为快速热循环提供低热不均匀的热块组件和仪器的制作方法

专利名称：为快速热循环提供低热不均匀的热块组件和仪器的制作方法
技术领域：
本教导的领域是热循环装置的热块组件。
背景技术：
热不均勻性(TNU)的分析是本领域的用于表征热块组件的性能的已建立的属性， 其可用于各种生物分析仪器。TNU通常是在热块组件的样品块部分中测量，所述样品块可使用样品支撑装置。TNU可表示为样品块中最热和最冷位置的差或者平均差。例如，TNU可以被确定为样品块中最热和最冷样品温度或位置的差或者平均差。与凝胶数据相比较所设定的产业标准，可以将TNU表示为限定成大约1°C的差，或0. 5°C的平均差。从以往来看，减少TNU的焦点已经指向样品块。例如，观察到样品块的边缘比中心通常更冷。为了消除这种边缘效应所采取的一种方法是提供围绕样品块的各种周围和边缘加热器来抵消从中心到边缘的所观测到的热梯度。在本教导中，使用实验数据来验证用于比较各种热块组件设计中的趋势的建模。 这种建模引起重新设计热块组件，根据本教导的实施例和本领域各种已建立的教导进行对比。为快速热循环提供低热不均勻性的热块组件及其各种实施例以及包含该热块组件的装置的不同实施例被限定在随附的权利要求中。


图IA和IB是各种现有技术的热块组件的图示。图2是描述用于各种热块组件的样品块和散热器的理想化热轮廓的示意图。图3描述根据各种热块组件的散热器的热模型。图4描述根据各种热块组件的样品块的热模型。图5描述根据提供低热不均勻性(TNU)的热块组件的各实施例的散热器的热模型。图6描述根据提供低热不均勻性(TNU)的热块组件的各实施例的样品块的热模型。图7是根据热块组件的各实施例的比较两个散热器的透视图。图8是根据热块组件的各实施例的比较两个散热器的顶透视图，其中每个散热器具有在其上安装的热控制子组件。图9是根据热块组件的各实施例的热块组件的分解视图。图10是根据热块组件的各实施例的具有风扇装配件的散热器子组件的底透视图。图11是根据热块组件的各实施例的热块组件的侧视图。图12A是根据热块组件的各实施例的散热器子组件的仰视图，图12B是散热器子组件的侧视图。
图13是根据热块组件的各实施例的热块组件的侧视图。图14A是描述对于60°C的设定点温度接近并在保持期间的热块组件的块温度和热不均勻的曲线图。图14B是根据各实施例的描述对于60°C的设定点温度接近并在保持期间的热块组件的块温度和热不均勻的曲线图。图15B是描述对于95°C的设定点温度接近并在保持期间的热块组件的块温度和热不均勻的曲线图。图15A根据各实施例的描述对于95°C的设定点温度接近并在保持期间的热块组件的块温度和热不均勻的曲线图。图16是可使用各实施例的热块组件的仪器的框图。图17是可使用各实施例的热块组件的仪器的框图。图18是示出示例性计算机系统的框图，所述示例性计算机系统可使用在包含各实施例的热块组件的仪器的控制和接口中。
具体实施例方式本教导公开了在整个组件上具有低热不均勻性的热块组件的各种实施例。如随后将更详细地所描述，具有这种低热不均勻性的热块组件的各实施例，提供了在使用这样的热块组件时期望性能的生物分析仪器。为了理解本教导的各方面，代表用于生物分析的热块组件的技术的某些教导的考虑可添加到视野中。在图IA中，描述的热块组件包括具有位于基板(13)上的反应孔(12) 的样品块子组件、包含多个热电设备的热控子组件(14)、具有翼片(16)的散热器子组件 (15)、和风扇(17)(参见Chu等的US6962821)。为了本教导的目的，值得注意的是风扇的位置位于散热器子组件的下方，和热控子组件中热电设备的布置；尤其是在热电设备之间的间隙明显时的布置。在图IB中，描述的热块组件包括样品块(2)，具有通过插入到通孔 (4)中构建进样品块(2)中的电阻加热器(5)，其中样品块(2)包括用于保持反应容器的孔 (3)。可选地，图IB的热块组件还包括通过风扇(9)操作的散热器(7)，以及电阻加热器(8) 和(10)(参见Danssaert等的US6962821)。在该热块组件中，为产生横跨样品块(3)梯度所特别设计的，电阻加热的使用，以及用于产生横跨样品块的梯度的散热器的可选使用是值得注意的。特别地，风扇(9)是结合各种散热器子组件通常使用在本领域中的轴流式风扇，所述各种散热器子组件类似于图IA所示的散热器子组件，具有在散热器底部处引导的风扇。如将在随后详细地所论述，根据本教导，散热器子组件的设计，以及风扇的类型和位置，在热块组件的各实施例中已经仔细地考虑。在如下摘录于Atwood的US6703236 (第4栏，第3_19行)表达了用于生物分析的快速热循环的挑战
“当然，为加热和冷却在9mm中心上8X 12孔阵列的96个样品必须的金属块的尺寸是相当大的。该大面积的块对于如下PCR器件的设计产生了倍增的挑战性工程问题，该PCR 器件能够将这种块在大体从O到100°C的温度范围内以样品之间温度变化非常小的容差非常快速地加热和冷却。。。。。。。”
