用于检测染色体获得和丢失的系统和方法

用于检测染色体获得和丢失的系统和方法
【专利摘要】本发明描述了一种修改的主成分分析技术，其用于分析相对小的数据组以用于检测染色体非整倍性和/或微缺失。不同于用于微阵列研究的分析技术，本发明技术使用并不涉及执行协方差分析的修改的主成分分析。本文中所述的方法、系统和设备在用于检测染色体非整倍性和/或微缺失的测试中允许明显减少数据噪声，产生更少的非决定性结果。
【专利说明】用于检测染色体获得和丢失的系统和方法
[0001] 相关申请案
[0002] 本发明要求了题为"用于检测染色体获得和丢失的系统和方法（Systems and Methods for Detection of Chromosomal Gains and Losses) " 且 2012 年 1 月 20 日提交 的美国临时专利61/589, 150的优先权，所述专利的内容以全文引用的方式并入。

【背景技术】
[0003] 检测基因异常（例如染色体非整倍性和微缺失）的能力具有广泛的医学应用，包 括产前测试和癌症诊断。在样品中确定遗传异常的存在需要分析所检测的信号，例如荧光 信号。所述信号通常受噪声影响。因此，当处理信号数据以确定患者样品中存在或不存在 遗传异常时，需要使用减少噪声的数据分析方法。现有统计方法用于分析从基因检测分析 获得的数据。然而，现有统计方法通常不能充分地减少数据组中的噪声，产生非决定性、假 阳性和/或假阴性结果。
[0004] 微阵列实验目前用于基因测试。在微阵列实验中，在许多病况中测量数千基因的 表达。需要统计方法以在多维矩阵中确定基因与病况之间的关系，由此降低数据的复杂性 且允许区分指示遗传异常的样品和正常样品的能力。所用的一种这类统计方法是主成分分 析（PCA)，其利用在因子之间执行协方差分析来减少数据维度。这完全适用于多维中的数据 组，如微阵列实验。
[0005] 已发展了微阵列实验的替代方案，从而为最常见的染色体异常提供更简单、 更集中的基因测试。举例来说，组成性BoBs?为由马萨诸塞州沃尔瑟姆（Waltham， Massachusetts)的拍金埃尔默公司（PerkinElmer)提供的分析，其实施BACs-on-Beads?技 术。BACs为细菌人工染色体，其为通常约170, 000个碱基长的人类DNA的较大克隆序列。 这一特定分析被设计成在九个充分表征的产前DNA目标区域中检测五种最常见非整倍性 和获得和丢失。所述分析可在直接提取自羊膜水或绒毛膜绒毛样品的少到50ng基因组DNA 上执行。
[0006] 这种更简单、更集中的基因测试中的数据组比微阵列实验中小的多。举例来说，组 成性BoBs?分析从每个患者样品孔少于100个小珠（一式两份运行）获得信号，以检测14 种不同的染色体异常以及性别。执行协方差分析的主成分分析（PCA)技术将由于小尺寸的 数据组而不合适。
[0007] 可针对所述小数据组使用数据分析的"比率法"。然而，已发现所述方法并不充分 地减少噪声，产生更多的非决定性结果。因此，需要更精确和有效的方法来分析基因分析中 获得的数据。尤其，需要一种减少数据组中的噪声的方法，使得可精确地确定染色体异常的 存在。


【发明内容】

[0008] 本文中描述了一种修改的主成分分析技术，其用于分析相对小的数据组以用于检 测染色体非整倍性和/或微缺失。举例来说，尽管组成性BoBs?分析从每个患者样品孔少 于100个小珠获得信号，但已发现通过针对并不涉及执行协方差分析的数据分析实施修改 的主成分分析技术，有可能在所述测试中显著减少噪声，产生更少的非决定性结果。
[0009] 如本文中更详细地论述，认为这一改进部分归因于用于检测较大、充分表征的目 标DNA区域中的特定非整倍性和获得和丢失的测试的性质，其中所述目标区域的长度例如 在约20到300千碱基范围内，且每一个别连接的扩增子包含与模板DNA序列的随机部分相 同的DNA序列，其长度例如在约500到1200个核苷酸范围内（包括端值）。
[0010] 在一个方面中，本发明是针对一种用于自动分析来自用于检测染色体非整倍性和 /或微缺失的编码小珠多重分析的数据的方法，所述方法包含以下步骤：(a)提供或接收一 组对应于多个并行运行的患者样品的编码小珠多重分析的扣除背景的数据，其中所述数据 代表从对应于第一到第η个患者样品中的每一者的多个染色体目标中的每一者的小珠检 测的信号，其中所述染色体目标针对染色体非整倍性和/或微缺失的所述检测加以选择； (b)在步骤（a)之后，使用从所述相应第一到第η个患者样品的小珠检测的信号的中位值归 一化来自步骤（a)的所述第一到第η个患者样品中的每一者的所述扣除背景的数据，由此 产生数据；（c)在步骤（b)之后，针对对应于每一染色体目标的所述归一化数据，确定主成 分，且针对每一主成分，使用来自步骤（b)的所述归一化数据确定相应平行成分和正交成 分；（d)在步骤（c)之后，针对第一到第η个患者样品中的每一者且针对每一染色体目标， 使用步骤（c)中确定的相应平行成分，鉴定与指示来自正常样品的信号的阈值的偏差；以 及（e)在步骤（d)之后，针对第一到第η个患者样品中的每一者且针对每一染色体目标，使 用步骤（c)中确定的相应正交成分，鉴定指示样品制备质量的至少一个质量参数。在某些 实施例中，所述方法进一步包含步骤（f):基于步骤（d)中确定的偏差和步骤（e)中确定的 质量参数，确定第一到第η个患者样品中的任何一或多者的一或多个染色体非整倍性和/ 或微缺失。所述方法可进一步包含从编码小珠多重分析获得数据的步骤。
[0011] 在某些实施例中，步骤（a)中的扣除背景的数据代表从对应于染色体目标中的每 一者的2到10个编码小珠类型检测的信号。在某些实施例中，步骤（a)中的扣除背景的数 据代表从对应于染色体目标中的每一者的至少2个或至少4个编码小珠类型检测的信号。 在某些实施例中，步骤（a)中的扣除背景的数据代表从对应于染色体目标中的每一者的在 4与7个之间（包括端值）的编码小珠类型检测的信号。
[0012] 在某些实施例中，步骤（a)中的扣除背景的数据代表从对应于用于检测染色体非 整倍性和/或微缺失的至少3个染色体目标中的每一者的编码小珠检测的信号。在某些实 施例中，步骤（a)中的扣除背景的数据代表从对应于用于检测染色体非整倍性和/或微缺 失的3到100个（例如3到50个或5到25个）染色体目标中的每一者的编码小珠检测的 信号。
