60]一种类型的配方助剂是填充剂。一种或多种填充剂通过帮助颗粒保持其形状来为颗粒提供物理完整性。可使用公知的常规材料而达到这种效果。填充剂的实例是甘氨酸、山梨糖醇、甘露醇、乳糖、右旋糖、白蛋白、卵清蛋白、明胶、诸如右旋糖酐的多糖、以及诸如聚乙烯吡咯烷酮的亲水聚合物。在许多情形中，牛血清白蛋白特别方便。颗粒配方中填充剂的合适体积对于本领域技术人员是显而易见的，而实际数值对于本发明的新颖性或实用性并不重要。例如，当颗粒由水溶液冻干而形成时，在许多情形中，在冻干之前的溶液包括每分升溶液中约0.3g至约3g的填充剂。
[0061]另一种类型的配方助剂是盐，其包含在内以当颗粒溶解在基质中时保持基质的离子强度。因此，颗粒中盐的最理想的数量是至多在基质的盐浓度和重构控制的盐浓度之间产生最小差的量。再次用由水溶液冻干形成的颗粒作为实例，在冻干之前，颗粒的水溶液的盐浓度的范围为10mM至约300mM。盐自身可以是与生物样本相容的任何盐，并且在控制中表现为与它在待含量测定的样本中相同的方式。氯化钠是适于这种类型应用的普通盐。
[0062]第三种类型的配方助剂是缓冲液，以将重构控制保持在期望的pH。颗粒的pH能够广泛地变化，如上文引证的范围所证明的那样，但是对于人类和其他哺乳动物对象的典型含量测定的控制，pH—般而言范围为中性至弱碱性。在许多情形中，最优pH水平在约6.2至约8.5范围内。合适的缓冲液的实例是三(羟甲基)氨基甲烷(Tris base)、三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCL)、双(2-羟甲基)氨基三(羟甲基)甲烷(Bis_Tris base)、双(2-羟甲基)氨基-三(羟甲基)甲烷盐酸盐(Bis-Tris-HCL)、和N-2-羟乙基哌嗪-N-2-乙磺酸(HEPES)。
[0063]颗粒可通过任何便利的方法制备，其中最便利的是通过从水溶液冻干，最终颗粒的组分溶解在水溶液中。在冷冻和升华之前溶液的体积能够广泛变化，虽然在大多数情形中体积范围为约5 μ L至约1000 μ L将提供最佳结果。冻干法避免了颗粒组分由于颗粒暴露至高温而降解或者使其最小化。
[0064]在本发明的某些实施方式中，基质中包含的人体或生物源材料可以是人血清白蛋白、牛血清白蛋白、或者一般来说与人血清白蛋白类似的任意其他白蛋白或蛋白质。当颗粒中也包含人血清白蛋白或牛血清白蛋白作为填充剂时，它的浓度优选为足够低以使得颗粒溶解在基质中不会导致重构控制的浓度明显不同于重构之前基质的浓度。因此，当颗粒中的填充剂为牛血清白蛋白(BSA)且基质中的添加剂为人血清白蛋白(HSA)时，构成颗粒的水溶液中BSA的浓度例如可以是基质中HSA浓度的十分之一至三分之一。
[0065]基质可以设置有同渗容摩(osmolarity)，其提供与待含量测定的样本最相似的重构控制。考虑到这些因素，同渗容摩水平可以广泛地变化，虽然在大多数情形中，同渗容摩的范围为约50m0sm/kg至约1000m0sm/kg将会达到最优结果。同渗容摩可通过盐的内含物来控制，就如同颗粒自身中的一样。相同类型的盐能够用于两者，再次以氯化钠作为方便的实例。基质还可具有缓冲液，便利的是在颗粒中使用相同的缓冲液。
[0066]基质还可由人和动物源材料制备，其被处理为移除可能会干扰特定含量测定的内源性分析物。这些源材料的实例是人体全血、血浆、血清、尿液、以及口腔和滑膜液。内源性分析物的移除可以通过过滤、沉淀、通过酶和热处理的分解，以及诸如亲和分离、离子交换、和尺寸排除的层析分离来实现。
[0067]如果需要的话，基质可从一个或多个患者样本中获取。例如，两种或多种患者样本可汇集以获取基质。相同的样本可针对一个或多个质量控制提供基质并进行诊断测试。