此外，应注意，对于生物分析仪器的设计和功能的本领域教导的另一方面涉及散热器子组件相对于热块组件剩余部分的尺寸。作为粗略的经验估计，本领域存在的是散热器将需要大的尺寸以便为有效的热缓冲器，并且以有效地消除来自热电设备的热，以根据热电规格保持其性能。这在以下摘录自Atwood的US7133726 (第7栏，第49-55行)得到了表达
“散热器的热质量大大高于样品块和所组合样品的热质量。样品块和样品一起具有大约100J/K。的热质量和，散热片的热质量大约为900 J/K°。。。。”
因此，对各种市售的热循环仪器的仔细研究可以展现出合理尺寸的散热器与热块组件的其他部分的关系。关于本教导，发明人初始被观察所震惊，这引起了对建模研究导致他们未料到地理解由Atwood提出的“样品之间非常小容差的温度差异”的挑战的疑问。例如，所做的观察之一，如图2中所描述，涉及到图I所示的样品块的实施例的热平衡与图II中所示的散热器的实施例的热平衡关系。如图IA中所示，对于使用热电设备的热块组件的实施例，多个热电设备可位于散热器和样品块之间。这样，尽管相似因素可能影响到样品块和散热器的热轮廓的相对本质(例如，影响观察的趋于在中心变得更热并且在边缘处变得更冷的因素)，但是样品块和散热器可以看做是本领域上物理地分离。因此，散热器的热平衡遮蔽样品块的热平衡的理由不明显。为了进一步理解对热块组件的各子组件的热性能的观察，例如在图2中所描述的观察，进行了对散热器和样本块的实施例的热轮廓的建模研究。模型预测性的相对于评估各种热块组件设计的性能趋势的有效性，通过比较对于散热器实施例采取的措施和由模型在边界条件下产生的热轮廓来证实，所述边界条件满足用于所采取的措施的操作条件。一旦建立用于寻找趋势的模型的有效性成立，建模被用作一种工具，来进一步理解热块组件的各种实施例的复杂的热性能。在图3-图6中，模型假定恒定的热通量适用于样品快和散热器子组件的各种实施例。在这方面，在假设条件下可以评估各种子组件来分析它们热轮廓的趋势。在图3中，描述了由散热器10的实施例的模型所产生的假设表面热轮廓的顶透视图。散热器10包括基体20，其具有上表面22和下表面24。上表面22包括安装成做为上表面22的部分的基座40。所示的基座40具有第一基座块42，其上安装第二基座块44 (同样参见图7)。下基体表面24的下垂物是一系列散热器翼片(30)。如通过系列的热轮廓线标示的温度可以看到，从第二基座块44的中心部分到上基体表面22的外部分相差大约20°C。 此外，从第二基座块44的中心到其边缘，相差大约4°C。基座40上，可安装包括多个热电设备(未示出)的热控子组件。热控子组件上，可安装样品块。在图4中，描述了样品块的四分之一部分的底透视图，该样品块可用于包括散热器的实施例例如在图3所示的散热器的热块组件的实施例中。对于图4的样品块50的实施例，显示了由模型产生的假设表面热轮廓。样品块50包括上表面60和下表面70。对于样品块的不同实施例，上表面60中可形成凹部或孔65。凸缘80可围绕样品块50的周缘形成，具有第一凸缘轮缘62，和相对的第二凸缘轮缘(未示出)，以及连接的第三凸缘轮缘66 和相对的第四凸缘轮缘(未示出)。如图4可以看出，对于在限定的边界条件下建模，在下表面70上从大约样品块50的中心朝着第一凸缘轮缘62，显示出大约10°C的差值。在建模研究中所示的、在对于模型所设定的边界条件下趋势，显示出对于如图4所描述的样品块50 的各种实施例，热轮廓中大约5°C的最大差值可能发生在靠近第三凸缘轮缘66的中心-边缘位置到位于接近第一凸缘轮缘62的外孔下方的边缘位置之间。
如在生物分析领域所已知的，样本块的各种实施例例如在图4中所描述的具有孔 65的样品块，可适合于接收各种样品包含装置，例如微量滴定板。此外，样品块的不同实施例可具有适合接纳大致平面的样品包含装置的大致平坦表面，例如缩微卡。在具有孔的样品块中，如在图4中所描述的，沉积在微量滴定板的孔中的生物样品，会经受根据热循环轮廓(例如，如在图2的曲线I所标示的)热循环。应注意，图2中的曲线I的热循环轮廓对于描述关于样品块的热平衡与散热器的热平衡的关系所做的观测的目的是理想化的。双设定点热循环，如在图2的曲线I的理想化热循环轮廓中所示，可包括用于变性步骤的设定点温度和用于退火/延展步骤的设定点温度。用于变性步骤的设定点温度可在大约94-98°C之间，而用于退火/延展步骤的设定点温度可在大约50-65°C之间。在图2中， 标注A和E的曲线部分表示在热循环中大约60°C时的退火/延展步骤，而标记C的部分是在热循环中大约95°C时的变性步骤。此外，曲线的两个温度斜部分由区域B和D表示。替代地，一些规程使用三设定点温度规程，其中退火和延展步骤是分立步骤。