[0013] 在某些实施例中，步骤（a)中的扣除背景的数据代表从每一患者样品的总共10到 1000个编码小珠检测的信号，不包括任选的重复。在某些实施例中，针对每一小珠获得多个 信号，且针对小珠获得中位值信号。
[0014] 在某些实施例中，步骤（a)中的扣除背景的数据代表从至少5个患者样品中的每 一者的小珠检测的信号。在某些实施例中，存在5到500个患者样品（例如5到300个，或 5至IJ 100个，或10到50个）。
[0015] 在某些实施例中，并行运行的多个样品在单一微板上运行以用于信号检测。举例 来说，微板可为96孔微板。
[0016] 在某些实施例中，染色体目标针对一或多个染色体非整倍性的检测加以选择，其 中所述一或多个染色体非整倍性包含至少一个三体性。在某些实施例中，染色体目标针对 一或多个微缺失的检测加以选择，所述微缺失各自具有在20到300千碱基范围内的长度。
[0017] 在某些实施例中，步骤（b)包含使用从相应第一到第η个患者样品的小珠检测的 信号的中位值且使用来自多个并行运行的患者样品的信号的中位值的中位值，归一化来自 步骤（a)的第一到第η个患者样品中的每一者的扣除背景的数据，由此产生归一化数据。 在某些实施例中，步骤（b)包含使用从多个并行运行的患者样品的相应第一到第m个小珠 类型检测的信号的中位值，归一化第一到第η个患者样品的第一到第m个小珠类型的数据。 在某些实施例中，步骤（b)包含使用消除小珠与小珠偏差的归一化因子，归一化来自步骤 (a)的第一到第η个患者样品中的每一者的扣除背景的数据，由此产生双重提取的归一化 数据。
[0018] 在某些实施例中，步骤（c)包含使用多个患者样品的相应染色体目标的归一化数 据，确定相应平行成分和正交成分。
[0019] 在某些实施例中，步骤（d)中鉴定的偏差为中位值绝对偏差（MAD)。在某些实施例 中，步骤（d)中鉴定的偏差为四分位距（IQR)。
[0020] 在某些实施例中，步骤（e)中鉴定的至少一个质量参数指示步骤（d)中鉴定的偏 差（例如，如基于阈值的倍数{可包括分数}的读数中所反映）是否可疑（假阳性）。在某 些实施例中，给定患者样品和给定染色体目标的至少一个质量参数是在步骤（e)中使用在 步骤（d)中鉴定的给定患者样品的其它染色体目标的偏差（例如，如基于阈值的倍数的读 数中所反映）来鉴定，使得鉴定多个指示较差样品制备的异常。
[0021] 在某些实施例中，染色体目标针对染色体非整倍性和/或微缺失的检测加以 选择，所述染色体非整倍性和/或微缺失包含至少一个选自由以下组成的群组的成 员：威廉姆斯-博伊伦综合症（Wil 1 iams-Beuren Syndrome)、史密斯-马吉利综合症 (Smith-Magenis Syndrome)、安格曼综合症（Angleman Syndrome)、唐氏综合症（Down Syndrome ;21三体）、爱德华综合症（Edwards Syndrome ; 18三体和X三体）、帕陶综合 症（Patau Syndrome)、迪乔治综合症（DiGeorge Syndrome;腭心面综合症（Velocardio Facial Syndrome))、米勒-迪克尔综合症（Miller-Dieker Syndrome)、沃夫-贺许宏综合 症（Wolf-Hirschhorn Syndrome)、朗格尔-吉迪翁综合症（Langer-Giedion Syndrome)、 猫叫综合症（Cri-du-chat Syndrome)、普拉德-威利综合症（Prader-Willi Syndrome)、 47XYY综合症和迪乔治II综合症（DiGeorge II Syndrome ;10pl4微缺失）。在某些实施例 中，染色体目标针对上述所有非整倍性和/或微缺失加以选择。
[0022] 在某些实施例中，所述方法进一步包含通过以下方式确定第一到第η个患者样品 中的每一者的性别：确定Υ染色体目标的主成分和相应平行成分，且使用相应平行成分鉴 定与指示来自男性或女性样品的信号的阈值的偏差（例如，如基于阈值的倍数的读数中所 反映）。
[0023] 在另一方面中，本发明是针对一种用于自动分析来自用于检测染色体非整倍性和 /或微缺失的编码小珠多重分析的数据的设备，所述设备包含：存储器，其用于存储定义一 组指令的代码；和处理器，其用于执行所述指令组，其中所述代码包含被配置成用于以下的 分析模块：(a)提供或接收一组对应于多个并行运行的患者样品的编码小珠多重分析的扣 除背景的数据，其中所述数据代表从对应于第一到第η个患者样品中的每一者的多个染色 体目标中的每一者的小珠检测的信号，其中所述染色体目标针对染色体非整倍性和/或微 缺失的检测加以选择；(b)在步骤（a)之后，使用从所述相应第一到第η个患者样品的小珠 检测的信号的中位值归一化来自步骤（a)的所述第一到第η个患者样品中的每一者的所述 扣除背景的数据，由此产生归一化数据；（c)在步骤（b)之后，针对对应于每一染色体目标 的所述归一化数据，确定主成分，且针对每一主成分，使用来自步骤（b)的所述归一化数据 确定相应平行成分和正交成分；（d)在步骤（c)之后，针对第一到第η个患者样品中的每一 者且针对每一染色体目标，使用步骤（c)中确定的相应平行成分，鉴定与指示来自正常样 品的信号的阈值的偏差；以及（e)在步骤（d)之后，针对第一到第η个患者样品中的每一者 且针对每一染色体目标，使用步骤（c)中确定的相应正交成分，鉴定指示样品制备质量的 至少一个质量参数。
[0024] 在一个方面中，本发明是针对一种通过计算装置的处理器存取一组对应于编码小 珠多重分析的扣除背景的数据的方法，其中扣除背景的数据组包括与一定数量的患者样品 相关的数据，扣除背景的数据代表从对应于所述数量的患者样品的每一患者样品的一定数 量的染色体目标的每一染色体目标的小珠检测的信号，且所述数量的染色体目标的每一染 色体目标经鉴定以用于检测染色体非整倍性和微缺失中的至少一者。所述方法可包括，针 对所述数量的患者样品的每一患者样品，通过处理器归一化相应患者样品的扣除背景的数 据以确定归一化数据，其中归一化包括确定从相应患者样品的小珠检测的信号的中位值。 所述方法可包括针对所述数量的染色体目标的每一染色体目标，通过处理器确定相应归一 化数据的相应主成分，且通过处理器确定相应主成分的平行成分。所述方法可包括针对所 述数量的染色体目标的至少一个第一染色体目标，且针对所述数量的患者样品的至少一个 第一患者样品，使用相应平行成分，通过处理器鉴定相应归一化数据内从正常样品值偏离 至少阈值的一或多个信号值，其中所述一或多个信号值代表潜在遗传异常。