[0068]基质的其他可选组分是稳定剂和抗菌剂。稳定剂的实例是蛋白酶抑制剂、螯合剂、冷冻保护剂、还原剂、和表面活性剂。抗菌剂的实例是叠氮化钠、环丙沙星、氯霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、和两性霉素B。在它们的使用中，这些添加剂的适宜量对于本领域技术人员而言是显而易见的。
[0069]IV、方法
[0070]本文提供的方法允许诊断测量过程的终端使用者计算质量控制中分析物的标称浓度和当用于测量质量控制时分析物过程的回收率之间的关系。因此，终端使用者能够制备具有期望回收率的质量控制，或者预测已经制备的质量控制的回收率。质量控制能够通过将一个或多个固体颗粒溶解在基质中来制备，如上所述。
[0071]提供了用于制备分析物的质量控制的第一方法，其中能够利用测量过程来测量质量控制，并且质量控制中分析物的标称浓度对应于分析物的测量过程的期望回收率。该方法包括通过相关因子来缩放期望回收率，以确定质量控制中分析物的目标标称浓度。标称浓度例如能够表达为每单位体积基质中颗粒的数量。
[0072]在下文讨论的该方法和其他方法中，能用于检测生物样本中分析物的任何过程都能够作为测量过程。市场上可买到的用于诊断和分析物检测的仪器和系统包括但不限于，Abbott Architect、Alfa ffasserman ACE、Beckman Coulter Unicel、Beckman CoulterAccess、B1merieux Vidas、Ortho Vitros、Roche Elecsys、Siemens Centaur 和 TosohAIAo该过程还可包括常规实验室仪器，例如分光光度计，其适用或定制用于检测分析物。测量过程能够检测感兴趣的唯一一种分析物或其他分析物以及种类，并且能够利用任意技术或现象来执行检测。例如，检测可基于光学吸光度、电导率、磁性、放射性、荧光性、化学发光、场致发光电、酶活性、抗体-抗原结合、或热量测定。其他检测方法也是显而易见的。
[0073]当标称浓度为公知的时，相关因子反映了该过程的趋势，以报告目标分析物的回收率，其不同于样本或质量控制中这种分析物的标称浓度。换句话说，相关因子解释了分析物浓度估计过高或估计过低的回收率。当质量控制中标称分析物浓度以自回收率的不同单位来表达时，相关因子还能够用于将回收率转换为浓度单位(例如，颗粒数量与基质体积的比率，也成为B/MV比率)。相关因子充分体现了期望回收率和分析物的目标标称浓度之间的预期差值的指示和程度。在一些实施方式中，缩放期望回收率以评估浓度包括将期望回收率诚意标量。例如，如果对于某种分析物所需的回收率为lOOyg/mL，但是测量过程已知为通过因子1.1高估了质量控制中的分析物浓度，那么通过这一因子能够按比例缩小回收率，以获得目标标称浓度100/1.1 = 90.9 μ g/mLo更普遍地，通过相关因子缩放期望回收率包括为期望回收率应用函数以返回标称浓度。该函数例如可以是线性、二次、三次、指数、对数、或幂函数，并且可包括增加至期望回收率或从回收率减去的常数项。
[0074]相关因子取决于先前利用测量过程获得的数据。先前数据可在同一仪器或多个仪器上得到，并且能够反映回收率随时间或在仪器之间的变化。数据能够自多个实验室请求(例如，通过为每个实验室发送相同样本、标准、或质量控制)或者通过各实验室之间的合作来获得(例如，通过B1-Rad UNITY实验室间的程序)。回归分析可应用于先前数据以获得适于所需分析物回收率或标称分析物浓度的相关因子。例如，回归线可拟合至分析物回收率相比标称分析物浓度的曲线，并且相关因子能够从拟合函数中，或者通过阅读来自回归线的数值来获得。能够使用其他适于分析物回收率和标称分析物浓度之间的数值关系的回归方法。