根据不同的规程，用于延展步骤的设定点温度可在大约75-80°C之间。在所限定的热循环的步骤期间，为了允许该步骤处的化学过程的时间，可限定用于设定点温度的指定保持时间。如在图2的理想化曲线I可以看出，设定点温度的保持时间是在设定点温度在该步骤中实际上为常数处。在图2的理想曲线I中，变性设定点温度和退火/延展设定点温度处的保持时间显示为大致相同，但是本领域普通技术人员知道在热循环中用于各种步骤的保持时间可能是不同的。例如，在热循环期间，在用于变性步骤的变性设定点温度处的保持时间可能在大约5 秒到大约15秒之间，而用于退火/延展步骤的退火/延展设定点温度处的保持时间可能在大约35秒到大约1分钟之间。各种热循环规程可根据仪器、化学性质和样品的性质改变。在实际的运行条件下并且在横跨被集成到仪器中的样品块的热变化的实际测量可通过最终用户执行。横跨样品块的这种热变化，其可导致横跨样品的热变化，在热循环生物样品领域中被公知为样品块热不均勻性(TNU)。这样，在产生由Atwood描述的“对于样品之间非常小容差的温度变化”的目标条件下，仍存在一些可测量的TNU。因此，对在横跨适于接纳样品包含装置的样品块部分的热轮廓的评估是特别有意义的。在这方面，图4的假定的底表面热轮廓，从靠近第三凸缘轮缘66的中心-边缘位置到在位于接近第一凸缘轮缘62的外孔下方的边缘位置是特别有意义的。此外，在用于不同生物分析仪器的热块组件的物理和工程的领域中，在限定间隔处的TNU的值以及到目标热均勻性的时间会是用于评价仪器功能的量度。为用于生物分析仪器中的热块组件定义可接受的目标TNU，根据在这样的仪器上运行的目标生物鉴定精度来作出。例如，并不限制于此，基于PCR反应的各种生物鉴定，其在使用各种实施例的热块组件的仪器上具有可接受的确定的TNU，可用于确保对于循环阈值的可接受精度可在这种仪器上产生。因此，为最终用户提供用于评估TNU的装置，可以提供对在不同数据集下产生可接受精度的仪器内和仪器间性能的评估。如前所述，TNU可由横跨样品块的温度变化的实际测量来确定，例如，但是不受限于此，横跨适于接纳样品包含装置例如微量滴定板的样品块子组件的样品孔，或横跨用于没有凹陷的样品块的平坦表面。 用于确定热循环仪器中样品块的TNU的方法可以从手册例如Applied Biosystems，第4章， Part Number 4319092 Rev. D 中的"Thermal Cycler Temperature Verification System，， 中找到。
在该规程中，记录用于待被测试的预定数量和模式的孔的温度，并且确定横跨孔的变化，然后与标准值比较。根据本领域TNU的不同定义，TNU可定义为对于所测试的预订数量的孔所记录的最高温度值和所记录的最低温度之间的差值。对于本领域中TNU的不同定义，TNU可定义为所记录的最高温度值和所记录的最低温度之间的平均差值。在热循环仪器的物理和工程领域中，表达为在样品块上的温度范围的差的1. 0°C的TNU，或表达为在样品块上的平均温度范围差的0. 5°C的TNU，在本领域中通常发现记载为TNU的标准目标值。这样，两种定义基于表达横跨样品孔的温度范围的差落入不超过大约1°C。这种定义可源自于对凝胶数据的必要比较，其是在热循环仪器可用之前本领域的工具。基于不同测试规程的各种定义的TNU，会是可以的，其中这些规程的目的可能是提供评价设备性能的基础。例如，以上涉及手册描述的测试规程记录了在样品块上的多个孔的温度。不同测试规程可被设计为记录在样品块上设置的样品包含装置中的多个样品的温度。其他不同的测试规程可被设计为记录样品块中不同位置的温度。各种其他测试规程可包括用于评价TNU 的方法的组合。此外，除了表达记录样品块的温度范围的差的值之外，其他值会是可以的。 本领域普通技术人员将明白，用于确定TNU和用于评估TNU确定的任何这种规程的目的，将基于提供对仪器内和仪器间性能的评估。仪器内和仪器间性能的评估会是有用的，以便提供如下保证，即用于数据集的可接受的精度可在使用热块组件的各种实施例的仪器上来产生。如前所述，到目标热均勻性的时间也可提供对于评估仪器功能有用的度量，因为到TNU的时间可与总循环时间相关。总体上，到TNU的时间可被描述为对于目标设定点温度已开始保持时间之后可实现目标TNU的时间。根据本教导的各种实施例的热块组件和仪器，目标设定点温度的值可基于在样品支撑装置中多个样品的测量温度。在本教导的各种实施例的热块组件和仪器中，目标设定点温度的值可基于样品块中多个位置的测量温度。 本领域普通技术人员将明白，在到TNU的时间和总循环时间之间存在直接关系，使得到TNU 的时间越快，则循环时间越短。较短循环时间的影响提供每单位时间段更大数量的循环。因此，更快的到TNU的时间提供了更快的循环率。