[0025] 在某些实施例中，所述方法可包括针对所述数量的染色体目标的每一染色体目 标，且针对所述数量的患者样品的每一患者样品，确定相应主成分的正交成分，和至少部分 地基于所述正交成分，鉴定指示样品制备质量的一或多个质量参数。
[0026] 在某些实施例中，所述方法可包括针对所述数量的染色体目标的至少所述第一染 色体目标，且针对所述数量的患者样品的至少所述第一患者样品，鉴定可疑不良样品，其中 所述可疑不良样品部分地基于指示样品制备质量的一或多个质量参数中的至少一者加以 鉴定。
[0027] 在某些实施例中，所述方法可包括针对所述数量的染色体目标的至少所述第一染 色体目标，且针对所述数量的患者样品的至少所述第一患者样品，确认与相应归一化数据 内从正常样品值偏离至少所述阈值的一或多个信号值相关的遗传异常，其中确认遗传异常 包括确认一或多个质量参数指示良好样品制备质量。
[0028] 在某些实施例中，所述方法可包括在归一化扣除背景的数据之后，再归一化扣除 背景的数据，其中再归一化扣除背景的数据包括确定所述数量的患者的所有患者的第一归 一化小珠信号α的中位值，和针对所述数量的患者的每一患者，使用所述第一归一化小珠 信号α的中位值归一化相应归一化数据。
[0029] 在某些实施例中，所述方法可包括针对所述数量的患者样品的每一患者样品，确 定相应患者的性别，其中确定相应患者的性别包括使用相应平行成分，鉴定与指示来自男 性样品和女性样品中的一者的信号的阈值的偏差。
[0030] 在某些实施例中，所述方法可包括确定阈值，其中所述阈值是基于归一化数据内 的平均绝对偏差。
[0031] 在一个方面中，本发明是针对一种包括处理器和存储器的系统，其中所述存储器 包括指令，所述指令在由处理器执行时使处理器存取一组对应于编码小珠多重分析的扣除 背景的数据，其中扣除背景的数据组包括与一定数量的患者样品相关的数据，扣除背景的 数据代表从对应于所述数量的患者样品的每一患者样品的一定数量的染色体目标的每一 染色体目标的小珠检测的信号，且所述数量的染色体目标的每一染色体目标经鉴定以用于 检测染色体非整倍性和微缺失中的至少一者。所述指令可使处理器针对所述数量的患者样 品的每一患者样品，归一化相应患者样品的扣除背景的数据以确定归一化数据，其中归一 化包括确定从相应患者样品的小珠检测的信号的中位值。所述指令可使处理器针对所述数 量的染色体目标的每一染色体目标，确定相应归一化数据的相应主成分，且确定相应主成 分的平行成分。所述指令可使处理器针对所述数量的染色体目标的至少一个第一染色体目 标，且针对所述数量的患者样品的至少一个第一患者样品，使用相应平行成分，鉴定相应归 一化数据内从正常样品值偏离至少阈值的一或多个信号值，其中所述一或多个信号值代表 潜在遗传异常。
[0032] 在一个方面中，本发明是针对一种上面存储有指令的非暂时性计算机可读媒体， 其中所述指令在由处理器执行时使处理器存取一组对应于编码小珠多重分析的扣除背景 的数据，其中扣除背景的数据组包括与一定数量的患者样品相关的数据，扣除背景的数据 代表从对应于所述数量的患者样品的每一患者样品的一定数量的染色体目标的每一染色 体目标的小珠检测的信号，且所述数量的染色体目标的每一染色体目标经鉴定以用于检测 染色体非整倍性和微缺失中的至少一者。所述指令可使处理器针对所述数量的患者样品的 每一患者样品，归一化相应患者样品的扣除背景的数据以确定归一化数据，其中归一化包 括确定从相应患者样品的小珠检测的信号的中位值。所述指令可使处理器针对所述数量的 染色体目标的每一染色体目标，确定相应归一化数据的相应主成分，且确定相应主成分的 平行成分。所述指令可使处理器针对所述数量的染色体目标的至少一个第一染色体目标， 且针对所述数量的患者样品的至少一个第一患者样品，使用相应平行成分，鉴定相应归一 化数据内从正常样品值偏离至少阈值的一或多个信号值，其中所述一或多个信号值代表潜 在遗传异常。
[0033] 以上方法的要素的说明也可应用于本发明的这一方面。另外，在另一方面中，本发 明是针对一种系统，其包含用于检测染色体非整倍性和/或微缺失的编码小珠多重分析以 及用于自动分析来自上述编码小珠多重分析的数据的设备。

【专利附图】

【附图说明】
[0034] 可参考如下所述的图式和权利要求书更好地了解本发明的目的和特征。
[0035] 图1为描绘用于分析来自编码小珠多重分析的数据的示例系统的方块图。
[0036] 图2为描绘用于分析来自检测染色体非整倍性和/或微缺失的编码小珠多重分析 的数据的示例方法的方块图。
[0037] 图3为示例网络环境的方块图。
[0038] 图4为使用修改的主成分分析所分析的来自对应于目标的5个小珠（X轴）的主 信号的信号强度（y轴）的绘图。
[0039] 图5为连同阈值界限一起描绘的信号（红色）和质量（绿色）的目标21C的绘图。 [0040] 图6为使用修改的主成分分析所分析的来自对应于目标的小珠（X轴）的主信号 的信号强度（y轴）的绘图。
[0041] 图7展示针对样品1(WBS，威廉姆斯-博伊伦综合症）利用比算法计算的分析结 果。
[0042] 图8展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品1(WBS，威 廉姆斯-博伊伦综合症）的分析结果。
[0043] 图9展示针对样品2 (SMS，史密斯-马吉利综合症）利用比算法计算的分析结果。
[0044] 图10展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品2 (SMS，史 密斯-马吉利综合症）的分析结果。
