 (ii) 131和（iii) 181的电离片段；及（b)根据检测的结果获得癌症相关信息。
[0021] 本发明人已经研发了通过分析癌症患者的呼出气中具体所含的挥发性有机化合 物（VOC)并且检测所述挥发性有机化合物而诊断癌症的方法。
[0022] 在本发明的一个实例中，使用电子鼻和GC-MS检测呼出气中的V0C。然而，在本发 明中可使用任何分析仪器，没有限制，只要其可检测呼出气中的某些V0C。
[0023] 电子鼻将人类鼻子的嗅觉数字化，以多传感器阵列技术为基础，并且显示来自于 某一片段或气味组分与每个传感器的电化学反应的电信号。在本发明中，使用连有质谱仪 的电子鼻 Smart Nose 300 (Switzerland) 〇
[0024] 在本发明中，电子鼻可装备有质谱仪，并且对呼出气体中VOC电离片段的检测可 使用电子鼻中装备的质谱仪进行。
[0025] 另外，在本发明中，对呼出气体中VOC电离片段的检测可使用选自电子鼻、气相色 谱-质谱仪（GC-MS)和气相色谱（GC)仪的仪器进行。
[0026] 在本发明的一个实例中，使用电子鼻分析从乳腺癌患者和正常人收集的呼出气， 并因此，发现在正常人和乳腺癌患者之间VOC的性质的确不同。通过GC-MS再次分析呼出 气。结果，发现特别是在乳腺癌患者中检测到分子量为（i)69、（ii) 131和（iii) 181的VOC 电离片段。
[0027] 在本发明的另一个实例中，通过GC-MS分析来自于甲状腺癌患者的呼出气。结果， 发现在甲状腺癌患者中检测到分子量为（i)69、（ii) 131和（iii) 181的VOC电离片段。
[0028] 在本发明中，步骤（a)还包括检测分子量选自5