参考在图2的理想化曲线I所示的理想化热循环轮廓，TNU可在tQ之后的时间间隔处在样品块上的所采取的测量来确定，其中根据本教导的、被称为时钟开始。通常，时钟开始可被定义为与温度到达设定点温度相关联的时间。例如，但是不限于此，时钟开始可能开始于大约rc的设定点温度内的温度。根据本教导的各种实施例的热块组件和仪器，用于时钟开始起始的温度的值可基于在样品支撑装置中多个样品中所测量的温度。在本教导的各种实施例的热块组件和仪器中，用于时钟开始起始的温度的值可基于样品块中多个位置中所测量的温度。如随后更加详细地描述，TNU可在例如时钟开始Utl)之后10、20和30秒来确定， 其可以是在循环的基本恒定温度部分期间所采取的TNU确定，或者对于目标设定点温度的循环的保持时间部分，如前所述。对于本教导目的，在保持时间间隔期间在时钟开始(t 0) 后的指定时间进行的TNU确定被称为TNU确定，而在时钟开始(t J之后进行的TNU确定被称为动态TNU确定。在如此小时间间隔上进行的这种测量可代表最坏情况下的测量，因为 在例如块是任何特定不变温度相对于持续变化温度而被完全平衡时，它显然更容易实现热均勻。出于这个原因，本领域普通技术人员将明白，如果静态TNU确定的目标值横跨样品块例如可以是大约1.0°c的差，那么动态TNU可料想为反映更大的非均勻性。如工程领域普通技术人员知道的，设计构造物，和测试用于具有复杂功能的多部件组件和仪器的原型是费力和费时的过程。虽然验证的建模工具可能不能代替这样的过程，但是它会有助于给出与在大量原型的选择中哪个原型目标用于构建/测试/修改循环有关的有用信息。回顾观察，例如在图2中所描述的，发明人开始质疑现有技术的教导，特别是关于包含热块组件的子组件之间热传递作用的潜在耦合。为对于散热器和样品块所考虑的若干原型设计的一个实施例的假设建模的结果分别在图5和图6中展示。如在图5的顶透视图中所描述的潜在原型散热器100的实施例，包括基体120，具有上表面122，和在基体下第二表面124下垂的多个翼片130。在翼片130之间交替有多个流动通道132。相比于图3的散热器10的实施例，没有作为散热器10的上表面22的一部分的基座40。在这方面，如随后将明显的是，样品块的各种实施例可具有与图5的散热器 100的实施例基本相同的印迹。相反，图4的样品块50的各种实施例仅匹配图3的散热器 10的上表面22的基座部分40的印迹。根据从建模研究得出的趋势，相对比于图3的散热器10的实施例横跨第二基座表面44的大约4°C的温度差，各种实施例的散热器，例如图5 的散热器100可具有横跨散热器的大约1. 0°C的温度差。模型研究提供了评估显示散热器例如图5的散热器100的各种实施例相对于散热器例如图3的散热器10的各种实施例的大大降低的热不均勻性的趋势。如在底透视6中所描述的潜在原型样品块150的实施例包括具有多个凹部或孔165的上表面160，和下表面170。另外，样品块150具有第一侧面162，具有相对的第二侧面164。邻接第一侧面162的是第三侧面166，具有相对的第四侧面168。需要注意的是，相比于图4中所描述的样品块50的凸缘80，凸缘180大大减少了。如在图6中所示， 对于样品块150的各实施例，凸缘180与第三侧面166和第四侧面168相关联，其中凸缘 180已被优化为降低热的水平流动，以便通过假设建模来评估该因素对样品块TNU的潜在影响。如在图6中可以看出，在下表面170上从大约样品块150的中心朝向第三凸缘轮缘 166，显示出大约0.2°C的差。这和图4相对，在图4中，在下表面70上从大约样品块50的中心朝向第三凸缘轮缘66显示出大约2. 0°C的差。此外，在图6中，在下表面170上从大约样品块150的中心朝向第一凸缘轮缘162，显示出没有明显差异。这和图4相对，在图4中， 对于样品块50，对于下表面70从大约样品块50的中心朝向第一凸缘轮缘62，显示出大约 10.0°C的差。如前所述，需要注意的是，潜在原型散热器110的实施例的印迹与潜在原型样品块150的印迹基本相同。令人惊讶的是，相对于本领域已建立的教导，所提出的原型的建模，表明基本较大的散热器可能对样品块的TNU的增加具有影响。基于这些发现，如分别在图5和图6所给出的样品块和散热器的原型设计的实施例被制作和测试。图7是比较散热器10例如在图3中所建模的散热器的实施例相对于在图5所描述的模型之后构建的散热器100的实施例的透视图。应明白，对于散热器100，翼片130具有流动通道132，其靠近散热器100的基体120是最长的，如随后将更详细地说明。图8是热块子组件200的实施例和热块子组件250的透视图，热块子组件200包括散热器子组件 10和热控子组件110，热块子组件250包括散热器100和热控子组件110。应明白，在热块子组件250中，热电设备92、94、96和98邻接在X-Y平面以便提供组合的印迹，从而基本匹配散热器120的上表面122的印迹。相反，例如，在热块子组件200中，热电设备92和98，