[0045] 图11展示针对样品3 (AS，安格曼综合症）利用比算法计算的分析结果。
[0046] 图12展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品3 (AS，安 格曼综合症）的分析结果。
[0047] 图13展示针对样品4(21三体）利用比算法计算的分析结果。
[0048] 图14展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品4(21三 体）的分析结果。
[0049] 图15展示针对样品5 (18三体和X三体）利用比算法计算的分析结果。
[0050] 图16展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品5 (18三体 和X三体）的分析结果。
[0051] 图17展示针对样品6 (13三体）利用比算法计算的分析结果。
[0052] 图18展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品6 (13三 体）的分析结果。
[0053] 图19展示针对样品7 (迪乔治22q)利用比算法计算的分析结果。
[0054] 图20展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品7 (迪乔治 22q)的分析结果。
[0055] 图21展示针对样品8 (米勒迪克尔综合症）利用比算法计算的分析结果。
[0056] 图22展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品8 (米勒迪 克尔综合症）的分析结果。
[0057] 图23展示针对样品9 (沃夫-贺许宏综合症）利用比算法计算的分析结果。
[0058] 图24展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品9(沃 夫-贺许宏综合症）的分析结果。
[0059] 图25展示针对样品10 (朗格尔-吉迪翁综合症）利用比算法计算的分析结果。
[0060] 图26展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品10 (朗格 尔-吉迪翁综合症）的分析结果。
[0061] 图27展示针对样品11 (猫叫综合症）利用比算法计算的分析结果。
[0062] 图28展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品11 (猫叫 综合症）的分析结果。
[0063]图29展示针对样品12 (普拉德-威利综合症）利用比算法计算的分析结果。 [0064] 图30展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品12 (普拉 德-威利综合症）的分析结果。
[0065] 图31展示针对样品13 (二体性Y ;XYY)利用比算法计算的分析结果。
[0066] 图32展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品13 (二体 性Υ;ΧΥΥ)的分析结果。
[0067] 图33展示针对样品14(迪乔治10ρ14)利用比算法计算的分析结果。
[0068] 图34展示使用由本文中所述的伪代码实施的示例性方法所分析的样品14 (迪乔 治10Ρ14)的分析结果。
[0069] 图35示出了示例计算装置和示例移动计算装置。

【具体实施方式】
[0070] 预期本发明的设备、系统、方法和工艺涵盖使用来自本文中所述的实施例的信息 发展的变化和改编。本文中所述的设备、系统、方法和工艺的改编和/或修改可由相关领域 的技术人员执行。
[0071] 在整个说明书中，当系统被描述为具有、包括或包含特定组件时，或当工艺和方法 被描述为具有、包括或包含特定步骤时，预期另外存在基本上由所述组件组成或由所述组 件组成的本发明的系统，且存在基本上由所述处理步骤组成或由所述处理步骤组成的根据 本发明的工艺和方法。
[0072] 应了解步骤的顺序或用于执行某些动作的顺序并不重要，只要所述工艺仍然可操 作即可。此外，两个或两个以上步骤或动作可同时进行。
[0073] 本文在例如【背景技术】部分中提及的任何出版物并不是承认所述出版物相对于本 文中呈递的任何权利要求作为现有技术。【背景技术】部分为了清楚的目的呈递，且并不意欲 作为相对于任何权利要求的现有技术的说明。
[0074] 为方便起见，本文仅提供主题的标题。其并不打算限制本文中所述的实施例的范 围。
[0075] 如本文所用，"中位值"被视为涵盖中位值或平均值的传统概念。举例来说，可使用 传统中位值或传统平均值，且两者均被视为处于如本文所用的"中位值"的含义内。
[0076] 本发明涉及用于分析对应于来自一定数量的并行运行的患者样品的一定数量的 染色体目标中的每一者的数据的方法和系统。在一些实施例中，本文中所述的方法可用于 分析来自用于检测染色体非整倍性和/或微缺失的编码小珠多重分析的数据。编码小珠多 重分析详细描述于美国专利第7, 932, 037号中。简言之，编码小珠多重分析是指使用一定 数量的编码粒子分析DNA样品的方法，所述编码粒子连接有从模板DNA序列扩增的扩增子 (在本文中也称为"探针"）。扩增子包括与模板基因组核酸的一部分（例如染色体或微缺 失的代表物）互补的核酸序列。
[0077] 在某些实施例中，一组粒子的每一粒子均用相同的代码进行编码，使得一组粒子 的每一粒子都可与另一组粒子的每一粒子区分开。粒子的代码指示所连接的扩增子的身 份。粒子可使用例如光学、化学、物理或电子标签编码。在一些实施例中，使用发射不同波 长的荧光标签来编码不同粒子组。
[0078] 编码粒子组的扩增子与可检测地标记的样品DNA杂交，且任选地与可检测地标记 的参考DNA杂交。检测指示一或多个编码小珠组的扩增子与可检测地标记的样品和/或参 考DNA的特异性杂交的一组信号。信号检测的方法将取决于所用标记的特定类型。
[0079] 图1描绘用于分析来自编码小珠多重分析的数据的示例系统100。系统100包括 客户端节点104、服务器节点108、数据库112以及用于实现其间通信的网络116。如所示 出，服务器节点108可包括分析模块120。