[0075]在一些实施方式中，先前数据从测试质量控制的测量过程的终端使用者获得，其通过将包含分析物的颗粒溶解在基质中来制备，如本文所述。因此，分析物回收率和标称分析物浓度之间的相关关系以经验为主地建立并且能够随时间更新(图1)。先前数据能够对应于由特定份额或批次的颗粒制备的质量控制，例如与终端使用者执行本方法所使用的那些属于相同批次的颗粒，或者最近制造的那批颗粒属于相同批次的颗粒。类似地，先前数据能够对应于由基质的特定份额、批次、或类型所制备的质量控制。
[0076]在一些实施方式中，通过测试非可定制质量控制获得先前数据(图2)，相关因子取决于先前数据。这些质量控制可具有固定的标称分析物浓度并且能够预先加工以提供给测量过程的终端使用者。先前数据可从测量过程的终端使用者获得。能够认识到的是，为了从这些数据中计算精确的相关因子，用于非可定制质量控制的基质应当在组分上类似于本方法中制备质量控制所采用的组分。
[0077]分析程序的终端使用者能够通过将期望回收率键入计算机程序或电子表格来使用相关因子。计算机程序或电子表格还可以包含先前利用测量过程获得的数据，并给予输入信息和其他数据来计算相关因子。然后，使用者能够接收对应于期望回收率的分析物的标称浓度作为来自程序的输出。
[0078]—旦已经确定了质量控制中分析物的目标标称浓度(例如，表示为B/MV比率)，就能够利用包含分析物的一个或多个固体颗粒以及基质来制备质量控制。特别的，许多固体颗粒溶解在一定体积的基质中，如上文所述(“可定制的质量控制”)，从而使分析物以目标标称浓度存在于所生成的溶液(即，质量控制)中。上文描述的固体颗粒和基质的各实施方式中的任一实施方式、及其组合都能够针对这一目的提供。例如，固体颗粒可包含填充剂，而基质可以是包含人体体液组分的水溶液。
[0079]在一些实施方式中，固体颗粒和基质连同用于计算相关因子和确定分析物的目标标称浓度的软件一起提供。然后，软件能够用于确定与目标标称浓度的固体颗粒的数量和基质体积。例如，有关特定批次固体颗粒和/或基质的信息，诸如每颗粒中分析物的量(质量或摩尔量)、该量的变异性、或颗粒和基质中助剂的标称浓度，都能够结合到软件中，从而使固体颗粒的数量和基质体积连同目标标称浓度一起返回至终端使用者。作为选择，软件能够使终端使用者提供这一信息作为一个或多个输入。如果需要的话，软件可以考虑用估计颗粒来取代体积，并因此校正制备具有期望回收率的质量控制所需的固体颗粒的建议数量和基质体积。终端使用者还能够结合每颗粒分析物的量和分析物的目标标称浓度的知识，手工计算质量控制所需的固体颗粒的数量和基质体积。应该认识到的是，颗粒的不同数量和基质体积能够用于制备质量控制，这是因为质量控制中的分析物浓度由这些量的比率来确定。
[0080]该方法的一些实施方式还包括指示一个或多个邻近回收率，每个在期望回收率的至少10、20或50%以上或以下，以及评估对应于邻近回收率的分析物浓度。这些步骤可用于制备代表不同分析物水平的其他质量控制。例如，如果期望回收率对应于分析物的中间水平，或者特定患者人群的正常水平，那么邻近回收率能够对应于分析物的低、高、异常低、或异常高水平。因此，对应于邻近回收率的其他质量控制能够用于识别患者样本中异常或不同的分析物浓度。
[0081]当指定一个或多个邻近回收率时，以与针对期望回收率相同的方式来评估对应的分析物浓度。也就是说，根据先前利用测量过程获得的数据，通过相关因子来缩放每个邻近回收率。邻近回收率能够落在来自期望回收率和来自彼此的测量过程的测量范围的不同部分内。因此，相关因子可通过在先前获得的数据中的各点之间插值来获得。
[0082]在一些实施方式中，通过相关因子缩放期望回收率包括将期望回收率转换为参考回收率。参考回收率是对分析物的参考测量过程(可选地指示为过程B)的回收率的估计。除了针对终端使用者选定的过程的数据以外，相关因子取决于先前利用参考过程获得的数据，即过程B。因此，相关因子能够反映两个测量过程的回收率如何在可比较条件下进行比较。在本文讨论的各方