9以及94和96邻接，但是有缝隙存在于热电设备92和94之间，以及热电设备96和98之间。根据本教导的各种实施例的热块组件和仪器，热电设备可以以指定容差邻接，以提供允许例如在这种热电设备中的材料热膨胀的空间的组合的印迹。对于根据本教导的各种实施例的热块组件和仪器，热控子组件可具有如下的热电设备，该热电设备邻接成提供允许到邻近热电设备的介入空间仅仅多至大约Imm的合并的印迹。对于根据本教导的各实施例的热块组件和仪器，热控子组件可具有如下的热电设备，该热电设备邻接成提供允许到邻近热电设备的介入空间基本小于大约8mm的合并的印迹。在图9中，示出根据本教导的热块组件300的实施例的分解视图。热块组件300 的各实施例包括散热器子组件100，热控子组件110，和样品块子组件150。如在图8中所描述，热控子组件包括邻接在X-Y平面内并且位于样品块150和散热器100之间的热电设备。 应明白，邻接的热电设备92、94、96和98的活动印迹大致匹配样品块150的第二表面170 和散热器110的上表面122的印迹。在这方面，热控子组件的均勻接触可在整个热块组件 300上提供。如在图9中所描述，样品块150的各实施例可具有从第一侧面162和相对的第二侧面164、以及从第三侧面166和相对的第四侧面168再分配的热质量，以提供横跨块的均勻热质量。根据本教导的各实施例的热块组件和仪器，在样品块的侧面上的质量再分配可以是消除质量以降低在样品块各区域中的热质量，或者以增加质量以增加在各区域中的质量，或者是在区域内增加和减少质量的组合。因此，对于在热块组件中使用的样品块子组件的各实施例，质量从样品块侧面的选择性再分配可进一步降低样品块TNU。对于根据本教导的各实施例的热块组件和仪器，如此设计的样品块子组件可排除使用在本领域中普遍使用的各种边缘和周缘加热器。另外，散热器基体120的侧部的材料可被移除，从而产生下表面 124(参见图7)。根据根据本教导的各实施例的热块组件和仪器，材料从散热器子组件的这种移除可提供热均勻性增强的散热器子组件。图10描述了热块组件400，其包括连接到风扇子组件的实施例的散热器子组件 100，风扇子组件包括横向横流风扇190和管道195。对比于如在图1所示的热块组件的实施例，其描述了在翼片16处在散热器子组件15下流动的空气，热块组件400的实施例具有横向风扇190，其吹动空气通过从多个翼片的入口侧至多个翼片的出口侧通过流动通道132。 如前所述，额外于在图IA中风扇相对于翼片的位置，轴流风扇例如在图IB所述的风扇是本领域中经常使用的。这种轴流风扇额外地遭受在风扇中心中的重要的死角，其中没有空气流发出，在使用这样的轴流风扇时可能导致横跨散热器的热梯度。因此，热块组件400的各实施例摆脱可能导致在散热器子组件中热梯度形成的这些额外源。对于子组件400的各实施例，管道195提供了从风扇到多个翼片的入口侧的一致流动通道。在子组件400的各实施例中，管道195调整成稳固地适配到多个翼片的入口侧，如在图10中所示。根据各实施例的子组件400，外壳可以调整成适配靠近多个翼片的入口侧。对于这些实施例，外壳和入口侧之间的间隙的宽度可不多于由流动通道提供的宽度，以便空气流有效地通过多个翼片而非间隙。此外，从入口侧经过散热器100所驱使的空气会逐渐变热，因此产生了热梯度。为了补偿以这种方式形成的热梯度，对于散热器的各实施例，改变翼片130从入口端到出口端的高度，如在图9中所示，可包含在散热器100中，从而提供在靠近散热器基体为最长的流动通道。如本领域普通技术人员会知道，有各种方式来补偿空气流经散热器的流动通道的变暖。例如，在图11中，可以改变基体120的厚度，使得朝向出口端可被移除的热质量可补偿空气流经散热器的流动通道的变暖。图12A是管道195和翼片130的仰视图。对于如在图12A中所描述的散热器100的各种实施例，翼片130可以交替模式布置，使得一组翼片在长度上在多个翼片的入口侧处得到缩短，从而创造不同长度的流动通道。对于如在图12A 中所示的这种设计，基体厚度可保持不变，如在图12B中所示。散热器100的各种实施例可具有从入口端到出口端在高度上锥形的翼片130，从而形成梯形的剖视图，如由在图13的剖视图中所描述的虚线所表示。散热器的具有以这种方式在高度上为锥形的翼片的实施例提供在靠近散热器基体为最长的流动通道，类似于由在图9中所示散热器100的实施例所提供的。对于图9的热块组件300的各实施例，对于基于样品块100中最热和最冷的孔之间的平均差的TNU确定，静态和动态的TNU可在大约0. 05°C到大约0. 25°C之间。这转换为在最热和最冷的孔之间的差为大约0. 10°C到大约0. 50°C之间，这比本领域中大约1. 