[0080] 网络116可为例如局域网（LAN，如公司或实验室内联网）、城域网（MAN)或广域网 (WAN，如互联网）。客户端节点104、服务器节点108以及数据库112中的每一者可通过各 种连接来连接到网络116,所述连接包括（但不限于）标准电话线、LAN或WAN链路（例如 Tl、T3、56kb、X. 25)、宽带连接（例如ISDN、帧中继、ATM)或无线连接。此外，可使用各种通 信协议（例如 HTTP、TCP/IP、IPX、SPX、NetBIOS、NetBEUI、SMB、以太网、ARCNET、光纤分布式 数据接口（FDDI)、RS232、IEEE802. 11、IEEE802. 11a、IEEE802. lib、IEEE802. llg 和直接异 步连接）建立连接。
[0081] 客户端节点104可为任何类型的个人计算机、基于视窗（Windows)的终端、网络 计算机、无线装置、信息设备、RISC Power PC、X装置（X-device)、工作站、小型计算机、主 机型计算机、个人数字助理、机顶盒、手持型装置或者既能将信息/数据呈递到客户端节点 104的使用者（例如实验室技术人员）又能从其接收命令的其它计算装置。客户端节点104 可包括例如可视显示装置（例如计算机监视器）、数据输入装置（例如键盘）、永久性和/ 或易失性存储器（例如计算机存储器）、处理器和鼠标。在一些实施例中，客户端节点104 包括网页浏览器（如由华盛顿州雷蒙德（Redmond, Washington)的微软公司（Microsoft Corporation)开发的INTERNET EXPLORER程序）以连接到万维网。
[0082] 就其本身而言，服务器节点108可为任何计算装置，其能够例如经网络116从客户 端节点104接收信息/数据且向其传递信息/数据，且能够从数据库112查询、接收信息/ 数据且向其传递信息/数据。举例来说，如以下进一步阐明，服务器节点108可针对一组扣 除背景的数据查询数据库112,由其接收数据，处理且分析数据，且接着将分析的一或多个 结果呈递到客户端节点104处的使用者。所述扣除背景的数据组可例如对应于一组并行运 行的患者样品的编码小珠多重分析。服务器节点108可包括处理器和永久性和/或易失性 存储器，如计算机存储器。
[0083] 数据库112可为信息的任何存储库（例如计算装置或信息存储），其能够⑴存储 并管理数据集合，如扣除背景的数据，（ii)从服务器节点108和/或客户端节点104接收 命令/查询和/或信息/数据，和（iii)向服务器节点108和/或客户端节点104传递信 息/数据。举例来说，数据库112可为任何信息存储，其存储由实验室中所用仪器输出的文 件，无论其是机载仪器自身的计算机存储器还是仪器的输出文件已向其转移的单独信息存 储。数据库112可使用SQL或另一语言通信，或可使用其它技术来存储、接收且发送数据。
[0084] 服务器节点108的分析模块120可作为任何软件程序和/或硬件装置实施，例如 应用型专用集成电路（ASIC)或现场可编程门阵列（FPGA)，其能够提供如下所述的功能性。 然而，所属领域的技术人员将了解，所示出的分析模块120和服务器节点108的组织为概念 上的而非明确的要求。举例来说，单一分析模块120事实上可作为多个模块实施，使得如下 所述由单一模块执行的功能事实上由多个模块执行。
[0085] 尽管图1中未示出，但客户端节点104、服务器节点108和数据库112中的每一者 还可包括其自身收发器（或单独的接收器和发送器），其能够接收并发送通信，包括请求、 响应和命令，如处理器间通信和网络通信。收发器（或单独的接收器和发送器）可各自作 为硬件装置或作为具有硬件接口的软件模块实施。
[0086] 所属领域的技术人员还将了解，图1是系统100的简化说明，且其如此描绘以有助 于说明性实施例的解释。此外，系统100可在不背离本发明的精神和范围的情况下以各种 方式修改。举例来说，服务器节点108和/或数据库112可位于客户端节点104本地（使得 其均可直接通信而不使用网络116)，或服务器节点108和/或数据库112的功能性可在客 户端节点104自身上实施（例如分析模块120和/或数据库112可存在于客户端节点104 自身中）。因此，图1中系统100的描绘是非限制性的。
[0087] 图2说明了用于分析来自检测染色体非整倍性和/或微缺失的编码小珠多重分析 的数据的示例方法200。方法200可例如通过使用图1的系统100执行。图1的分析模块 120例如可执行方法200的至少一部分。
[0088] 在一些实施例中，方法200始于存取一组对应于一组并行运行的患者样品的编码 小珠多重分析的扣除背景的数据（204)。在一些实例中，扣除背景的数据组可由图1的分 析模块120提供（或由其接收）。数据可代表从对应于第一到第η个患者样品中的每一者 的大量染色体目标中的每一者的小珠检测的信号，而染色体目标可针对染色体非整倍性和 /或微缺失的检测加以选择。背景扣除例如可涉及从对应于患者样品的信号中扣除对照小 珠信号的值（例如荧光信号的平均值，最接近在所有患者中的中位值的背景测量值等）。对 照小珠可例如为展示非目标DNA序列（如随机DNA序列、非人类DNA序列等）的小珠，以便 校正样品组分对小珠的非特异性结合。
[0089] 扣除背景的数据可来源于编码小珠多重分析，其中小珠信号对应于特定患者样 品。在一个示例性实施例中，对应于编码小珠多重分析的数据呈现为扣除背景计数的主 要读数（小珠信号）的中位值的表。分析可例如为如美国专利第7, 932, 037号（阿德勒 (Adler)等人）中所述的使用扩增子探针的分析，所述专利以全文引用的方式并入本文中。 每个染色体目标可能存在多个小珠信号，其每一者可指示染色体目标序列的不同部分（例 如，每个目标可能存在2到10个或4到7个小珠），且可能存在针对每一患者样品测试的多 个染色体目标。在其中测试在微板中进行的一些实施例中，微板的每一孔都含有小珠（例 如20到1000个小珠/孔）以用于测试每一患者样品。例如，对于每一患者样品可能存在一 式两份孔（或一式三份），每一者均含有一整套小珠。举例来说，编码小珠多重分析可为由 马萨诸塞州沃尔瑟姆的珀金埃尔默公司提供的组成性BoBs?分析，其实施BACs-on-Beads? 技术。BACs为细菌人工染色体，其为通常约170, 000个碱基长的人类DNA的较大克隆序列。
[0090] 小珠分析中所用的粒子例如可包括有机或无机粒子，如玻璃或金属粒子，且可为 合成或天然存在的聚合物的粒子，如聚苯乙烯、聚碳酸酯、硅、尼龙（nylon)、纤维素、琼脂 糖、葡聚糖和聚丙烯酰胺。粒子可为乳胶小珠。粒子可为微米粒子或纳米粒子（例如直径 小于一晕米的粒子）。
[0091] 小珠分析中所用的粒子可包括用于结合于扩增子的官能团。举例来说，粒子可包 括羧基、胺、氨基、羧酸酯、卤素、酯、醇、脲、醛、氯甲基、氧化硫、氧化氮、环氧基和/或甲苯 磺酰基官能团。扩增子结合于粒子产生编码粒子。
[0092] 编码粒子为基于某个特征可与其它粒子区分开的粒子，所述特征例示性地包括光 学性质如颜色、反射指数和/或压印图案或另外光学可检测的图案。举例来说，粒子可使用 光学、化学、物理或电子标签编码。编码粒子可含有一或多个荧光团或与之相连，所述荧光 团可通过例如激发和/或发射波长、发射强度、激发态寿命或这些的组合、或其它光学特征 进行区分。可使用光学条形码对粒子进行编码。
[0093] 在特定实施例中，一组粒子的每一粒子均用相同的代码进行编码，使得一组粒子 的每一粒子都可与另一组粒子的每一粒子区分开。在其它实施例中，可对单个粒子组使用 两种或两种以上代码。举例来说，每一粒子都可含有独特的代码。在某些实施例中，粒子编 码包括代码，但不包括粒子与对基因组DNA具有特异性的核酸探针的相关性，或兼而有之。 [0094] 在特定实施例中，代码嵌埋在例如粒子内部，或另外以在整个杂交和分析中稳定 的方式与粒子相连。可通过任何可检测的方式提供代码，如通过全息编码，通过荧光性质、 颜色、形状、尺寸、光发射、量子点发射等，以鉴别粒子，并由此鉴定固定于其上的捕获探针。 在一些实施例中，代码不是由核酸提供的代码。
[0095] 分析基因组DNA的方法包括提供连接有扩增子的编码粒子，所述扩增子合在一起 代表实质上完整的模板基因组核酸。在特定实施例中，提供了连接有扩增子的编码粒子，所 述扩增子合在一起代表超过一个拷贝的实质上完整的模板基因组核酸。
[0096] 待用于分析基因组获得和/或丢失的基因组DNA样品用可检测标记进行标记。参 考DNA也用可检测标记进行标记以用于与样品DNA进行比较。样品和参考DNA可用相同或 不同的可检测标记进行标记，这取决于所使用的分析配置。举例来说，在特定实施例中，用 不同的可检测标记所标记的样品和参考DNA可在同一容器中一起使用，用于同与编码粒子 相连的扩增子杂交。在其它实施例中，用相同的可检测标记所标记的样品和参考DNA可在 分开的容器中使用，用于同与粒子相连的扩增子杂交。
[0097] 术语"可检测标记"是指可提供可检测信号并且可与核酸连接的任何原子或部分。 所述可检测标记的实例包括荧光部分、化学发光部分、生物发光部分、配体、磁性粒子、酶、 酶底物、放射性同位素和发色团。
[0098] 数据可通过以下方式获得：检测指示所连接的DNA序列与个别个体的可检测地标 记的基因组DNA的特异性杂交的第一信号，以及检测指示所连接的DNA序列与可检测地标 记的参考基因组DNA的特异性杂交的第二信号。使用任何适当方法来检测与结合于编码粒 子的扩增子杂交的样品和参考DNA的可检测标记，所述方法例示性地包括光谱学、光学、光 化学、生物化学、酶促、电学和/或免疫化学方法。
[0099] 通过评估来自一或多个可检测标记的信号，可针对每一粒子检测指示杂交程度的 信号。通常个别地对粒子进行评估。举例来说，可使粒子通过流式细胞仪。除了流式细胞 术之外，还可将离心机用作分离和归类粒子的工具。除了流式细胞术和离心之外，还可将自 由流动电泳设备用作分离和归类粒子的工具。
[0100] 检测第一信号，其指示编码粒子连接的DNA序列与个别个体的可检测地标记的基 因组DNA的特异性杂交。还检测第二信号，其指示编码粒子连接的DNA序列与可检测地标 记的参考基因组DNA的特异性杂交。比较所述第一信号和所述第二信号，得到有关个别个 体的基因组DNA与参考基因组DNA相比较的信息。
[0101] 为了帮助呈现与方法200相关的示例数学公式，在从编码小珠多重分析获得的数 据表内，小珠信号表的每一列对应于特定患者样品（例如，由以下标形式使用的大写拉丁 字母A、B、C等指示），且表的每一行对应于特定小珠信号（例如，由以下标形式使用的希腊 字母α、β、Y等指示）。信号行可利用染色体目标组（例如由以上标形式使用的小写拉 丁字母i、j、k等指示）分组。
[0102] 如上文所定义，数据表的特定数据元素表示为：
[0103]

【权利要求】
1. 一种用于自动分析来自用于检测染色体非整倍性和/或微缺失的编码小珠多重分 析的数据的方法，所述方法包含以下步骤： (a) 提供或接收一组对应于多个并行运行的患者样品的编码小珠多重分析的扣除背景 的数据，其中所述数据代表从对应于第一到第η个患者样品中的每一者的多个染色体目标 中的每一者的小珠检测的信号，其中所述染色体目标经选择以用于染色体非整倍性和/或 微缺失的所述检测； (b) 在步骤（a)之后，通过计算装置的处理器，使用从所述相应第一到第η个患者样品 的小珠检测的信号的中位值归一化来自步骤（a)的所述第一到第η个患者样品中的每一者 的所述扣除背景的数据，由此产生归一化数据； (c) 在步骤（b)之后，针对对应于每一染色体目标的所述归一化数据，通过所述处理器 确定主成分，且 针对每一主成分，通过所述处理器，使用来自步骤（b)的所述归一化数据确定相应平 行成分和正交成分； (d) 在步骤（c)之后，针对所述第一到第η个患者样品中的每一者且针对每一染色体目 标，使用步骤（c)中确定的所述相应平行成分，鉴定与指示来自正常样品的信号的阈值的 偏差；以及 (e) 在步骤（d)之后，针对所述第一到第η个患者样品中的每一者且针对每一染色体目 标，使用步骤（c)中确定的所述相应正交成分，鉴定指示样品制备质量的至少一个质量参 数。