0°C的现有标准低大约2到10倍之间。此外，该静态和动态的TNU，相对于包括图8的热块子组件 200的热块组件的各实施例和在图4中所描述的样品块的实施例的静态和动态TNU来说，趋于大致相同。对于这种热块组件的实施例，测量为样品块中最热和最冷的孔之间的平均差的静态TNU，可为大约0. 25°C到大约0. 50°C之间，而动态TNU可在大约0. 70°C到大约1. 0°C 之间。关于评估图9的热块组件300的不同实施例，这些数据提供在图14A和14B，以及图15A和图15B中。在图14A和图15A中，曲线通过使用图4的384孔的样品块描述了图8 的热块子组件200的实施例的块温度(Tblock)和TNU，所述样品块还具有边缘加热器。在图14B和图15B中，曲线描述了图9的热块组件300的实施例的块温度和TNU，对于此，没有边缘加热器随同384孔的样品块使用。在图14A和图14B中所示的曲线表示在大约为60°C 的设定点温度开始之前并持续通过大约为60°C的设定点温度的持续时间。在图15A和图 15B中所示的曲线表示在大约为95°C的设定点温度开始之前和持续通过大约为95°C的设定点温度的持续时间。TNU的值表示为在样品块内最热和最冷的孔之间的平均差。用来验证温度校准和一致性、配备有9个钼电阻探测器、并且适配于连续检测样品块的9通道夹具用来记录样品块的TNU的值。回顾图14A和图15A的TNU数据，在tQ和t1Q之间大约一半的点处，或对于在60°C 和95°C数据集的大约t5处所取的数据来说的TNU范围在大约0. 28°C到大约0. 45°C之间。 相比而言，对于图14B和图15B，对于对于在60°C和95°C数据集在大约t5所取的数据来说的 TNU范围在大约0. 08°C到大约0. 15°C之间。这相当于表示为差而不是平均差的大约0. 16°C 到大约0. 30°C之间的TNU范围。因此，对于根据本教导的热块组件和仪器的实施例，这比本领域中通常表述为大约1. 0°C差的现有标准低大约3到6倍。通过根据如在图14B和图 15B中所示的本教导的热块组件和仪器的实施例表明的TNU的基本稳定和不变性质，可以和在图14A和15A所示的TNU比较而得到理解。在时钟开始加上约5秒(t5)和时钟开始加 10秒(t1Q)之间的时间范围上，对于根据本教导的热块组件和仪器的实施例，在图14B和图 15B中的TNU显示出基本稳定和不变，而在图14A和15A的TNU显示为倾斜。此外，对于根据本教导的热块组件和仪器的不同实施例，该动态和静态TNU趋于大致相同的值，可对于95°C数据比较图15A和15B得到理解。如热循环仪器的物理和工程领域的普通技术人员知道，在设定点温度显著偏离操作仪器的环境温度时，在样品块中维持瞬时恒定的设定点温度变得越来越有挑战性。在这方面，相比于在大约60°C的设定点处实现稳定TNU，在大约95°C的设定点处实现基本稳定和不变的TNU可代表出更多的挑战。对于图15A的热块组件，在、处测量的动态TNU是大约0. 750C，其在大约t5时变成大约0. 45°C 的静态TNU，并在t3Q时达到大约0. 08°C的静态TNU。相对地，对于在图15B中根据本教导的热块组件的实施例，在、时测量的动态TNU是大约0. 16°C，并且在大约t5时保持相对不变的大约0. 14°C的静态TNU，在t3(l时继续保持稳定和不变。此外，根据本教导的热块组件和仪器的各实施例为了在目标设定点实现稳定和不变的TNU，可不需要使用边缘或外围加热器。进一步，该静态和动态TNU是大约相同的低值会对于因缩短保持时间引起的缩短循环时间的影响。回顾到达TNU的时间与循环时间有关，使得到达TNU的时间越快，循环时间越短。例如，对于使用PCR反应的生物测定，每样品每次分析运行通常大约40次循环。 目前，对于端点(end-point)规程来说使用标准格式的热循环，在大约15分钟内可完成大约40次循环，或者是每次循环大约23秒。因此，例如，通过甚至降低循环时间到15秒，这将转化为大约10分钟的运行时间，这为一个小时运行6次而不是4次。数据质量以及吞吐量的影响对于不同终端用户可能是重大的。根据本教导的热块组件和仪器的各实施例，到达TNU的时间可能多至大约5秒。在本教导的热块组件和仪器的各实施例中，到达TNU的时间可能多至大约7秒。如上所述，关于本教导的热块组件和仪器的各实施例，多个热电设备的组合的印迹基本地或充分地匹配样品块的第二表面和散热器的第一表面的印记，从而提供通过热块组件的大体均勻的热传递。多个热电设备的组合的印迹与样品块的第二表面和散热器的第一表面的印记的充分地匹配可以在本教导的热块组件和仪器的各实施例的有效性能中得到证实。根据本教导的热块组件的各实施例可用于如在图16和图17所示的框架图中所描述的热循环仪器的各实施例中。