2. 根据权利要求1所述的方法，其进一步包含以下步骤： (f) 基于步骤（d)中确定的所述偏差和步骤（e)中确定的所述质量参数，确定所述第一 到第η个患者样品中的任何一或多者的一或多个染色体非整倍性和/或微缺失。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤（a)中的所述扣除背景的数据代表从对 应于所述染色体目标中的每一者的2到10个编码小珠类型检测的信号。
4. 根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤（a)中的所述扣除背景的数据代表从对 应于所述染色体目标中的每一者的至少2个编码小珠类型检测的信号。
5. 根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中步骤（a)中的所述扣除背景 的数据代表从对应于用于染色体非整倍性和/或微缺失的所述检测的至少3个染色体目标 中的每一者的编码小珠检测的信号。
6. 根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中步骤（a)中的所述扣除背景 的数据代表从对应于用于染色体非整倍性和/或微缺失的所述检测的3到100个染色体目 标中的每一者的编码小珠检测的信号。
7. 根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中步骤（a)中的所述扣除背景 的数据代表从每一患者样品的总共10到1〇〇〇个编码小珠检测的信号，不包括任选的重复。
8. 根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中步骤（a)中的所述扣除背景 的数据代表从至少5个患者样品中的每一者的小珠检测的信号。
9. 根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中步骤（a)中的所述扣除背景 的数据代表从5到500个患者样品中的每一者的小珠检测的信号。
10. 根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中步骤（a)中的所述扣除背景 的数据代表从5到300个患者样品中的每一者的小珠检测的信号。
11. 根据权利要求1到10中任一权利要求所述的方法，其中并行运行的所述多个样品 在单一微板上运行以用于信号检测。
12. 根据权利要求1到11中任一权利要求所述的方法，其中所述染色体目标经选择以 用于一或多个染色体非整倍性的检测，其中所述一或多个染色体非整倍性包含至少一个三 体性。
13. 根据权利要求1到12中任一权利要求所述的方法，其中所述染色体目标经选择以 用于一或多个微缺失的检测，所述微缺失各自具有20到300千碱基范围内的长度。
14. 根据权利要求1到13中任一权利要求所述的方法，其中步骤（b)包含使用从所述 相应第一到第η个患者样品的小珠检测的信号的中位值且使用来自所述多个并行运行的 患者样品的信号的中位值的中位值，归一化来自步骤（a)的所述第一到第η个患者样品中 的每一者的所述扣除背景的数据，由此产生归一化数据。
15. 根据权利要求1到14中任一权利要求所述的方法，其中步骤（b)包含使用从所述 多个并行运行的患者样品的相应第一到第m个小珠类型检测的信号的中位值，归一化所述 第一到第η个患者样品的所述第一到第m个小珠类型的所述数据。
16. 根据权利要求1到15中任一权利要求所述的方法，其中步骤（b)包含使用消除小 珠与小珠偏差的归一化因子，归一化来自步骤（a)的所述第一到第η个患者样品中的每一 者的所述扣除背景的数据，由此产生双重提取的归一化数据。
17. 根据权利要求1到16中任一权利要求所述的方法，其中步骤（c)包含使用所述多 个患者样品的所述相应染色体目标的所述归一化数据，确定所述相应平行成分和所述正交 成分。
18. 根据权利要求1到17中任一权利要求所述的方法，其中步骤（d)中鉴定的所述偏 差为中位值绝对偏差MAD。
19. 根据权利要求1到17中任一权利要求所述的方法，其中步骤（d)中鉴定的所述偏 差为四分位距IQR。
20. 根据权利要求1到19中任一权利要求所述的方法，其中步骤（e)中鉴定的所述至 少一个质量参数指示步骤（d)中鉴定的偏差（例如，如基于阈值的倍数{可包括分数}的 读数中所反映）是否可疑（假阳性）。
21. 根据权利要求1到20中任一权利要求所述的方法，其中给定患者样品和给定染色 体目标的所述至少一个质量参数是在步骤（e)中使用在步骤（d)中鉴定的所述给定患者样 品的其它染色体目标的偏差（例如，如基于阈值的倍数的读数中所反映）来鉴定，以便鉴定 多个指示较差样品制备的异常。
22. 根据权利要求1到21中任一权利要求所述的方法，其中所述染色体目标经选择以 用于染色体非整倍性和/或微缺失的所述检测，所述染色体非整倍性和/或微缺失包含至 少一个选自由以下各项组成的群组的成员：威廉姆斯-博伊伦综合症、史密斯-马吉利综合 症、安格曼综合症、唐氏综合症（21三体）、爱德华综合症（18三体和X三体）、帕陶综合症、 迪乔治综合症（腭心面综合症）、米勒-迪克尔综合症、沃夫-贺许宏综合症、朗格尔-吉迪 翁综合症、猫叫综合症、普拉德-威利综合症、47XYY综合症和迪乔治II综合症（10pl4微缺 失）。
23. 根据权利要求1到22中任一权利要求所述的方法，其进一步包含通过以下方式确 定所述第一到第η个患者样品中的每一者的性别：确定Y染色体目标的主成分和相应平行 成分，且使用所述相应平行成分鉴定与指示来自男性或女性样品的信号的阈值的偏差。
24. -种用于自动分析来自用于检测染色体非整倍性和/或微缺失的编码小珠多重分 析的数据的设备，所述设备包含： 存储器，其用于存储定义一组指令的代码；以及 处理器，其用于执行所述指令组，其中所述指令在执行时使所述处理器： (a) 提供一组对应于多个并行运行的患者样品的编码小珠多重分析的扣除背景的数 据，其中所述数据代表从对应于第一到第η个患者样品中的每一者的多个染色体目标中的 每一者的小珠检测的信号，其中所述染色体目标经选择以用于染色体非整倍性和/或微缺 失的所述检测； (b) 在步骤（a)之后，使用从所述相应第一到第η个患者样品的小珠检测的信号的中位 值，归一化来自步骤（a)的所述第一到第η个患者样品中的每一者的所述扣除背景的数据， 由此产生归一化数据； (c) 在步骤（b)之后，针对对应于每一染色体目标的所述归一化数据，确定主成分，且 针对每一主成分，使用来自步骤（b)的所述归一化数据确定相应平行成分和正交成分； (d) 在步骤（c)之后，针对所述第一到第η个患者样品中的每一者且针对每一染色体目 标，使用步骤（c)中确定的所述相应平行成分，鉴定与指示来自正常样品的信号的阈值的 偏差；以及 (e) 在步骤（d)之后，针对所述第一到第η个患者样品中的每一者且针对每一染色体目 标，使用步骤（c)中确定的所述相应正交成分，鉴定指示样品制备质量的至少一个质量参 数。
25. -种方法，其包含： 通过计算装置的处理器存取一组对应于编码小珠多重分析的扣除背景的数据，其中 所述扣除背景的数据组包含与多个患者样品相关的数据， 所述扣除背景的数据代表从对应于所述多个患者样品的每一患者样品的多个染色体 目标的每一染色体目标的小珠检测的信号，且 所述多个染色体目标的每一染色体目标经鉴定以用于检测染色体非整倍性和微缺失 中的至少一者； 针对所述多个患者样品的每一患者样品， 通过所述处理器归一化所述相应患者样品的所述扣除背景的数据以确定归一化数据， 其中归一化包含确定从所述相应患者样品的小珠检测的信号的中位值， 针对所述多个染色体目标的每一染色体目标， 通过所述处理器确定所述相应归一化数据的相应主成分，及 通过所述处理器确定所述相应主成分的平行成分，以及 针对所述多个染色体目标的至少一个第一染色体目标，且针对所述多个患者样品的至 少一个第一患者样品，使用所述相应平行成分，通过所述处理器鉴定所述相应归一化数据 内从正常样品值偏离至少阈值的一或多个信号值，其中所述一或多个信号值代表潜在遗传 异常。
26. 根据权利要求25所述的方法，其进一步包含针对所述多个染色体目标的每一染色 体目标，针对所述多个患者样品的每一患者样品： 确定所述相应主成分的正交成分；以及 至少部分地基于所述正交成分，鉴定指示样品制备质量的一或多个质量参数。
27. 根据权利要求25或26所述的方法，其进一步包含针对所述多个染色体目标的至少 所述第一染色体目标，且针对所述多个患者样品的至少所述第一患者样品，鉴定可疑不良 样品，其中所述可疑不良样品部分地基于指示样品制备质量的所述一或多个质量参数中的 至少一者加以鉴定。
28. 根据权利要求26或27所述的方法，其进一步包含针对所述多个染色体目标的至少 所述第一染色体目标，且针对所述多个患者样品的至少所述第一患者样品，确认与所述相 应归一化数据内从所述正常样品值偏离至少所述阈值的所述一或多个信号值相关的遗传 异常，其中确认遗传异常包含确认所述一或多个质量参数指示良好样品制备质量。
29. 根据权利要求25所述的方法，其进一步包含在归一化所述扣除背景的数据之后， 再归一化所述扣除背景的数据，其中再归一化所述扣除背景的数据包含确定所述多个患者 的所有患者的第一归一化小珠信号α的中位值，以及针对所述多个患者的每一患者，使用 所述第一归一化小珠信号α的所述中位值归一化所述相应归一化数据。
30. 根据权利要求25到31中任一权利要求所述的方法，其进一步包含针对所述多个患 者样品的每一患者样品，确定所述相应患者的性别，其中确定所述相应患者的所述性别包 含使用所述相应平行成分，鉴定与指示来自男性样品和女性样品中的一者的信号的阈值的 偏差。
31. 根据权利要求25到30中任一权利要求所述的方法，其进一步包含确定所述阈值， 其中所述阈值是基于所述归一化数据内的平均绝对偏差。
32. -种系统，包含： 处理器；以及 存储器，其中所述存储器包含指令，所述指令在由所述处理器执行时使所述处理器： 存取一组对应于编码小珠多重分析的扣除背景的数据，其中 所述扣除背景的数据组包含与多个患者样品相关的数据， 所述扣除背景的数据代表从对应于所述多个患者样品的每一患者样品的多个染色体 目标的每一染色体目标的小珠检测的信号，且 所述多个染色体目标的每一染色体目标经鉴定以用于检测染色体非整倍性 和微缺失中的至少一者； 针对所述多个患者样品的每一患者样品， 归一化所述相应患者样品的所述扣除背景的数据以确定归一化数据，其中归一化包含 确定从所述相应患者样品的小珠检测的信号的中位值， 针对所述多个染色体目标的每一染色体目标， 确定所述相应归一化数据的相应主成分，且 确定所述相应主成分的平行成分；且 针对所述多个染色体目标的至少一个第一染色体目标，且针对所述多个患者样品的至 少一个第一患者样品，使用所述相应平行成分，鉴定所述相应归一化数据内从正常样品值 偏离至少阈值的一或多个信号值，其中所述一或多个信号值代表潜在遗传异常。
33. -种上面存储有指令的非暂时性计算机可读媒体，其中所述指令在由处理器执行 时使所述处理器： 存取一组对应于编码小珠多重分析的扣除背景的数据，其中 所述扣除背景的数据组包含与多个患者样品相关的数据， 所述扣除背景的数据代表从对应于所述多个患者样品的每一患者样品的多个染色体 目标的每一染色体目标的小珠检测的信号，且 所述多个染色体目标的每一染色体目标经鉴定以用于检测染色体非整倍性和微缺失 中的至少一者； 针对所述多个患者样品的每一患者样品， 归一化所述相应患者样品的所述扣除背景的数据以确定归一化数据，其中归一化包含 确定从所述相应患者样品的小珠检测的信号的中位值， 针对所述多个染色体目标的每一染色体目标， 确定所述相应归一化数据的相应主成分，且 确定所述相应主成分的平行成分；且 针对所述多个染色体目标的至少一个第一染色体目标，且针对所述多个患者样品的至 少一个第一患者样品，使用所述相应平行成分，鉴定所述相应归一化数据内从正常样品值 偏离至少阈值的一或多个信号值，其中所述一或多个信号值代表潜在遗传异常。
【文档编号】G06F19/10GK104221021SQ201380005951
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年1月18日 优先权日:2012年1月20日
【发明者】考珀·帕洛 申请人:珀金埃尔默细胞科技德国公司