根据热循环仪器500的各实施例，如图16中所示，热循环仪器可包括加热盖510， 其位于包含在样品支撑装置中的多个样品512上。在各实施例中，样品支撑装置可以是具有多个样品区的玻璃或塑料滑动件，其中样品区在样品区和热盖512之间具有覆盖件。样品支撑装置的一些实施例可包括，但是不限于，管、小瓶、多孔板，例如标准微量滴定96测试孔、384孔板、或缩微卡、或基本平坦的支撑件，例如玻璃或塑料滑动件。样品支撑装置的不同实施例中的样品区域可包括以在基材表面上形成的规则或无规则阵列的图案分布的通孔凹部、压痕、脊部、和其组合。在热循环仪器的不同实施例中，包括样品块514，加热或冷却元件516，和热交换器518。根据本教导的热块组件的各实施例包括图16的热循环系统 500 的部件 514-518。在图17中，热循环系统600的各实施例具有热循环仪器500的实施例的部件，和额外地检测系统。检测系统可具有发出电磁能量的照射源，和检测器或成像仪610，以便接收来自样品支撑装置中的样品616的电磁能量。对于热循环仪器500和600的实施例，控制系统530和624分别可用于控制检测、加热盖和热块组件的功能。控制系统可通过热循环仪器500的用户接口 522和热循环仪器600的用户接口 626到达终端用户。如在图18 中所描述，计算机系统700可提供控制热循环仪器的功能，以及用户接口功能。此外，计算机系统700可提供数据处理和报告准备功能。所有这些仪器控制功能可局部专用于热循环仪器，或计算机系统700可对控制、分析和报告功能的部分或全部提供远程控制，如将在随后详细地说明。图18是根据各实施例示出计算机系统700的框图，其中可使用图16的热循环系统500的实施例或图17的热循环系统600的实施例。计算机系统700包括通信信息的总线702或其他通信机制，和连接到总线702以便处理信息的处理器704。计算机系统700还包括存储器706，其可以为随机存储器(RAM)或其他动态存储装置，连接到总线702用于由处理器704执行的指令。存储器706还可用于在待由处理器704执行的指令的执行期间存储临时变量或其他中间信息。计算机系统700还包括只读存储器(ROM) 708或其他静态存储设备，其连接到总线702用于存储静态信息和用于处理器704的指令。存储装置710，例如磁盘或光盘，提供并连接到总线702用来存储信息和指令。计算机系统700可通过总线702连接到显示器712，例如阴极射线管(CRT)或液晶显示器(IXD)，用来显示信息到计算机用户。输入装置714，包括字符和其他键，连接到总线 702用来向处理器704传送信息和命令选择。其他类型的用户输入设备是光标控制器716， 例如鼠标，跟踪球或光标方向键以便向处理器704传送方向信息和命令选择，并且用于控制显示器712的光标移动。这种输入设备典型地具有在两个轴线的自由度，即第一轴线(例如χ)和第二轴线(例如y轴)，这允许装置指定平面上的位置。计算机系统700提供数据处理并且提供用于该数据的置信水平。与本发明的一些实施方式一致，响应于处理器704执行包含在存储器706中的一个或多个指令的一个或多个序列，由计算机系统700提供数据处理和置信值。这些指令可以从另一计算机可读介质中例如存储装置710读入到存储器 706。包含在存储器706中的指令序列的执行使处理器704执行在此描述的过程处理状态。 替代地硬布线电路可用于代替或联合软件指令来实现发明。因此本发明的实施不限于硬件电路和软件的任何特定组合。在此使用的术语“计算机可读介质”涉及参与将指令提供到处理器704以便执行的任何介质。这种介质可采取多种形式，包括但不限于，非易失性介质，易失性介质，和传输介质。非易失性介质包括，例如，光盘或磁盘，例如存储装置710。易失性介质包括动态存储器，例如存储器706。传输介质包括同轴电缆，铜线，和光纤，包括包含总线702的线。传输介质还可以采取声波或光波的形式，例如在无线波和红外数据传输期间产生的那些。计算机可读介质的常见形式包括，例如，软盘，柔性盘，硬盘，磁带，或任何其他磁介质，CD-ROM,任何其他光学介质，穿孔卡，纸带，其它具有孔模式的物理介质，RAM, PROM,和 EPROM, FLASH-EPR0M，任何其他存储器芯片或盒，以下所述的载波，或计算机可以读取的任何其他介质。计算机可读介质的各形式可涉及携载一个或多个指令的一个或多个序列到处理器704以便执行。例如，指令可首先由远程计算机的磁盘携载。远程计算机可以加载指令到其动态存储器并且使用调制解调器通过电话线发送指令。计算机系统700本地的调制解调器可以接收电话线上的数据并且使用红外发射器将数据转换为红外信号。连接到总线702 的红外检测器可以接收在红外信号中携载的数据并且将数据放置在总线702上。总线702携载数据至存储器706，从存储器706处理器704检索并执行指令。由存储器706接收的指令选择地可在处理器704执行之前或者之后存储在存储设备710上。此外，应明白，图18的计算机700可具体化为任何大量形式，例如架装配式计算机，台式计算机，膝上型电脑，或平板电脑。根据图18的计算机700的各实施例，计算机可嵌入在通常不被视为计算机但具有适当处理能力的任何基于移动和web的设备。这种设备的例子可包括，但是不限于，个人数字助理(PDA)，智能电话，和笔记本或任何其他适合的电子设备。此外，计算机系统可以包括涵盖客户/服务器环境和一个或多个数据库服务器的传统网络系统。一些传统网络系统，包括局域网(LAN)或广域网(WAN)，并且包括无线和/ 或有限部件，是本领域公知的。此外，客户/服务器环境，数据库服务器，和网络在本领域是有很好记载。虽然关联各种实施例的热块组件和仪器描述了本发明的原理，但是应该清楚理解的是，这些描述仅仅是通过举例的方式进行而且不意于限制本发明的范围。在此公开的内容被提供用于示出和描述目的。不意于穷尽或限制所公开的内容至所描述的精确形式。许多修改和改变对于本领域技术人员是显而易见的。选择和描述所公开的内容是为了最好地解释所描述领域的所公开实施例的原理和实际应用，从而使本领域技术人员能够理解适合预期特定用途的各实施例和各种修改。意于所公开内容的范围通过随附权利要求和其等价物来限定。
权利要求
1.一种用于热循环的热块组件，包括具有第一表面和第二表面的样品块，其中第一表面适合接纳样品支撑装置；散热器，包括基体，其具有第一表面，第二表面和从第二表面垂下的多个翼片，其中每个翼片之间的空间提供流动通道以便空气从多个翼片的入口侧流动到多个翼片的出口侧； 禾口位于样品块和散热器之间的多个热电设备，其中，多个热电设备的印记有效地匹配样品块的第二表面和散热器的第一表面的印记，从而提供贯穿热块组件的基本均勻的热传递。
2.如权利要求1所述的热块组件，其中样品块的动态热不均勻为在大约0.05°C到大约 0. 25 °C之间的平均值。
3.如权利要求1或2所述的热块组件，其中样品块的静态热不均勻为在大约0.05°C到大约0. 25 °C之间的平均值。
4.如权利要求1、2或3所述的热块组件，其中在达到目标设定点温度之后达到样品块的基本稳定热不均勻的时间为多至约5秒。
5.如权利要求4所述的热块组件，其中设定点温度是基于样品支撑装置中多个样品中所测量的温度的值。
6.如权利要求4所述的热块组件，其中设定点温度是基于样品块中多个位置中所测量的温度的值。
7.如权利要求4、5或6所述的热块组件，其中样品块的基本稳定热不均勻为在大约 0. 05°C到大约0. 25°C之间的平均值。
8.如前述权利要求中任何一项所述的热块组件，其中样品块的静态热不均勻和动态热不均勻基本相同。
9.如权利要求8所述的热块组件，其中样品块的静态热不均勻和动态热不均勻在热循环期间的限定时间处基本相同。
10.如权利要求9所述的热块组件，其中在热循环期间的限定时间是限定的时钟开始。
11.如权利要求10所述的热块组件，其中限定的时钟开始起始于热循环的目标设定点温度的大约rc内。
12.如权利要求11所述的热块组件，其中设定点温度是基于样品支撑装置中多个样品中所测量的温度的值。
13.如权利要求11所述的热块组件，其中设定点温度是基于样品块中多个位置中所测量的温度的值。
14.如前述权利要求中任何一项所述的热块组件，还包括风扇子组件，其包括风扇和管道，其中风扇子组件定位成提供从多个翼片的入口侧到多个翼片的出口侧通过流动通道的空气流。
15.如权利要求14所述的热块组件，其中管道提供从风扇到多个翼片的入口侧的均勻的流动通道。
16.如权利要求14或15所述的热块组件，其中流动通道调整成牢固地适配到多个翼片的入口侧。
17.如前述权利要求中任何一项所述的热块组件，其中多个翼片的高度在横跨多个翼片的长度上不同，从而提供在靠近散热器的基体为最长的流动通道。
18.如前述权利要求中任何一项所述的热块组件，其中热块组件包括优化成降低水平的热流的凸缘，从而降低样品块热不均勻。
19.如前述权利要求中任何一项所述的热块组件，其中样品块包括第一侧表面，第二侧表面，第三侧表面和第四侧表面，其中热质量从每个表面选择地再分配，从而降低样品块热不均勻。
20.一种装置，包括 控制系统；和根据前述权利要求1-19中任何一项所述的热块组件。
全文摘要
本教导公开了热块组件的各实施例，其具有贯穿热块组件的低热不均匀。因此，具有这种低热不均匀的热块组件的各实施例通过使用这些热块组件期望性能的生物分析仪器。
文档编号H05K7/20GK102483642SQ201080038911
公开日2012年5月30日 申请日期2010年9月1日 优先权日2009年9月1日
发明者W. 格鲁内瓦尔德 D., 达尔霍夫 G., 沃托维奇 J., A. 康纳 T. 申请人:生命科技公司